專利名稱：N的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種亞乙基二胺，具體地說是一種N1N2-雙(2.3-二羥基-4.6-二磺酸芐基)亞乙基二胺螯合劑及合成方法和用途。
錒系放射性核素對人體危害極大，特別是钚，它屬親屬性及親網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)放射性核素，其特理半衰期為2.42×104年，生物半排出期在骨中為100年，在肝中為40年，它釋放出高能α粒子(Eα＝5.15MeV)，進(jìn)入人體后排出甚微，經(jīng)動物實驗證明確有致癌作用，常見有骨肉瘤，肺癌和肝癌，被公認(rèn)為劇毒性放射性核素之一。隨著和平利用核能事業(yè)的發(fā)展，钚的生產(chǎn)、使用規(guī)模不斷擴(kuò)大，钚侵入人體的可能性就相應(yīng)增加。為了減少有害核素在人體內(nèi)沉積，防止遠(yuǎn)期致癌效應(yīng)的發(fā)生，開展了促排钚的新螯合劑研究。經(jīng)過長期對钚的促排藥物的研究本世紀(jì)，五十年代中期，國外合成了二乙烯三胺五醋酸，簡稱DTPA，并有效用于钚的促排，近40年一直為臨床首選藥物。然而DTPA尚存在其缺點①對钚的促排效果不夠滿意；②長期使用產(chǎn)生一定的毒付作用；③對骨钚促排率低；④口服療效不佳。美國專利US4442305，名稱為N，N雙(2.3-羥基芐基)亞烴基-二胺，英文名稱為N，N-Bis(2.3-dihydrosybenzoyl)alkylene-diamine，亦稱LlCAM(C)其結(jié)構(gòu)式為
其中X、Y可以從H，SO3H，SO3M，NO2和CO2H，CO2M中獨立地選擇，M可以是堿金屬和堿土金屬。工藝為采用2，3-雙甲氧芐基氯化物，或者2，3-甲雙氧芐基氯化物，與適量的聚酰胺反應(yīng)，然而在-20℃條件下，用BBγ3或BCl3脫去甲基，其產(chǎn)物的分子量大于3000。其效果從US4442305說明書表II看出，對钚促排DTPA為63％，3.4.3.-LICAM(C)為69％?？梢?，3.4.3.-LiCAM(C)對238Pu促排效果稍優(yōu)于DTPA。然而實驗結(jié)果表明，凡由LiCAM(C)促排238Pu的動物，238Pu在腎中沉積嚴(yán)重，因而限制其引進(jìn)臨床應(yīng)用。
本發(fā)明的目的在于提供一類化合物及其合成工藝、用途，該化合物穩(wěn)定性好、水溶性大、并且與金屬離子形成的螯合物水溶性亦大，螯合譜廣，毒性低，促排效果好的放射性促排藥物，其制備方法簡便、成本低、產(chǎn)率高。
本發(fā)明的目的是通過以下方案實現(xiàn)的。
一種N1N2-雙(2.3-二羥基-4.6-二磺酸芐基)亞乙基二胺，英文命名N1N2-bis(2.3dihydroxy-4.6-disulfobenzyl)ethylenedimine。本發(fā)明結(jié)構(gòu)式為
其中n為0.1.2.3……6。其合成步驟為采用胺基乙烯化合物、甲醛和1.2-二羥基苯-3.5-二磺酸堿金屬鹽或堿土金屬鹽，在60～120℃溫度下，反應(yīng)8～13小時，得粗品。然后經(jīng)分離、脫金屬離子，得純品。在反應(yīng)過程中可加入適量催化劑，催化劑為二價或三價金屬鹽類，如鎂鹽、鋁鹽或鋅鹽等。在反應(yīng)過程中還可加入適量冰乙酸、丙酸或鹽酸等。胺基乙烯化合物水溶液，通過酸中和后，PH控制在2-9，升溫40～60℃，加入甲醛反應(yīng)0.5～3小時。該化物N1N2-雙(2.3-二羥基-4.6-二磺酸芐基)亞乙基二胺，可做為促排哺乳動物的放射性核素的螯合劑。
本發(fā)明提供一種N1N2-雙(2.3-二羥基-4.6-二磺酸芐基)亞乙基二胺螯合劑及其合成方法，該化合物通過熔點測定、紅外光譜、核磁和元素分析，驗證了其化學(xué)結(jié)構(gòu)式。該螯合劑對大鼠钚中毒后，早期給藥其促排效果與同條件的DTPA比較，①對檸檬酸239钚(單體钚)促排效果大鼠钚中毒后，即刻給藥，24小時尿钚排出率，新螯合劑為48.1％，DTPA為20.3％，24小時骨钚存留率新螯合劑為0.75％，DTPA為1.3％。②對硝酸239钚(聚合钚)促排效果大鼠钚中毒后，即刻給藥，24小時尿钚排出率新螯合劑為21.9％，DTPA為8.5％，24小時骨钚存留率，新螯合劑為0.6％，DTPA為1.2％。實驗結(jié)果表明新螯合劑對兩種化學(xué)態(tài)钚的促排效果顯著優(yōu)于國內(nèi)外近四十年來一直為臨床首選藥物-DTPA。新螯合劑對小鼠的急性毒性(LD50)為5.6g/kg，大鼠LD50為4.7g/kg。按“我國工業(yè)毒物分級標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行比較，屬于微毒類藥物。新螯合劑對鈾、釷及重金屬的促排，效果非常顯著。新螯合劑穩(wěn)定性好，水溶性大，并且與金屬離子形成了螯合物水溶性亦大，其合成方法簡便、成本低、產(chǎn)率高，可廣泛應(yīng)用于哺乳動物放射性核素的促排。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明詳細(xì)說明。
實施例1。
取乙二胺4.8g(0.08mol)加水50ml稀釋，用冰乙酸中和，PH為5～9，移至500ml三頸瓶中，加溫40℃～50℃，加入4.8g甲醛(0.16mol)，反應(yīng)0.5-1小時，加入40ml冰乙酸，58.5g1.2-二羥基苯-3.5-二磺酸鈉(0.16mol)，加入催化劑硫酸鋅，然后將反應(yīng)溫度升到70～95℃，反應(yīng)8-13小時。在反應(yīng)過程中采用薄層色層法控制其反應(yīng)進(jìn)行程度。在室溫下放置、過濾、濃縮，在無水乙醇中析出米色沉淀物，干燥，粗產(chǎn)品重48.2g。采用X4顯微熔點測定儀測量，熔點為204～208℃(分解)，經(jīng)有機(jī)溶劑法分離脫鈉后純品為35g(70％)，溶點209-210℃(分解)。
(1)元素分析采用西德元素分析器，元素分析結(jié)果計算值，C為30.77％，H為3.2％，N為4.49％。實驗值，C為30.55％，H為3.13％，N為4.42％。
(2)核磁(13C-NMR)采用FT-80型，溶劑D2O。核磁(13C)分析結(jié)果FT-80A，內(nèi)標(biāo)Dioxane，溶劑D2O
分子骨架上碳化學(xué)位移為a＝45.17ppm，b＝46.03ppm，c＝116.78ppm，d＝118.65ppm，e＝125.39ppm，f＝126.10ppm，g＝152.93ppm，h＝156.49ppm.
(3)紅外光譜分析。采用FIS-IMX型，KBγ壓片。FZ-82-4紅外分析結(jié)果3340cm-1(OH，NH)，3120cm-1(C-H，S-OH)2870cm-1(-CH2N-)，1470cm-1(-CH2CH2-)1050cm-1(SO2-OH)。
通過上述合成，經(jīng)有機(jī)分離產(chǎn)品的元素、核磁和紅外分析結(jié)果，證實了新螯合劑FZ-82-4符合下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式
新螯合劑FZ-82-4的化學(xué)命名為中文命名N1N2-雙(2.3-二羥基-4.6-二磺酸芐基)亞乙基二胺。
英文命名N1N2-bis(2.3-dihydroxy-4.6-disulfobenzyl)ethylened-imine。
實施例2。
與實施例1不同在于取1.2-二羥基苯-3.5-二磺酸鈉26.6(0.08mol)于500ml三頸瓶中，加入100ml水，攪拌，使其全溶后，加入四乙烯五胺7.6(0.04mol，用6N的HCl中和，PH為2-4)混合均勻，在水浴上加熱50-60℃，由滴液漏斗滴入甲醛2.4g(0.08mol)，反應(yīng)1-2小時，將溫度升到95-110℃連續(xù)反應(yīng)6-8小時，在室溫下放置過夜過濾，濾液用無水乙醇析出，干燥，粗產(chǎn)品為30.5g，熔點248-252℃(分解)，經(jīng)離子交換法分離脫鈉，其純品，熔點258-260℃(分解)。該化合物分子式為C22H35O16N5S4，分子量749。元素分析計算值，C，35.25；H，4.67；N，9.35。實驗值C，35.12；H，4.44；N，9.10。核磁分析(H譜80兆周，D2O為標(biāo)準(zhǔn)，溶劑，D2O)3.0ppm(8H，-CH2CH2-)，3.70ppm(8H，-CH2CH2-)，4.15ppm(4H，CH2N)，7.78ppm(2H，Ar-H).紅外光譜Vmaxkbr，3440cm-1(OH，NH)，3030cm-1(C-H，S-OH)，2800cm-1(-CH2N-)，1615cm-1(芳香環(huán))，1465cm-1(-CH2CH2-)，1225、1160cm-1(-SO3CO)，1050cm-1(C-S)。
經(jīng)元素分析，核磁和紅外分析結(jié)果，證實了新螯合劑H-73-10的結(jié)構(gòu)式為
新螯合劑FZ-82-4和H--73-10的促排钚的藥效實驗結(jié)果如下(1)不同促排藥物促排檸檬酸钚-239(單體钚)的效果比較每只大鼠腹注1ml檸檬酸钚溶液，劑量為11.47×104Bg，中毒后，即刻給大鼠分別肌注促排藥物100mg/0.5ml/鼠，對照組肌注等體積生理鹽水，收集24小時尿，同時將大鼠活殺、取骨、肝、脾、腎等臟器，制樣測量結(jié)果見表1。
表1.不同促排藥物促排檸檬酸钚(單體钚)的效果比較給藥 動物24小時尿钚 24小時各臟器存留率組別劑量數(shù) 排出率 (占注入量％)(mg/鼠) (只) (占注入量％)骨 肝 脾腎PZ-82-4 1003248.1±7.10.75±0.2 10.5±0.2 0.97±0.2 0.32±0.07H-73-10 1008 47.0±6.21.3±0.3 12.9±2.1 0.92±0.1 0.37±0.06DTPA1002420.3±6.21.3±0.7 14.4±3.1 1.14±0.3 0.32±0.07811 1008 12.2±3.10.69±0.4 17.7±3.4 0.8±0.2 0.27±0.05等體積生對照組 160.15±0.15.9±1.0 31.4±5.1 1.5±0.5 0.46±0.05理鹽水(2)不同促排藥物促排硝酸钚-239(聚合钚)的效果比較每只大鼠腹注1ml硝酸钚溶液，劑量為11.47×104Bg，促排藥物劑量和方法同前，其結(jié)果見表2。
表2.不同促排藥物促排硝酸钚-239(聚合钚)的效果比較給藥 動物 24小時尿钚 24小時各臟器存留率組別 劑量 數(shù)排出率(占注入量％)(mg/鼠)(只)(占注入量％) 骨 肝 脾 腎PZ-82-4 100 16 21.9±6.90.6±0.3 17.9±0.62 1.0±0.62 0.3±0.14H-73-10 100 16 12.2±4.91.0±0.3 17.1±4.3 3.8±2.0 0.38±0.2DTPA100 16 8.5±4.5 1.2±0.5 21.3±1.2 1.67±1.1 0.21±0.1811 100 16 7.8±3.3 1.3±0.4 17.8±4.1 2.7±0.6 0.42±0.12等體積生對照組 16 0.52±0.15.03±1.0 29.6±7.3 29.3±0.72 0.43±0.06理鹽水(3)不同促排藥物促排釷(聚合釷)的效果比較硝酸釷經(jīng)尾靜脈注入，劑量為1.8mg釷/0.5ml/鼠，各鼠于中毒后即刻分別肌注促排藥物，劑量均為100mg/ml/鼠，對照組為等體積生理鹽水，收集48小時尿，同時將大鼠活殺，取肝臟，制樣測量結(jié)果見表3。
表3，不同促排藥物促排釷(聚合釷)的效果比較整合劑劑量 動物數(shù) 48小時尿釷排出率48小時各臟器存留率組別(mg/鼠) (只) (占注入量％)(占注入量％)對照組0 70.64±0.22 58.36±2.11FZ-82-4 100 927.05±1.7556.06±1.65811 100 72.88±0.72 60.07±3.59DTPA100 73.79±0.61 49.98±0.61(4)不同促排藥物促排鈾的效果。
硝酸鈾酰經(jīng)腹腔注入，劑量為1.8mg鈾/ml/鼠，各鼠于中毒后即刻分別肌酸注促排藥物，劑量均為100μmol/1ml/鼠，對照組為等體積生理鹽水，收集24小時尿，同時將大鼠活殺，取骨，制樣測量，結(jié)果見表4。
表4.不同促排藥物促排鈾的效果比較整合劑劑量 動物數(shù) 24小時尿鈾排出率24小時腎鈾存留率組別(μmol/鼠)(只) (占注入量％)(占注入量％)對照組 0 6 5.60±1.89 22.98±6.02FZ-82-4100 7 34.54±12.78 9.24±2.41DTPA 100 7 16.51±8.0521.74±3.05NaHCO3100 7 18.32±6.7517.38±2.88(5)FZ-82-4和DDC對大鼠鎳中毒的治療作用硝酸鎳經(jīng)腹腔注入，劑量分別為50mg/kg和100mg/kg，各鼠中毒后，即刻分別肌注FZ-82-4或DDC，劑量均為400mg/kg，實驗共觀察14天的死亡率，結(jié)果見表5。
表5.FZ-82-4和銅試劑(DDC)對大鼠鎳中毒的治療作用硝酸鎳Ni(NO3)2.6H2O整合劑 50mg/kg 100mg/kg組別 劑量 死亡動物 死亡動物(mg/kg) 死亡數(shù)死亡率平均存活死亡數(shù) 死亡率 平均存活動物數(shù) (％) (天)動物數(shù)(％) (天)對照組 0 4/10 40 0.969/10 90 0.16DDC 400 3/10 30 1.388/10 80 0.45FZ-82-4400 0/10 0 - 0/10 0 -(6)不同促排藥物促排鎳的效果比較硝酸鎳經(jīng)腹腔注入，劑量為4mg/1ml/鼠，各鼠于中毒后，即刻分別肌注促排藥物，劑量均為200μmol/1ml/鼠，對照組為等體積生理鹽水，收集24小時尿，同時將大鼠活殺，取腎、肝制樣測量，結(jié)果見表6。
表6，不同促排藥物促排鎳的效果比較24小時各臟器鎳存留率動物數(shù) 24小時尿鎳排出率 (占注入量％)組別 (只) (占注入量％) 腎肝對照組 102.23±0.60 0.023±0.009 0.034±0.018DDC 8 18.76±6.952.29±0.46 0.401±0.34FZ-82-4 1089.72±7.700.24±0.14 0.059±0.029
權(quán)利要求
1.一種N1N2-雙(2.3-二羥基-4.6-二磺酸芐基)亞乙基二胺，其結(jié)構(gòu)式為
其中n為0.1.2.3.……6。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物折合成方法，其特征在于采用胺基乙烯化合物、甲醛和1.2-二羥基苯-3.5-二磺酸堿金屬鹽或堿土金屬鹽，在60～120℃溫度下，反應(yīng)6～13小時，分離，脫金屬離子而成。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于在反應(yīng)過程中加入適量催化劑，催化劑可采用二價或三價金屬鹽，如鋁鹽、鋅鹽或鎂鹽。
4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)過程中加入適量冰乙酸、丙酸或鹽酸。
5.如權(quán)利要求2或3所述的化合物的合成方法，其特征在于胺基乙烯化合物水溶液，經(jīng)酸中和PH控制在2-9，升溫40～60℃再加入甲醛反應(yīng)0.5～3小時。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于胺基乙烯化合物水溶液，經(jīng)有機(jī)酸中和，PH控制在2-9，升溫40～60℃再加入甲醛反應(yīng)0.5～3小時。
7.如權(quán)利要求2或3或6所述的化合物的合成方法，其特征在于分離可采用有機(jī)溶劑法或離子交換法。
8.如權(quán)利要求2或3或6所述的化合物的合成方法，其特征在于采用薄層色層法控制其反應(yīng)進(jìn)行程度。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物的合成方法，其特征在于可采用薄層色層法控制其反應(yīng)進(jìn)行程度。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其特征在于作為促排哺乳動物的放射性核素的螯合劑。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物的用途，其特征在于作為促排哺乳動物钚、釷、鈾或鎳螯合劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種N
文檔編號C07C309/49GK1191217SQ9810096
公開日1998年8月26日 申請日期1998年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月27日
發(fā)明者封覺, 張康蓉 申請人:中國輻射防護(hù)研究院