專(zhuān)利名稱(chēng)：類(lèi)胡蘿卜素的制備方法
類(lèi)胡蘿卜素是在自然界分布廣泛的一類(lèi)物質(zhì)，具有很有用的性質(zhì)。因而，人們對(duì)工業(yè)上能實(shí)現(xiàn)的合成方法很有興趣。維悌希反應(yīng)在生成有關(guān)的多烯鏈方面起很重要的作用。這方面已被深入研究過(guò)并已在工業(yè)上應(yīng)用。
類(lèi)胡蘿卜素(中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品)，如胡蘿卜素和葉黃素，是正常所需(全部E)的構(gòu)型在大多數(shù)溶劑中溶解不良。芳烴和特別是鹵代低級(jí)脂族烴，如氯仿和二氯甲烷，由于它們對(duì)類(lèi)胡蘿卜素溶解性能好，因而是類(lèi)胡蘿卜素的特定溶劑，并為此一直被優(yōu)選地使用。但是，現(xiàn)在使用這類(lèi)溶劑逐漸減少，就已知的正當(dāng)理由來(lái)說(shuō)這是不利的。此外，類(lèi)胡蘿卜素具有典型的以非化學(xué)計(jì)算的量與溶劑相混合的性質(zhì)。對(duì)于上述溶劑的殘留量有嚴(yán)格的規(guī)定，而這規(guī)定不是處處都相同的。類(lèi)胡蘿卜素的熱穩(wěn)定性通常不高，因此難以除去已加入的微量溶劑，為了做到這一點(diǎn)就要遭受開(kāi)始分解的損失。
已知的工業(yè)方法可以分成以下幾種1)均相法，其中離析物和產(chǎn)品在全部反應(yīng)中都留在溶液里；用沉淀法分離出最終產(chǎn)品，一般與異構(gòu)化步驟有關(guān)。2)兩相法，其中離析物溶解在加堿的有機(jī)溶劑中，但堿是在水溶液中。進(jìn)行后處理時(shí)，把兩相分開(kāi)，有機(jī)相按1)法處理。3)多相法，其中所用的離析物是非溶解狀態(tài)。但在反應(yīng)過(guò)程中至少暫時(shí)形成過(guò)透明的溶液。另一方面，也有相反的實(shí)施方案，其中反應(yīng)開(kāi)始時(shí)是溶液而產(chǎn)物則在實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中或之后沉淀出來(lái)。
維悌希反應(yīng)通常是在堿性條件下或至少在一種與酸結(jié)合的物質(zhì)存在下進(jìn)行的。維悌希反應(yīng)常常產(chǎn)生一種當(dāng)量的氧化三苯膦，它必需要從反應(yīng)混合物中分出來(lái)。溶劑的選擇對(duì)后處理有決定性的影響。
維悌希反應(yīng)最常發(fā)生的主要副反應(yīng)是鏻鹽的水解見(jiàn)以下的反應(yīng)圖解。
反應(yīng)圖解
在此圖解中，R1和R2，以及R4和R5分別每一個(gè)表示氫或一個(gè)任意取代的烷基，鏈烯基或芳基，如苯基，其中R1和R2中最多有一個(gè)，相應(yīng)地R4和R5中也最多有一個(gè)代表氫；R3表示芳基，優(yōu)選苯基，X-表示一個(gè)陰離子，如氯，溴，硫酸根或醋酸根。由于優(yōu)選R3，(R3)3PO優(yōu)選地表示氧化三苯膦。羰基化合物主要是醛(包括二醛)和酮，優(yōu)選醛，這是類(lèi)胡蘿卜素化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(“C10-二醛”)是有代表性常用二醛的例子?！扮l鹽”也被認(rèn)為是典型的用于合成類(lèi)胡蘿卜素的化合物，因而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。教科書(shū)“Carotenoids”，編者Otto Isler巴塞爾Birkhauser出版，1971，和“Carotenoids，卷2合成”，編者G.Britton,S.Liaaen-Jensen和H.Pfander,巴塞爾-波士頓-柏林Birkhauser出版，1996，這兩本書(shū)中有很多有關(guān)維悌希反應(yīng)的實(shí)例。
為了避免上面提到并在圖解中表述的副反應(yīng)，堿的強(qiáng)度，水量和/或反應(yīng)溫度可以隨反應(yīng)基質(zhì)的不同而有很大的變動(dòng)范圍。因此，維悌希反應(yīng)可以在水為溶劑中進(jìn)行是已知的，而在其它情況下反應(yīng)卻必須嚴(yán)格地在無(wú)水條件下進(jìn)行。水解的速度隨堿強(qiáng)度的增加和/或溫度的提高而加快，因而優(yōu)選的溫度為-30℃至室溫；但另一方面有些情況下，溫度較高更為有利。此外，取決于所用的基質(zhì)，類(lèi)胡蘿卜素的異構(gòu)化反應(yīng)一般是在較高溫度下進(jìn)行的。
維悌希反應(yīng)實(shí)際上可以在所有的非酸性溶劑中進(jìn)行。甚至本身能和鏻鹽反應(yīng)的丙酮有時(shí)也能成功地應(yīng)用。
維悌希反應(yīng)的上述已知實(shí)施方案有不利之處。從毒理學(xué)觀點(diǎn)上最優(yōu)選的溶劑是水、低級(jí)鏈烷醇、丙酮以及乙酸和其它有機(jī)酸的酯類(lèi)。這類(lèi)溶劑中，有機(jī)溶劑可以與水混合或不混合，通常溶解類(lèi)胡蘿卜素的能力很弱。因此常采用多相反應(yīng)的方法。一個(gè)實(shí)際的例子是歐洲專(zhuān)利公開(kāi)(EP)0733619。這份EP中的這種局限性特別明顯。為了在用甲醇或乙醇時(shí)使離析物達(dá)到實(shí)際可行的濃度，兩種組分必須預(yù)先加熱溶解，而(作為一種手段)一種離析物必須用作異構(gòu)物混合物。在此實(shí)例中，實(shí)際維悌希反應(yīng)需要較低的溫度，因而反應(yīng)混合物又必須冷卻下來(lái)。
本發(fā)明的目的是提供一種在化學(xué)和工業(yè)上廣泛應(yīng)用的方法，能夠生產(chǎn)結(jié)構(gòu)差別很大的類(lèi)胡蘿卡素(不只是中間物，還有最終產(chǎn)品)，同時(shí)又避免了上述的問(wèn)題。本發(fā)明的方法包括在一極性的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行生產(chǎn)類(lèi)胡蘿卜素的維悌希反應(yīng)，同時(shí)使所有的反應(yīng)物和生產(chǎn)出的類(lèi)胡蘿卜素都不顯著地溶解在反應(yīng)介質(zhì)中。
在有關(guān)的極性反應(yīng)介質(zhì)中特別適用的是極性的毒理學(xué)上無(wú)害的溶劑或溶劑的混合物，該溶劑或其混合物當(dāng)水的加入量高達(dá)約30％(體積)時(shí)仍保持一個(gè)相，并且能很好地溶解生成的氧化三芳基膦。為此目的特別適用的是低級(jí)鏈烷醇和丙酮。它們可以單獨(dú)用做溶劑，或彼此混合物或與水混合。當(dāng)采用這些特別適用的極性溶劑時(shí)，還可以再用其它的極性溶劑。這樣的溶劑可以考慮的是有極性的酯類(lèi)，特別是甲酸，乙酸或碳酸的甲酯或乙酯、甲基乙基酮、叔丁基甲基醚和二甲基甲酰胺。這類(lèi)其它的極性溶劑也可以彼此混合使用。在任何情況下，由上述幾種極性溶劑組成的反應(yīng)介質(zhì)都必須是單相(均相)的。
進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，無(wú)論是反應(yīng)物，即有關(guān)的羰基化合物和相應(yīng)的鏻鹽，或生成的類(lèi)胡蘿卜素都不顯著地溶于反應(yīng)介質(zhì)中，而反應(yīng)生成的氧化三芳膦，特別是氧化三苯膦仍留在溶液中。實(shí)施本發(fā)明的方法得到了意外的好效率和高質(zhì)量的最終產(chǎn)品。
在本發(fā)明的上述方法的范圍內(nèi)，“不顯著地溶解”一詞的含義是在反應(yīng)的任何時(shí)間和后處理(包括精制)過(guò)程都未出現(xiàn)過(guò)透明的溶液。至少一種離析物、可能出現(xiàn)的中間產(chǎn)物、和所要求的最終產(chǎn)品是呈懸浮液或淤漿狀。隨反應(yīng)物或產(chǎn)品(類(lèi)胡蘿卜素)而定，其最多10％的重量是在溶液內(nèi)。有代表性地，溶解的量?jī)H占約0.5至約2％(重量)。在某些情況下，這一量甚至可能遠(yuǎn)小于0.5％(重量)。
此外，“鏈烷醇”是指有1至6個(gè)碳原子特別是1-4個(gè)碳原子的鏈烷醇；例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，幾種這類(lèi)醇彼此的混合物，或一種或更多的這種醇與丙酮的混合物，能夠組成所要求的任何極性溶劑和混合物比率。如果水也存在(在一種或多種低級(jí)鏈烷醇和/或丙酮的含水混合物中)，所述的極性有機(jī)溶劑之間的混合比可根據(jù)要求而變動(dòng)。在后者的情況下，水體積相對(duì)于含水有機(jī)溶劑的總體積而言一般不超過(guò)約30％，優(yōu)選地不超過(guò)20％。碳酸的甲酯或乙酯分別是二甲基或二乙基碳酸酯。在所考慮的極性溶劑中優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。
本發(fā)明的方法不僅適用于簡(jiǎn)單的(一個(gè)步驟)維悌希反應(yīng)，而且也適用于兩個(gè)當(dāng)量的鏻鹽和一種對(duì)稱(chēng)的二醛進(jìn)行一步反應(yīng)而不需要分離出中間產(chǎn)物。這種過(guò)程在此稱(chēng)之為“雙維悌希反應(yīng)”。
(雙)維悌希的正常反應(yīng)條件和反應(yīng)溫度、壓力和時(shí)間等有關(guān)。此外，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理分離出產(chǎn)品，產(chǎn)品的精制可以根據(jù)需要進(jìn)行，這些都不需要特殊的手段。
本發(fā)明的方法基本上適用于所有生產(chǎn)類(lèi)胡蘿卜素的維悌希反應(yīng)，特別是適用于由[5(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)制備的玉米黃質(zhì)；由[3,7,11-三甲基-十二烷基-2,4,6,10-四烯基]-三苯基鏻氯化物或醋酸化物，特別是(2E/Z,4E,6E,Z)異構(gòu)物，和C10-二醛制備的番茄紅素；由[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-環(huán)己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(2E,4E)異構(gòu)物，和C10-醛制備的胡蘿卜素；由[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和C10-雙醛制備的雞油菌黃質(zhì)；由[5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻溴化物，特別是(2E,4E)異構(gòu)物，和C10-二醛制備蝦青素。
由[3-乙氧基羰基-J-2-烯基]三苯基鏻氯和/或溴化物，特別是(E)異構(gòu)物，和C10-二醛制備的藏花酸二乙基酯；由3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′醛，特別是(R)-異構(gòu)物，和[3-乙氧羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構(gòu)物，制備的3-羥基-8′-阿樸-β-胡蘿卜-8′-酸乙基酯；由[3-甲酰-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構(gòu)物，和β-阿樸-8′-胡蘿卜醛制備的β-阿樸-4′-胡蘿卜醛；由[3-甲酰-2-丁烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構(gòu)物，和β-阿樸-4′-胡蘿卜醛制備的園紅酵母醛；由[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛和C10-二醛制備的二阿樸-4,4′-胡蘿卜二醛；由β-阿樸-10′-胡蘿卜醛和(1-2氧基羰基乙基)三苯基鏻溴化物制備的β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙基酯；由β-阿樸-12′胡蘿卜素醛和[3-2氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構(gòu)物，制備的β-阿樸-胡蘿卜酸乙基酯；由β-阿樸-8′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物經(jīng)園紅酵母素乙基酯制備的園紅酵母素；以及由β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物制備的鏈孢霉黃質(zhì)。
本發(fā)明的方法具有很多實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)-能使用濃度大得多的反應(yīng)混合物(所用的溶劑比以前少)；對(duì)濃度的限制只是能否攪得動(dòng)。因而，空間/時(shí)間產(chǎn)率顯著地提高了。此外，溶劑的回收簡(jiǎn)化了，特別是可以省去加入增溶的溶劑，如四氫呋喃和二氯甲烷。
-不管反應(yīng)是間歇的還是連續(xù)的，反應(yīng)過(guò)程均得到了最優(yōu)的簡(jiǎn)化。
-完全避免了含鹵的溶劑，并限制使用毒理學(xué)上可接受的極性溶劑，如優(yōu)選的甲醇，乙醇，正-丙醇和異丙醇。
本發(fā)明的反應(yīng)方法和經(jīng)典學(xué)派的意見(jiàn)是矛盾的，根據(jù)經(jīng)典學(xué)的意見(jiàn)是只有在產(chǎn)品開(kāi)始沉淀出來(lái)以前離析物已全部進(jìn)入溶液中時(shí)，才能得到高收率和高質(zhì)量產(chǎn)品。對(duì)類(lèi)胡蘿卜素來(lái)說(shuō)則更令人驚奇，因?yàn)檫@類(lèi)物質(zhì)的含量往往是非-化學(xué)計(jì)量的，并且類(lèi)胡蘿卜素的副產(chǎn)物由于共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，不能用結(jié)晶的方法把它們分離開(kāi)。
很多商業(yè)上重要的類(lèi)胡蘿卜素的合成路線(xiàn)包含兩種C15-維悌希鹽和C10-二醛的雙維悌希反應(yīng)。這種路線(xiàn)的不利之處主要是這類(lèi)化合物在幾乎所有的非-鹵代溶劑中不能充分溶解。C25-中間產(chǎn)物在低級(jí)鏈烷醇中的溶解度也低而產(chǎn)品也總是難溶的。因此出乎意料的是間接的多相反應(yīng)過(guò)程，在收率和產(chǎn)品質(zhì)量方面并未出現(xiàn)不利之處。
關(guān)于所述維悌希反應(yīng)的多樣性，很意外地是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)過(guò)程竟如此成功地合成了各種結(jié)構(gòu)的類(lèi)胡蘿卜素(由C20至C50)。
本發(fā)明由以下的實(shí)施例說(shuō)明實(shí)施例1(全-E)-玉米黃素的制備32.88克(95.8％；2.03當(dāng)量)[5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和4.92克(1當(dāng)量)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)和490毫升乙醇加至裝有內(nèi)部溫度計(jì)，攪拌器和回流冷凝器的500毫升四頸磺化燒瓶中。在攪拌下冷卻至-10℃。將3.60克氫氧化鈉在50毫升乙醇中的溶液在-10℃和攪拌下滴加至生成的黃色懸浮液中，反應(yīng)混合物在-10℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在30分鐘內(nèi)加熱至內(nèi)溫約80℃，產(chǎn)品懸浮液在回流溫度下再加熱17小時(shí)。然后冷卻至0℃，再攪拌1小時(shí)，所得到的玉米黃素用吸濾分離。濾餅首先用乙醇洗滌，再用水洗除去中性鹽。
結(jié)晶物在100℃/40mbar(4KPa)下減壓干燥約16小時(shí)。
這樣做后獲得了16.0克結(jié)晶(全-E)-玉米黃素。根據(jù)高壓液體色譜(HPLC)的分析，玉米黃素的含量超過(guò)99％。收率為93.9％(以C10-雙醛計(jì))。
實(shí)施例2-12按和實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行了各種不同的維悌希反應(yīng)，結(jié)果匯總在下表中。C10-雙醛用于每個(gè)實(shí)例的批量是30毫摩爾。表中包含了各種簡(jiǎn)寫(xiě)詞，其含義附在表后的說(shuō)明中(常用的化學(xué)名詞和其它詞不需要仔細(xì)說(shuō)明)。
表
說(shuō)明Zeanyl:[5-(-羥基-2,6,6-三甲基-1環(huán)己烯基-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Lycopyl:[(2E/Z,4E,6E,Z)-3,7,11-三甲基-十二2,4,6,10-四烯基]三苯基鏻Carotengl:[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Canthenyl:[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Astenyl:[(2E,4E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-3-氧代-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻C5-維悌希酯[(E)-3-2氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻MeOH,EtOH,iPrOH甲醇，乙醇(無(wú)水)，異丙醇NaOMe,NaOEt甲醇鈉，乙醇鈉實(shí)施例13(R)-3-羥基-8′-阿樸-β-胡蘿卜-8′-酸乙酯的制備濕的(R)-3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′-醛(計(jì)算成干重32.86克；0.0896摩爾)在一裝有溫度計(jì)，攪拌器和氬氣化器的1升彎頸吸濾瓶中懸浮在200毫升的異丙醇中。在攪拌和通入氬氣下經(jīng)漏斗(通過(guò)玻璃料)加入57.13克(0.1345摩爾)[(E)-3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]-三苯基鏻氯化物和7.26克(0.1345摩爾)甲醇鈉，用220毫升異丙醇沖洗，給出暗紅色的懸浮狀物。然后，反應(yīng)混合物用55℃的油浴加熱至內(nèi)部溫度為50℃，攪拌2+3/4小時(shí)，同時(shí)用薄層色譜(TLC)監(jiān)控反應(yīng)。后處理是用411毫升水和384毫升醋酸，然后將形成的暗紅色懸浮液用100℃的油浴加熱至回流溫度。懸浮液在此溫度下再加熱約80分鐘，然后冷卻至室溫，再攪拌1小時(shí)。
為了分離粗產(chǎn)品，將懸浮液在彎頸吸濾瓶中吸濾，濾餅用含水異丙醇(1∶1混合物)洗滌。
為了使產(chǎn)物異構(gòu)化，將濾餅在彎頸吸濾瓶中在弱氮?dú)饬飨?通過(guò)玻璃料)懸浮在500毫升水中。用熱至125℃的油浴使混合物加熱到回流溫度。內(nèi)部溫度由85℃升至98℃，在30分鐘內(nèi)經(jīng)分級(jí)冷凝器蒸出50毫升溶劑。然后，將冷凝器再安裝成回流冷凝器，混合物在內(nèi)部溫度為98℃下劇烈攪拌抑制強(qiáng)泡沫的生成。在回流溫度下保持16小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，在彎頸吸濾瓶中吸濾，用水洗滌。然后將得到的晶體在-20℃下用丙酮洗滌。
為了精制，濾餅在彎頸吸濾瓶中懸浮在850毫升丙酮中，在回流溫度下溶解得到幾乎透明的溶液。取走油浴后，混合物在攪拌下自然降溫。在約45℃時(shí)，閃光的晶體結(jié)晶出來(lái)。冷卻混合物，在0℃下攪拌3小時(shí)，吸濾，用50毫升丙酮在20℃下洗滌兩次。晶體在真空干燥器中在50℃下干燥約6小時(shí)。獲得了26.91克酒-紅色，閃光晶體的目的產(chǎn)品。以(R)-3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′-醛計(jì)收率為63％。根據(jù)高壓液體色譜(HPLC)的分析，純度為98.2％。
實(shí)施例14β-阿樸-4′-胡蘿卜醛的制備為了制備[(E)-3-甲酰-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，將72.73克(0.1891摩爾)的鏻鹽加至500毫升裝有磁攪拌器和氬氣化器的圓底燒瓶中，用100毫升甲醇處理。22.7毫升(0.2080摩爾)的原甲酸甲酯和3.55毫升的對(duì)-甲苯磺酸在甲醇中的4.59％溶液(0.0009摩爾酸)在攪拌和約25℃下加至混合物中。混合物在25℃下攪拌，晶體迅速地進(jìn)入溶液。暗棕色的反應(yīng)溶液再攪拌1小時(shí)，用0.41毫升28.82％的甲醇鈉溶液(含0.0022摩爾堿)使其呈堿性。
為了進(jìn)行維悌希反應(yīng)，將75克(0.18摩爾)的β-阿樸-8′-胡蘿卜醛加至裝有攪拌器，冷凝器，溫度計(jì)，自動(dòng)劑量器(Dosimat)和氬氣化器的2.5升磺化燒瓶中。然后將β-阿樸-8′-胡蘿卜醛懸浮在900毫升干燥的異丙醇中，得到的紅色不很稠的懸浮液加熱至70℃。加入由上述步驟制得的新鮮堿性乙縮醛溶液并用100毫升干燥的異丙酮沖洗。38.99毫升的甲醇鈉溶液(含0.2080摩爾堿)用劑量計(jì)(Dosimat)在30分鐘內(nèi)加入。接著混合物在70℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用劑量計(jì)在70℃下和1小時(shí)內(nèi)加入342.3毫升的0.5N硫酸(0.0858摩爾酸)。油浴用水浴置換，用劑量計(jì)在15分鐘內(nèi)加入342.3毫升的0.5N氫氧化鈉溶液(0.1711摩爾堿)，使反應(yīng)混合物冷卻至25℃。將紅-棕色晶體淤漿再攪拌60分鐘，然后在置有濾紙的開(kāi)槽玻璃吸濾漏斗上過(guò)濾，濾餅每次用340毫升異丙醇洗兩次，每次用340毫升去離子水洗滌三次。得到的酒-紅色晶體物在真空干燥中在50℃和20-30mbar(2-3KPa)下干燥2天。得到82.7克晶體狀的目的產(chǎn)物，β-阿樸-4′-胡蘿卜醛。以所用的β-阿樸-8′-胡蘿卜醛計(jì)，重量收率為95.2％。產(chǎn)物的組成分別根據(jù)高壓液體色譜或費(fèi)歇爾滴定法得到(全-E)異構(gòu)體94.7％(Z)異構(gòu)體 1.5％殘余β-阿樸-8′-胡蘿卜醛0.2％水 0.2％實(shí)施例15園紅酵醛的制備為了制備[(E)-3-甲酰-2-丁烯基]三苯基鱗氯化物的二四基乙縮醛，將43.93克(0.1151摩爾)的錛鹽加入250毫升裝有磁攪拌器和氬氣化器的園底燒瓶中并用66毫升的甲醇處理。在攪拌和約25℃下加入13.8毫升(0.1266摩爾)原甲酸甲酯以及4.59％的2.39毫升的對(duì)-甲苯磺酸在甲醇中的溶液(0.0006摩爾酸)。混合物在25℃攪拌下，晶體很快進(jìn)入溶液。暗棕色的反應(yīng)溶液再攪拌1小時(shí)，用0.32毫升29.37％甲醇鈉溶液(0.0017摩爾堿)使其成堿性。
為了進(jìn)行維悌希反應(yīng)，將50.00克(0.1036摩爾)的β-阿樸-4′-胡蘿卜醛加入2.5升裝有攪拌器，冷凝器，溫度計(jì)，自動(dòng)計(jì)量器和氬氣化器的磺化燒瓶中。然后β-阿樸-4′-胡蘿卜醛懸浮在650毫升干燥的異丙醇中，加熱至65℃，生成閃光的紅-棕色晶體。加入上一步新制成的堿性乙縮醛的溶液，用100毫升干燥的異丙醇沖洗。用劑量計(jì)在30分鐘內(nèi)加入23.29毫升甲醇鈉溶液(0.1266摩爾堿)。然后，有些粘稠的反應(yīng)混合物在65℃下再攪拌2小時(shí)，用劑量計(jì)在65℃下加入250毫升0.5N硫酸(0.0625摩爾酸)。結(jié)晶的淤漿變得粘稠并呈暗棕色。用水浴置換油浴，用劑量計(jì)在20分鐘內(nèi)加入250毫升0.5N氫氧化鈉溶液(0.1250摩爾堿)，反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃。攪拌晶體淤漿40分鐘，在置有濾紙的開(kāi)槽玻璃吸濾漏斗上過(guò)濾，每次用250毫升異丙醇洗滌兩次。得到了濕的，黑-棕色晶體。
為了精制，濕晶體放入一個(gè)1.5升裝有攪拌器，回流冷凝器，溫度計(jì)和氬氣化器的磺化燒瓶中用750毫升異丙醇處理。混合物在攪拌下用油浴加熱至回流溫度(83℃)。結(jié)晶的淤漿在回流溫度下攪拌1小時(shí)，用水浴冷卻至25℃再攪拌1小時(shí)。然后，懸浮液在置有濾紙的開(kāi)槽玻璃吸濾漏斗上過(guò)濾，晶體每次用250毫升異丙醇洗滌兩次，然后每次用250毫升去離子水洗滌三次。得到的晶體物在50℃和20mbar(2KPa)下在真空干燥器中干燥約16小時(shí)。
這樣，得到了53.84克黑色，閃光晶體的目的產(chǎn)品-園紅酵母醛。以所用的β-阿樸-4′-胡蘿卜醛計(jì)，重量收率為94.7％。根據(jù)高壓液體色譜或氣體色譜的分析結(jié)果，產(chǎn)品的組成為(全-E)-園紅酵母醛96.8％(Z)-園紅酵母醛 0.9％殘余β-阿樸-4′-胡蘿卜醛 0.2％實(shí)施例16藏花酸二乙酯的制備在2.5升裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)滴液漏斗和氮?dú)饣鞯乃念i燒瓶中，將16.45克(100毫摩爾)的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和93.5克(220毫摩爾)的[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物懸浮在750毫升的無(wú)水乙醇中。在室溫和激烈攪拌下滴加220毫升(220毫摩爾)乙醇鈉溶液(1.0M在乙醇中)。反應(yīng)混合物在室溫和通入氮?dú)庀聰嚢杓s12小時(shí)。
得到的紅色懸浮液用約2毫升濃醋酸處理。然后，用100-110℃下的油浴由反應(yīng)物中蒸出320毫升乙醇，再加入400毫升的低離子水。懸浮液在回流下(內(nèi)部溫度82℃)再攪拌10小時(shí)，然后在冰浴中(內(nèi)部溫度3-4℃)再攪拌2小時(shí)。用玻璃吸濾漏斗分離沉淀，用冰冷的含水乙醇(在水中60％)洗滌。在50℃和噴水真空下干燥約16小時(shí)，得到34克紅色、半晶體有些膠粘狀的藏花酸二乙酯，(粗產(chǎn)品理論收率為88.5％)。
以上的粗產(chǎn)品懸浮在175毫升的含水乙醇(在水中60％)中，在110℃，21bar(2.1KPa)壓力和氮?dú)馔ㄈ胂逻M(jìn)行了10小時(shí)的異構(gòu)化反應(yīng)。晶體產(chǎn)物在噴水真空下吸濾分出，和以前一樣地用含水乙醇洗滌。在50℃和噴水真空下干燥16小時(shí)后，得到31.1克紅色結(jié)晶，熔點(diǎn)為208-209℃的藏花酸二乙酯。
理論收率為80.9％；HPLC:90.4％(全-E)異構(gòu)體；UV(E11):3052cm-1(在433nm最大)。
實(shí)施例17雙阿樸-4,4′-胡蘿卜二醛的制備為了制備[7-甲?；?3,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯基]三苯基鏻氯化物，將45.06克(0.099摩爾)的這種鹽加入裝有攪拌器，溫度計(jì)，冷凝器，自動(dòng)計(jì)量器和氬氣發(fā)生器并通入氬氣的2.5升四頸磺化燒瓶中。然后燒瓶中的物質(zhì)懸浮在190毫升甲醇中，懸浮液在室溫下攪拌，用12.94毫升(0.1188摩爾)原甲酸甲酯處理。加入1.86毫升的4.59％的對(duì)-甲苯磺酸在甲醇中的溶液之后，混合物在室溫下攪拌。反應(yīng)溶液呈棕-橙色。反應(yīng)結(jié)束后，溶液用0.210毫升的29.37％甲醇鈉溶液(含0.0014摩爾堿)中和。
縮醛作用以后，為了進(jìn)行維悌希反應(yīng)，將2.39克(0.045摩爾)的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和600毫升的異丙醇在室溫下加至以上的反應(yīng)溶液中。得到一種橙色的懸浮液。20.03毫升的29.37％的甲醇鈉溶液(含0.0495的堿)在室溫下和30分鐘內(nèi)加至懸浮液中。溫度因此而升至約27℃，懸浮液的顏色轉(zhuǎn)成暗棕色。反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)。得到的乙縮醛用395毫升的0.5N的硫酸在30分鐘內(nèi)進(jìn)行脫縮醛反應(yīng)。為了中和，在攪拌下加入395毫升的0.5N氫氧化鈉的水溶液。攪拌約90分鐘后，吸濾此棕色晶體淤漿，濾餅依順序用異丙醇和去離子水洗滌。得到的黑-棕色晶體在50℃和20-30mbar(2-3KPa)下在真空干燥箱中干燥16小時(shí)。這樣就得到了重量收率大于99％的19.26克黑棕色晶體的雙阿樸-4.4′-胡蘿卜二醛。粗產(chǎn)物的組成根據(jù)高壓液體色譜的分析含約72％(全E)異構(gòu)體和約19％(Z)異構(gòu)體。
實(shí)施例18β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯的制備18.83克(91.3％；0.04565摩爾)β-阿樸-10′-胡蘿卜醛加至-500毫升裝攪拌器，溫度計(jì)，冷凝器，滴液漏斗和氬氣化器的四頸磺化燒瓶中。24.16克(0.0545摩爾)(1-乙氧基羰基乙基)三苯基鏻的溴化物和85毫升乙醇在攪拌下加至燒瓶中。74.0克甲醇鈉在乙醇中的溶液(含堿0.054摩爾)在30分鐘內(nèi)加至生成紅色，易于攪動(dòng)的懸浮液中。加入時(shí)，溫度由20升至26℃，懸浮液變得粘稠了。在50℃下繼續(xù)反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)混合物又變稀了。用2毫升醋酸處理后用冰浴冷至17℃。
得到的晶體吸濾出來(lái)，在0℃下分兩次，每次用50毫升乙醇洗滌。在45℃和20-30mbar(2-3KPa)壓力下晶體在真空干燥器中干燥后，得到16.6克暗紅色晶體。以β-阿樸-10′-胡蘿卜醛為基礎(chǔ)，這相當(dāng)于72.1％收率。根據(jù)高壓液體色譜的分離結(jié)果，此粗產(chǎn)品中的(全E)β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙基酯的含量為90％。
實(shí)施例19園紅酵母素的制備10.0克(0.024摩爾)β-阿樸-8′-胡蘿卜醛懸浮在一個(gè)1.5升裝有攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝器和氬氣發(fā)生器的四頸磺化燒瓶?jī)?nèi)130毫升的異丙醇中。懸浮液加熱至回流溫度(在100℃的油浴中約83℃)。14.04克(0.0276摩爾)[7-乙氧基羰基-3,7-二四基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物溶在80毫升異丙醇中并轉(zhuǎn)移至一個(gè)100毫升哈密頓注射器中。然后8.56克(0.0276摩爾)乙醇鈉在乙醇中的溶液吸入到20毫升的哈密頓注射器中。9毫升鏻鹽溶液(總量的10％)在回流溫度下加至已預(yù)先制好的β-阿樸-8′-胡蘿卜醛的懸浮液中。然后，剩余的鏻鹽溶液在100分鐘內(nèi)加入，同時(shí)將乙醇鈉溶液在約2小時(shí)內(nèi)加入。加料結(jié)束后混合物在回流溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。
然后，混合物的內(nèi)部溫度冷至60℃，加入150毫升異丙醇。為了皂化生成的中間物園紅酵母乙基酯，加入3.75克(0.0568摩爾)溶于12.8毫升去離子水中的氫氧化鉀。反應(yīng)混合物再次加熱至回流溫度(80℃)，使其反應(yīng)2小時(shí)。在皂化過(guò)程中，懸浮液的粘度會(huì)變化，因此攪拌速度需要適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
皂化結(jié)束后，加入127毫升1N硫酸，混合物在內(nèi)部溫度為80℃下攪拌1小時(shí)。再加入570毫升異丙醇后，反應(yīng)混合物在81.5℃的內(nèi)溫下攪拌17小時(shí)，然后懸浮液用冰/水浴冷卻至20℃。得到的紫色晶體吸濾分離，依次用異丙醇和去離子水洗滌。
得到了31.6克水濕的粗園紅酵母素。
為了精制水濕的粗園紅酵母素，可以將其按順序在水和丙酮中浸煮粗園紅酵母素在1升裝有攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝器和氬氣發(fā)生器的燒瓶中懸浮在600毫升的去離子水中。用120℃的油浴將懸浮液加熱至回流溫度(99℃)，并在此溫度下攪拌2小時(shí)。然后用冰/水浴將懸浮液冷卻至20℃，吸濾出晶體。所得晶體用去離子水和丙酮洗滌，得到了21.7克丙酮浸濕的園紅酵母素。為了進(jìn)一步精制，丙酮浸濕的園紅酵母素懸浮在1.5升裝有攪拌器，溫度計(jì)，回流冷凝器和氬氣發(fā)生器的磺化燒瓶中600毫升的丙酮中。用80℃的油浴把懸浮液加熱至回流溫度(57℃)，并在此溫度下攪拌2小時(shí)。然后，混合物用冰/水浴冷卻至20℃。晶體用吸濾法濾出，用丙酮洗滌。得到11.44克(以β-阿樸-8′-胡蘿卜醛為基礎(chǔ)的收率為84.4％)紫色晶體的園紅酵母素，根據(jù)高壓液體色譜的分析結(jié)果，其中(全-E)-園紅酵母素的含量達(dá)到99.7％。
實(shí)施例20β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯的制備35.16克β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和54.24.克[(E)-3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物懸浮在200毫升異丙醇中。懸浮液加溫至約30℃。在15分鐘內(nèi)加入總量為6.46克的固體甲醇鈉并用15毫升異丙醇沖洗。在2小時(shí)內(nèi)加熱至50℃反應(yīng)完成。然后，加入215毫升水，混合物用硫酸中和，在回流條件下，異構(gòu)化進(jìn)行了14小時(shí)。混合物在溫?zé)釙r(shí)過(guò)濾，用含水異丙醇洗滌，在45℃和減壓(20mbar,2KPa)下干燥。得到了43.88克晶體β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯。以β-阿樸-12′-胡蘿卜醛計(jì)，收率為95.3％。β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯的所有異構(gòu)物結(jié)晶物的含量達(dá)98％。
實(shí)施例21鏈孢霉黃素乙酯β-阿樸-4′-胡蘿卜酸乙酯的制備17.58克β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和30.53克[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基]2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物在一通氬氣的燒瓶中懸浮在400毫升乙醇中。在0-10℃和攪拌下，5分鐘內(nèi)加入23.69毫升的18.1％乙醇鈉在乙醇中的溶液。然后，反應(yīng)先在15℃下進(jìn)行30分鐘又在25-30℃下進(jìn)行90分鐘。
得到的懸浮液用2.5毫升1％的硫酸處理，然后在回流溫度(浴溫95℃，內(nèi)部溫度76℃)下煮沸17小時(shí)。
冷卻生成的暗紅色懸浮液，吸濾分出晶體物，六次每次用40毫升乙醇/水(1∶1)在50℃下，兩次每次用40毫升乙醇在25℃下洗滌。紫-紅色的晶體在真空干燥箱中在45℃和20-30mbar(2-3KPa)壓力下干燥約16小時(shí)。
用這種方式得到了21.2克鏈孢霉黃素乙酯，以β-阿樸-12′-胡蘿卜醛計(jì)收率為80.3％。
晶體中(全E)鏈孢霉黃素乙酯的含量達(dá)99.8％。
權(quán)利要求
1．一種用維悌希反應(yīng)制備類(lèi)胡蘿卜素的方法，該方法包括在一種極性反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行維悌希反應(yīng)，在該方法中使所有的反應(yīng)物或由此生成的類(lèi)胡蘿卜素均不顯著地溶于反應(yīng)介質(zhì)中。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中一種極性的、毒理學(xué)上可接受的溶劑或溶劑混合物用做反應(yīng)介質(zhì)，該溶劑或溶劑混合物在加水量至約30體積％時(shí)仍保持單一相，并能使生成的氧化三芳基膦很好地溶解。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中低級(jí)鏈烷醇和丙酮用做極性溶劑，該低級(jí)鏈烷醇或丙酮可單獨(dú)使用或彼此混合和/或與水混合使用。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在每種用另外的極性溶劑的情況下，該極性溶劑是一種極性的酯，特別是甲酸、乙酸或碳酸的甲酯或乙酯、甲基乙基酮、叔丁基甲基醚或二甲基甲酰胺，或幾種這類(lèi)溶劑的混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中是用甲醇、乙醇或異丙醇做為極性溶劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中是用正丙醇做為極性溶劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中隨反應(yīng)物或產(chǎn)品類(lèi)胡蘿卜素而定，其最多有10％重量，優(yōu)選約0.5和約2％重是在溶液中。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，該方法是用于制備以下的類(lèi)胡蘿卜素由[5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛C10-二醛)制備的玉米黃質(zhì)；由[3,7,11-三甲基-十二烷基-2,4,6,10-四烯基]三苯基鏻氯化物或乙酸酯，特別是(2E/Z,4E,6E,Z)異構(gòu)物，和C10二醛制備的番茄紅素。由[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(2E,4E)異構(gòu)物，和C10二醛制備的胡蘿卜素；由[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和C10-二醛制備的雞油菌黃質(zhì)；由[5-(4-羥基2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(2E,4E)異構(gòu)物，和C10-二醛制備的蝦青素；由[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯和/或溴化物，特別是(E)異構(gòu)物，和C10-二醛制備的藏花酸二乙酯；由3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′醛，特別是(R)-異構(gòu)物，和[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構(gòu)物制備的3-羥基-8′-阿樸-β-胡蘿卜-8′-酸乙酯。由[3-甲酰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構(gòu)物，和β-阿樸-8′-胡蘿卜醛制備的β-阿樸-A′-胡蘿卜醛；由[3-甲酰基-2-丁烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構(gòu)物，和β-阿樸-4′-胡蘿卜醛制備的園紅酵母素醛；由[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6三烯基]三苯基鏻氯化物和C10二醛制備的雙阿樸-4,4′-胡蘿卜二醛；由β-阿樸-10′-胡蘿卜醛和(1-乙氧基羥基乙基)三苯基鏻溴化物制備的β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯；由β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構(gòu)物制備的β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯；由β-阿樸-8′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物經(jīng)過(guò)園紅酵母素乙基酯制備的園紅酵母素；以及由β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物制備的鏈孢霉黃質(zhì)。
全文摘要
一種用維悌希反應(yīng)制備類(lèi)胡蘿卜素的可廣泛應(yīng)用的方法,包括在一種極性反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行維悌希反應(yīng),其做法是既不使所有的反應(yīng)物又不使生成的類(lèi)胡蘿卜素顯著地溶于反應(yīng)介質(zhì)中。一種特別適用的反應(yīng)介質(zhì)是一種極性的毒理學(xué)上無(wú)害的溶劑(混合物),該溶劑在加水量至約30體積%時(shí)仍為單一相并能使生成的氧化三芳基膦很快地溶解。低級(jí)醇和丙酮,或單獨(dú)用做溶劑或彼此和/或與水的混合物特別適用。本方法可以用濃度很大的反應(yīng)混合物,簡(jiǎn)化了溶劑的回收和總反應(yīng)步驟,并且避免了使用毒物學(xué)上有害的溶劑如鹵化烴類(lèi)。
文檔編號(hào)C07C403/20GK1215723SQ9812071
公開(kāi)日1999年5月5日 申請(qǐng)日期1998年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月3日
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