專利名稱：長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有通式A所示結(jié)構(gòu)的甾體類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑——具有持效性的長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯類物質(zhì)的合成及制備方法。
蕓苔素內(nèi)酯類物質(zhì)(Brassinolides，簡(jiǎn)稱BRs)，是一類具有高活性生長(zhǎng)作用的新型植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。美國(guó)科學(xué)家于1979年從225KG油菜花粉中提取得到并鑒定了結(jié)構(gòu)，其結(jié)果發(fā)表于Nature雜志上。此后的十多年中，世界各國(guó)科學(xué)家紛紛開展了合成、植物生理、生化和在農(nóng)業(yè)應(yīng)用等方面的研究推廣工作。云南大學(xué)研制的表高蕓苔素內(nèi)酯已應(yīng)用到80多種農(nóng)作物上數(shù)千萬(wàn)畝，取得了良好的效果。但目前使用的BRs類物質(zhì)因持效其短(僅3～5天)，需連續(xù)多次使用才具有較好的增產(chǎn)效果，使用成本高，大大限制了該類物質(zhì)的推廣應(yīng)用。九十年代中期，日本科學(xué)家開展了具有持效性的BRs類物質(zhì)的合成和農(nóng)業(yè)應(yīng)用研究工作，參見文獻(xiàn)Suguru Takatasuto etal.Twenty-third Annual Meeting of ThePlant Growth Regulation Society of America,July14-18,1996。他們合成的長(zhǎng)效BRs如BR-No.6,TS-303等具有較好的持效性(15～25天)，但合成路線需七步反應(yīng)，且最后一步反應(yīng)性率僅36％，故合成方法不夠簡(jiǎn)潔，總收率較低。
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種原料易得，合成步驟短，總收率較高而且便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的合成長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯類物質(zhì)的制備方法。
采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案合成得到的長(zhǎng)效BRs經(jīng)農(nóng)業(yè)應(yīng)用結(jié)果取得了較好的效果，持效期長(zhǎng)，活性高，每季作物只需施用一次即有理想的增產(chǎn)效果。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)措施來(lái)達(dá)到所用起始原料為純品大豆甾醇，其結(jié)構(gòu)式如B所示。
1、化合物B經(jīng)由甲磺?；?qū)妆交酋；?，獲得具有通式C的化合物，所用試劑可是甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，生成產(chǎn)物不必純化即可用于下一步反應(yīng)。
R＇=-SO2CH3，
2、化合物C在堿性條件下封環(huán)后用二甲亞砜(DMSO)氧化，得到化合物D，所用反應(yīng)條件為KOAc-DMSO-MeCOMe，反應(yīng)溫度為60～105℃。
3、化合物D在N,N-二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，在N2保護(hù)下，用H2SO4·Py-LiBr開環(huán)異構(gòu)化得到合成的關(guān)鍵中間體E，反應(yīng)所用溫度為150～170℃。
4、化合物E在控制氧化劑用量和反應(yīng)時(shí)間的條件下，在CH2Cl2和THF混合溶液中，用N-甲基嗎啡啉-N-氧化物高選擇性得到2α,3α-順式二羥基化合物，然后加入酰氯或酸酐酯化得到具有通式F的化合物。
R=-CH3～C8H17
5、化合物F在CH2Cl2溶液中，用過(guò)氧三氟乙酸試劑同時(shí)完成B環(huán)內(nèi)酯化和22，23位雙鍵的環(huán)氧化反應(yīng)，得到具有通式A的目標(biāo)產(chǎn)物。
R如前定義用本發(fā)明所提供的合成方法，在第4步反應(yīng)中，根據(jù)所加入酰氯或酸酐的不同，可得到具有不同酯取代的系列長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯化合物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比有如下優(yōu)點(diǎn)1、原料易得，反應(yīng)路線短。本發(fā)明所需原料均有商品出售，以大豆甾醇為原料出發(fā)，只需五步反應(yīng)即可制備得到目標(biāo)產(chǎn)物，較現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的七步法減少了兩步反應(yīng)。
2、操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率高。合成路線中只有第二、三、五步需用柱層析分離，簡(jiǎn)化了分離純化操作步驟，各步反應(yīng)收率均在65％以上，生產(chǎn)工藝易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
3、合成路線中使用過(guò)氧三氟乙酸同時(shí)完成B環(huán)內(nèi)酯化和22,23位雙鍵環(huán)氧化反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)67％，較日本同類研究使用間氯過(guò)氧乙酸的收率提高了近1倍，因而大大提高了總收率，合成成本低。
4、本發(fā)明提供的合成路線工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，無(wú)需改變?cè)O(shè)備及工藝流程，只需第四步反應(yīng)改變加入的酰氯或酸酐即可得到不同酯取代的系列長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯。
以下本發(fā)明提供了實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1、對(duì)甲苯磺酸酯(C)的制備50克豆甾醇B溶于250毫升吡啶，冷卻到0℃后，稱取50克對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌下分5次加入反應(yīng)液中，然后拆去冰浴，于室溫下攪拌反應(yīng)20～24小時(shí)，將反應(yīng)液傾入1000毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中攪拌30分鐘，抽濾后得固體產(chǎn)物。用冰水洗滌兩次后抽濾并干燥得到C63.2克，產(chǎn)率92％，該產(chǎn)物無(wú)需分離純化即可用于下步反應(yīng)。
2、3α,5-環(huán)-5α-豆甾-6-酮(D)的制備上述C加入60克醋酸鉀，溶于800毫升丙酮和600毫升二甲亞砜中，于65℃左右反應(yīng)8～10小時(shí)，蒸去溶劑后傾入1500毫升冰水中，以乙酸乙酯萃取4次，蒸去乙酸乙酯后得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離得產(chǎn)物D32.9克，產(chǎn)率71.5％。
3、關(guān)鍵中間體Δ2,22-豆甾-6-酮(E)的制備取32克D溶于320毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液(DMF)中，加入2.0克H2SO4·Py和6.0克NaBr，在N2保護(hù)下于160℃攪拌回流9～10小時(shí)，TCL檢測(cè)反應(yīng)完全后趁熱傾入200毫升水中，用乙酸乙酯萃取4次，蒸干溶劑后用硅膠柱層析純化，分離得24.3克白色結(jié)晶E，產(chǎn)率75％。
E的光譜數(shù)據(jù)IR(KBr,λmax.cm-1):2960,1712,1385,970,6651H-NMR(400MHz,CDCl3),δ0.67(3H,s),0.69(3H,s),0.76～0.83(9H,m),1.00(3H,d,J=6.6),4.91～5.15(3H,m),5.60(1H,m),4、24.0克E溶于720毫升四氫呋喃中，加入0.5克四氫化鋨和5.0克N-甲基嗎啡啉-N-氧化物，室溫下反應(yīng)20～24小時(shí)，TCL檢測(cè)顯示氧化完全后加入50毫升丙酰氯和30毫升吡啶，在40～45℃水溶中反應(yīng)0.5小時(shí)，反應(yīng)完全后傾入500毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中，用CH2Cl2萃取，蒸去溶劑后用甲醇結(jié)晶得白色結(jié)晶體，母液用硅膠柱層析后得F5.2克，共得F26.4克，產(chǎn)率81.1％。熔點(diǎn)mp:114～116℃。
F的光譜數(shù)據(jù)IR(KBr,λmax.cm-1):2950,1735,1712,969,1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ0.66(3H,s),0.75～0.82(12H,m),0.99(3H,d,J=6.6),2.54(1H,dd,J=10.0/4.0),4.92～5.14(3H,m),5.38(1H,dd,J=5.7/2.8).
5、26.0克F溶于400毫升CH2Cl2中，冰浴冷卻到0℃，加入78毫升過(guò)氧三氟乙酸試劑到0℃,TCL檢測(cè)反應(yīng)完全后滴加飽和碳酸氫鈉水溶液中和到PH=7，用CH2Cl2萃取后蒸去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析后得白色晶體A18.5克，產(chǎn)率67.3％。熔點(diǎn)mp:155～156℃。
A的光譜數(shù)據(jù)IR(KBr,λmax.cm-1):2950,1732,1126,950,900,755,1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.69(3H,s),0.88～0.99(15H,m),2.70(1H,d,J=6.8),2.97(1H,dd,J=12.2/4.2),4.05(2H,m),4.85(1H,dd,J=11.9),5.35(1H,brs).
EI-MS:m/z(％)588(M+,7),503(58),431(19),355(8),127(47),57(100).
HR-MS:m/z(％):588.4015(Calcd:for C35H56O7,588,4026).
權(quán)利要求
1.一種采用大豆甾醇B(stigmasterol)為起始原料，經(jīng)過(guò)一定化學(xué)反應(yīng)路線，合成系列具有持效性的長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯的合成方法，所得到的該類化合物具有通式為A的結(jié)構(gòu)式。
或R=-CH3,-C2H5……-C8H17
其特征在于從大豆中經(jīng)提取，純化后得到化學(xué)式為B的大豆甾醇，經(jīng)立體選擇性控制合成具有2α,3α酯基，22β,23β環(huán)氧的具有通式A的長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯；用起始原料豆甾醇B經(jīng)磺?；铣苫衔顲,C在堿性條件下用二甲亞砜氧化得到化合物D,D再開環(huán)異構(gòu)化得到關(guān)鍵中間體E,E控制條件選擇性氧化2,3位雙鍵同時(shí)酯化后得到F,F用過(guò)氧三氟乙酸同時(shí)完成內(nèi)酯化和環(huán)氧化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物A，全部合成僅需五步反應(yīng)即可制備得到長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯物質(zhì)。
上述反應(yīng)中R如前定義。R′=-SO2CH3，或
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物D在N2保護(hù)下，于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，用H2SO4·Py-LiBr開環(huán)異構(gòu)化得到關(guān)鍵中間體E，反應(yīng)所用溫度為150～170℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物E在控制條件下，高選擇性氧化2,3位雙鍵為2α,3α——順式二羥基化合物，然后用酸酐或酰氯酯化得到化合物F。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于具有通式F的化合物在CH2Cl2中，用過(guò)氧三氟乙酸試劑同時(shí)完成B環(huán)內(nèi)酯化和22,23位雙鍵的環(huán)氧化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物A。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)通式A所示的一類甾體類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑——有持效性的長(zhǎng)效蕓苔素內(nèi)酯類物質(zhì)的制備方法:本發(fā)明提供的制備方法具有原料易得,合成路線短,收率較理想,成本低廉等優(yōu)點(diǎn),有較高的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值和良好的農(nóng)業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07J73/00GK1217338SQ9810502
公開日1999年5月26日 申請(qǐng)日期1998年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月25日
發(fā)明者李良, 李干鵬, 付文明 申請(qǐng)人:國(guó)家蕓苔素內(nèi)酯類產(chǎn)品技術(shù)研究推廣中心