專利名稱：取代的苯基吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式Ⅰ的取代的苯基吡啶的新方法
其中R1是氫、氟、氯或鹵代烷基，R2是氟、氯或鹵代烷基，R3是氫、鹵素或在反應(yīng)條件下呈惰性的有機基團，R4是烷基、鹵代烷基、鹵素、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；螓u代烷氧基，和R5是氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基磺酰基或鹵代烷基磺?；?。
式Ⅰ化合物是除草劑的中間體，但它們本身也可用作除草劑(WO-A 95/02580)。
已知有多種合成途徑用于制備苯基取代的雜環(huán)。例如，可使用活化鋅將2-溴吡啶轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-吡啶基溴化鋅，然后將其與過量的碘苯在鈀催化的反應(yīng)中偶聯(lián)，得到中等收率的2-苯基吡啶[THL 33(1992)5373；有機化學(xué)雜志56(1991)1445]。
該反應(yīng)需使用通常難以得到的溴代雜環(huán)；例如，JP-A 81/115776中，2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的獲得收率僅為10％。此外，還需要在芳族成分側(cè)邊置入昂貴的碘單元。最后由于鈀催化劑的高成本，需要使用繁雜的回收方法。
另一種方法是將苯基硼酸與芳族的或雜環(huán)的溴化合物偶聯(lián)(合成(synthesis)1995,1421；WO 95/2580)。該方法的缺點是芳族硼酸的制備收率低(Houben Weyl，有機化學(xué)方法，第四版，13卷/3a,636頁)，該方法須從有機金屬前體制備并需使用昂貴的鈀催化劑。
除鹵素外，亞砜和砜也已知可作為雜環(huán)的離去基團。JP-A61/280474中，2-磺?；拎た膳c芳基鎂化合物偶聯(lián)，但未提及格利雅結(jié)構(gòu)部分有另外的鹵素取代基。在雜環(huán)24(1986),3337頁中，吡啶砜中另外的鹵素取代基降低了偶聯(lián)產(chǎn)物的收率，但格利雅試劑的供電子體取代基可使該收率提高。
在與格利雅試劑的未催化的偶聯(lián)反應(yīng)中，吡啶基亞砜作為離去基團通常僅得到聯(lián)吡啶[日本化學(xué)協(xié)會公報62(1989)2338；THL 25(1984)2549]。僅在喹啉-2-亞砜的情況下，可分離出偶聯(lián)產(chǎn)物，其收率為20％。
本發(fā)明的目的是提供一種普遍適用的、用簡便易得的原料以高收率和高純度制備式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法。
我們發(fā)現(xiàn)該目的可通過一種制備式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法實現(xiàn)，該方法包括將式Ⅱ的取代的吡啶與式Ⅲ的芳基化合物反應(yīng)，必要時，該反應(yīng)在過渡金屬催化劑的存在下進行。
式Ⅱ和式Ⅲ中的取代基有如式Ⅰ中所給的定義；此外n是1或2，Y是烷基、鏈烯基或炔基，它們各自可被鹵素或甲氧基取代；或者是環(huán)烷基或苯基烷基；或者是取代或未取代的苯基或萘基，M是鎂或鋅，并且Z是鹵素。
本發(fā)明方法的原料是式Ⅱ的吡啶衍生物，它們可例如通過2-鹵代吡啶與適宜的硫醇鹽(thiolates)反應(yīng)，然后氧化獲得。在有或沒有過渡金屬的催化作用下，將它們與式Ⅲ的格利雅試劑或鋅化合物反應(yīng)，得到式的苯基吡啶。
如果式Ⅲ中的R1是氟，式Ⅲ化合物例如可通過由相應(yīng)取代的鄰氟溴苯與鎂在-10-60℃形成格利雅試劑獲得。
在原料Ⅱ和Ⅲ彼此的反應(yīng)中，苯基衍生物Ⅲ與吡啶化合物Ⅱ的摩爾比可在例如0.9-1.5，優(yōu)選1.0-1.2的范圍內(nèi)。對溶劑中原料的濃度沒有嚴格限制；例如可為0.1-5mol/L，優(yōu)選0.5-2mol/L。
這些反應(yīng)的適宜溶劑是烴，例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯或氯苯，優(yōu)選具有供電子性質(zhì)的溶劑，尤其是帶有一個或多個氧原子的溶劑，例如乙醚、異丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基庚烷、乙二醇二甲醚、呋喃、5,6-二氫-4H-吡喃、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)、4-甲基-1,3-二氧六環(huán)、茴香醚、甲醛縮二甲醇、乙醛縮二甲醇、乙醛縮二乙醇，還有三乙胺、六甲基膦酰三胺、1,2-二(二甲氨基)乙烷、N-乙基嗎啉、三芐基氧化膦、甲硫醚、二甲亞砜、二甲砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。通常，使用例如醚與胺或酰胺的混合溶劑也是有益的。將極性成分如1-3mol％四氫呋喃、三乙胺或N-乙基嗎啉添加到非極性溶劑如苯、甲苯或萘中也是有益的。
加入催化劑如過渡金屬可加速轉(zhuǎn)化。適宜的過渡金屬催化劑是例如鐵化合物、鈷化合物、鎳化合物、銠化合物、鈀化合物或鉑化合物，尤其是鎳(O)化合物、鎳(Ⅱ)化合物、鈀(O)化合物和鈀(Ⅱ)化合物。因此，鹽例如氯化鎳、氯化鈀、乙酸鈀甚至配合物都可以使用。唯一的前提是，鈀配位體在反應(yīng)條件下可被反應(yīng)物置換。特別適宜的是膦配位體，例如芳基烷基膦，尤其是甲基二苯基膦或異丙基二苯基膦，三芳基膦，尤其是三苯基膦、三甲苯基膦或三(二甲苯基)膦，以及三雜芳基膦，如三呋喃基膦，或者二聚膦。烯配位體，例如尤其是二亞芐基丙酮(dibenzylidendacetone)或其鹽，環(huán)辛-1,5-二烯，或胺例如三烷基胺(如三乙胺、四甲基亞乙基二胺或N-甲基嗎啉)或吡啶也是十分適宜的。
如果使用配合物，則可直接在反應(yīng)中使用。該方法可使用例如二(三苯基膦)溴化鎳(Ⅱ)、二(三苯基膦)氯化鎳(Ⅱ)、[1,3-二(二苯基膦)丙烷]氯化鎳(Ⅱ)、[1,2-二(二苯基膦)乙烷]氯化鎳(Ⅱ)、四-三苯基膦鈀(O)、二-三苯基膦二氯化鈀、二(三苯基膦)二乙酸鈀、二亞芐基丙酮鈀(O)配合物、四甲基二苯基膦鈀(O)或二(1,2-二苯基膦乙烷)二氯化鈀。或者，可將適宜的配位體加到鎳或鈀鹽中，這樣可就地形成催化活性配合物。這種方法對于上述的鹽和膦配位體如三呋喃基膦或三甲苯基膦是有益的。此外，鎳配合物或鈀配合物如三(二亞芐基丙酮)二鈀、二(二亞芐基丙酮)鈀或1,5-環(huán)辛二烯-二氯化鈀也可通過加入配位體如三呋喃基膦或三甲苯基膦而活化。
基于原料，通常使用0.001-12mol％，尤其是0.001-5mol％的催化劑。也可以使用較大量的催化劑，但通常無需使用。
反應(yīng)可在大氣壓或高于大氣壓的壓力下連續(xù)或分步進行。
反應(yīng)后的處理按常規(guī)方式進行；例如反應(yīng)混合物用水萃取，以除去鹽，有機相經(jīng)干燥并例如通過色譜或蒸餾純化。但也可將有機相直接濃縮，在溶劑中進一步處理殘余物。
本發(fā)明的方法可獲得高收率的偶聯(lián)產(chǎn)物，甚至是在兩種反應(yīng)物都帶有不止一個鹵素取代基時也是如此，后者的情況在現(xiàn)有技術(shù)中被認為是不利的。當(dāng)使用式Ⅱ(n=1)的取代的吡啶基亞砜時，本發(fā)明方法的主要產(chǎn)物是苯基吡啶Ⅰ，而不是像文獻[日本化學(xué)協(xié)會公報62(1989)2338]中預(yù)計的那樣，得到聯(lián)吡啶基偶聯(lián)產(chǎn)物。
本發(fā)明方法能成功的主要原因是在吡啶成分上存在一個選用的亞磺?；蚧酋；?。該離去基團確保了平穩(wěn)轉(zhuǎn)化以及在R1-R5也是反應(yīng)性取代基的情況下具有特別高度選擇性。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案是，將其中Y是烷基或芳基的式Ⅱ吡啶衍生物與式Ⅲa的格利雅試劑反應(yīng)。
將式Ⅱ吡啶化合物，如果需要，與催化劑一起放置到溶劑中，然后加入格利雅試劑是有益的。但也可將格利雅試劑在開始時加到上述的一種溶劑中-有益的是在格利雅合成中使用的溶劑-然后加入吡啶衍生物Ⅱ，如果需要，還一起加入催化劑。在本發(fā)明方法的一種特定實施方案中，吡啶衍生物Ⅱ的加入至添加完畢可在例如HPLC控制下進行，直至它剛剛被消耗掉。如此，反應(yīng)在滴定(Titration)條件下進行，便于終產(chǎn)物從原料中分離出來。在-20-50℃，尤其是10-30℃下添加是有益的。反應(yīng)時間取決于尤其是溶劑的選用和取代基類型，在10-140℃、尤其是20-80℃下通常為0.1-16小時，尤其是0.5-6小時。
本發(fā)明方法的一種特別優(yōu)選的實施方案是，將式Ⅱ’的2-烷基-或2-芳基磺酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或式Ⅱ’的2-芳基亞砜與2-氯-4-氟-茴香醚-5-溴化鎂Ⅲa’偶聯(lián)，得到2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
該反應(yīng)在一種溶劑的存在下、在-20-140℃，優(yōu)選在20-80℃下進行是有益的，在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，使用式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的吡啶衍生物，
Ⅱa:y=芳基，n=2Ⅱb:y=烷基，n=1Ⅱc:y=芳基，n=1甚至在不使用催化劑的情況下也可以很高的收率獲得終產(chǎn)物Ⅰ。
在本發(fā)明方法的另一種實施方案中，式Ⅱ的烷基-或芳基磺酰基-或-亞磺?；拎づc式Ⅲb的芳基鹵化鋅化合物反應(yīng)。
該反應(yīng)在上述條件下進行，其中在本發(fā)明方法的有利實施方案中，用式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的吡啶衍生物、甚至在不使用催化劑的情況下也可以很高的收率獲得終產(chǎn)物Ⅰ。
化合物Ⅲb優(yōu)選由上述的芳基-格利雅化合物Ⅲa制備，Ⅲa化合物以已知的方式與溴化鋅或氯化鋅反應(yīng)。該反應(yīng)可在格利雅化合物形成后直接以“一鍋法”進行，反應(yīng)溫度為-40-50℃，尤其是15-30℃。該混合物可直接用于有或沒有過渡金屬催化的偶聯(lián)，這樣，整個反應(yīng)步驟可在一個反應(yīng)容器中進行。
出于成本的原因，簡便易得的未取代衍生物是優(yōu)選的。在本發(fā)明的方法中，對取代基Y沒有嚴格限定。
在前述的化合物定義中，使用的通用術(shù)語表示如下基團脂族基團是例如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或炔基。
烷基通常指C1-C10烷基，優(yōu)選C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基。這也適用于烷基結(jié)合基團，如烷氧基或鹵代烷基。該基團可帶有另外的、在反應(yīng)條件下惰性的取代基。
環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基。
鏈烯基是C2-C6鏈烯基，炔基是C2-C6炔基。這也適用于結(jié)合基團，如鏈烯氧基或炔氧基。該基團可帶有另外的、在反應(yīng)條件下惰性的取代基。
芳基通常是苯基或萘基，或者是取代基的苯基或取代的萘基，例如被1-3個鹵素、C1-C4烷基如甲基或鹵代甲基像三氟甲基、和/或C1-C4烷氧基取代的基團。
苯烷基是芐基、1-或2-苯基乙基。
鑒于式Ⅰ的苯基吡啶的應(yīng)用目的，其中R3具有如下含義的那些化合物是優(yōu)選的氫、鹵素、一個脂族或環(huán)脂族基團或芳基，其中提及的有機基團可通過CH2-、C(O)-、C(O)O-、O-、S-、C(O)NR6-或NR6-橋與苯環(huán)相連，并且其中R6是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，兩個烷基基團通過一個鍵或氧原子相連，形成一個5或6元環(huán)。
R3尤其優(yōu)選
氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基或炔硫基；環(huán)烷基；CH=CR6R7；烷基磺酰氧基；鹵代烷基磺酰氧基；芳基磺酰氧基；二烷基氨基磺酰氧基；烷氧基磺?；?；二烷基氨基磺?；?；芳氧基磺?；蚍纪榛被酋；?；烷氧羰基；二烷基氨基羰基；CR8(U-烷基)(V-烷基)；U-P-(V)-WR9XR10；芳基、芳氧基或芳硫基；烷芳基氨基-、鏈烯基芳基氨基-或炔基芳基氨基-羰氧基；二烷基氨基-、烷基鏈烯基氨基-、烷基炔基氨基-、二鏈烯基氨基-或二炔基氨基-羰氧基，其中在二烷基氨基羰氧基的情況下，兩個烷基可通過一個鍵或氧原子相連，形成一個5或6元環(huán)；烷基-、鏈烯基-、炔基羰氧基或烷氧基-、鏈烯氧基-或炔氧基-羰基烷氧基，NR10R11或NR11OR10，其中R6是鹵素或烷基，R7是甲?；?、烷氧羰基或P(V)WR9XR10，R8是氫或烷基，R9是烷基，R10是烷基、鏈烯基、炔基或芳基，R11是烷基、鏈烯基、炔基、甲?；?、鏈烷?；⑼榛酋；蚍蓟酋；?，U,V各自獨立地是氧和/或硫，并且W,X各自獨立地是氧、硫和/或烷氨基。
上述式Ⅰ中取代基R1- R11的含義都是代表詳細列舉的各個基團成員的集合名詞。所有烴鏈，即所有烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基和鹵代烷氧基部分均可以是直鏈或支鏈的。
式Ⅰ的苯基吡啶中的取代基具體地說是下列基團-鹵素氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯；-烷基，例如C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基；-鏈烯基，例如C2-C6鏈烯基，如乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、1-甲基乙烯基、正丁烯-1-基、正丁烯-2-基、正丁烯-3-基、1-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基和2-甲基丙-2-烯-1-基、正戊烯-1-基、正戊烯-2-基、正戊烯-3-基、正戊烯-4-基、1-甲基丁-1-烯-1-基、2-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-1-烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、1,1-二甲基丙-2-烯-1-基、1,2-二甲基丙-1-烯-1-基、1,2-二甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基丙-1-烯-2-基、1-乙基丙-2-烯-1-基、正己-1-烯-1-基、正己-2-烯-1-基、正己-3-烯-1-基、正己-4-烯-1-基、正己-5-烯-1-基、1-甲基戊-1-烯-1-基、2-甲基戊-1-烯-基1-、3-甲基戊-1-烯-1-基、4-甲基戊-1-烯-1-基、1-甲基戊-2-烯-1-基、2-甲基戊-2-烯-1-基、3-甲基戊-2-烯-1-基、4-甲基戊-2-烯-1-基、1-甲基戊-3-烯-1-基、2-甲基戊-3-烯-1-基、3-甲基戊-3-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、1-甲基戊-4-烯-1-基、2-甲基戊-4-烯-1-基、3-甲基戊-4-烯-1-基、4-甲基戊-4-烯-1-基、1,1-二甲基丁-2-烯-1-基、1,1-二甲基丁-3-烯-1-基、1,2-二甲基丁-1-烯-1-基、1,2-二甲基丁-2-烯-1-基、1,2-二甲基丁-3-烯-1-基、1,3-二甲基丁-1-烯-1-基、1,3-二甲基丁-2-烯-1-基、1,3-二甲基丁-3-烯-1-基、2,2-二甲基丁-3-烯-1-基、2,3-二甲基丁-1-烯-1-基、2,3-二甲基丁-2-烯-1-基、2,3-二甲基丁-3-烯-1-基、3,3-二甲基丁-1-烯-1-基、3,3-二甲基丁-2-烯-1-基、1-乙基丁-1-烯-1-基、1-乙基丁-2-烯-1-基、1-乙基丁-3-烯-1-基、2-乙基丁-1-烯-1-基、2-乙基丁-2-烯-1-基、2-乙基丁-3-烯-1-基、1,1,2-三甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基-1-甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基-2-甲基丙-1-烯-1-基和1-乙基-2-甲基丙-2-烯-1-基，優(yōu)選乙烯基和丙-2-烯-1-基；-炔基，例如C2-C6炔基，如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-3-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-1-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基和4-甲基戊-2-炔-5-基，優(yōu)選丙-2-炔-1-基和1-甲基丙-2-炔-1-基；-鹵代烷基，例如C1-C6鹵代烷基，如部分或全部被氟、氯和/或溴取代的上述烷基，即例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基或4-溴丁基；-烷氧基，例如C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基；-鹵代烷氧基，例如C1-C6鹵代烷氧基，如部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的上述烷氧基，即如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2,3-二氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基或1-(氯甲基)-2-氯乙氧基或1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁氧基、九氟丁氧基、2-氯氟丁氧基、3-氯丁氧基或4-氯丁氧基；-烷硫基，例如C1-C6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基、正丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基；-烷基亞磺?；鏑1-C6烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；一鶃喕酋；?、正丙基亞磺?；?、1-甲基乙基亞磺?；?、正丁基亞磺酰基、1-甲基丙基亞磺酰基、2-甲基丙基亞磺?；?,1-二甲基乙基亞磺酰基；-烷基磺酰基，例如C2-C6烷基磺?；?，如甲磺?；?，乙磺?；?、正丙磺酰基、1-甲基乙磺酰基、正丁磺?；?、1-甲基丙磺?；?-甲基丙磺?；?，1-二甲基乙磺?；?鏈烯氧基，例如C2-C6鏈烯氧基，如乙-1-烯-1-氧基、丙-1-烯-1-氧基、丙-2-烯-1-氧基、1-甲基乙烯氧基、正丁烯-1-氧基、正丁烯-2-氧基、正丁烯-3-氧基、1-甲基丙-1-烯-1-氧基、2-甲基丙-1-烯-1-氧基、1-甲基丙-2-烯-1-氧基或2-甲基丙-1-烯-1-氧基；-炔氧基，例如C2-C6炔氧基，例如丙-1-炔-1-氧基、丙-2-炔-1-氧基、正丁-1-炔-1-氧基、正丁-1-炔-3-氧基、正丁-1-炔-4-氧基或正丁-2-炔-4-氧基；-環(huán)烷基，例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；-烷氨基，例如C1-C6烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、1-甲基乙氨基、正丁氨基、1-甲基丙氨基、2-甲基丙氨基和1,1-二甲基亞氨基，優(yōu)選甲氨基和乙氨基；-二烷基氨基，例如二(C1-C6烷基)氨基，如N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二(1-甲基乙基)氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二(1-甲基丙基)氨基、N,N-(2-甲基丙基)氨基、N,N-二(1,1-二甲基乙基)氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-甲氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-甲氨基、N-乙基-N-丙氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-乙氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-丙氨基、N-丁基-N-丙氨基、N-(1-甲基丙基)-N-丙氨基、N-(2-甲基丙基)-N-丙氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-丙氨基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基和N-(1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基，優(yōu)選二甲氨基和二乙氨基；環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)庚基氨基、環(huán)辛基氨基、1,2-、1,3-或1,4-噁嗪基。
下面的實施例說明本發(fā)明。1)2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備將5.3g(22mmol)1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯于11ml四氫呋喃(THF)中的溶液的五分之一加到0.6g(24.2mmol)鎂屑中。反應(yīng)開始后，使溫度保持在29-31℃。用1小時滴加剩余的溶液并持續(xù)于30℃攪拌40分鐘。從溶液中分離除去過量的鎂，并用THF洗滌。于0℃，用10分鐘將溶液加到5.8g(0.02mol)3-氯-2-正丙磺?；?5-三氟甲基吡啶和0.65g(1mmol)二(三苯基膦)氯化鎳(Ⅱ)在25ml THF的混合物中。然后將該混合物于25℃再攪拌14小時。將50g冰和150ml飽和氯化銨溶液加到該反應(yīng)混合物中，萃取溶液，有機相用飽和氯化銨溶液洗滌。干燥并濃縮后，有機相用二氯甲烷進行硅膠色譜，得到8.2g無色結(jié)晶，根據(jù)GC和NMR，其中含有3.73g(54.9％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3),δ=8.06(s,1H),8.6(s,1H，吡啶)，6.97(d,1H),7.25(d,1H，苯基)2)從Ⅱa制備2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶于0℃，將采用實施例1的方法新鮮制備的5.3g(22mmol)4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基溴化鎂于11ml THF溶液用5分鐘，在攪拌下加到6.4g(0.02mol)3-氯-2-苯磺酰基-5-三氟甲基吡啶和0.065g(0.1mmol)二(三苯基膦)氯化鎳(Ⅱ)在25ml THF中的混合物中。然后于25℃攪拌1小時，加入另外的0.065g(0.1mmol)催化劑，將混合物在25℃再攪拌14小時。按實施例1的方法進行后處理后，得到7.9g結(jié)晶，根據(jù)GC和NMR，其中含4.4g(64.9％)標(biāo)題化合物。3)從Ⅱb制備2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟結(jié)晶吡啶將采用實施例1的方法新鮮制備的2.64g(0.01mol)4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基溴化鎂于30ml THF中的格利雅溶液于-15℃用5分鐘、加到2.55g(0.01mol)3-氯-2-正丙基亞磺酰基-5-三氟甲基吡啶在10ml THF中的混合物中，使該混合物溫?zé)岬?5℃。在該混合物溫?zé)岬?5℃后，繼續(xù)攪拌2.5小時，同時用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物用50g冰和100ml飽和氯化銨溶液處理，并用乙醚萃取。萃取液用飽和氯化銨溶液洗滌、干燥并濾過中性氧化鋁，然后用二氯甲烷全部洗脫。濃縮后，得到2.2g粘稠的油，根據(jù)NMR和GC分析，其中含1.9g(56％)標(biāo)題化合物。4)從Ⅱa制備2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶于氮氣氛和20℃下，將5ml 13.8g(57.5mmol)1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯于25ml THF中的溶液加到1.46g(60.4mmol)鎂中。反應(yīng)開始后，于28-30℃用20分鐘將剩余的上述溶液加入。用THF清洗后，將混合物在30-25℃攪拌2小時，開始時需冷卻。將如此得到的格利雅溶液于20-25℃用15分鐘在氮氣氛下加到15.1g(47mmol)3-氯-2-苯磺?；?5-三氟甲基吡啶在45ml THF中的混合物中。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程，于23-24℃攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物加到二氯甲烷中，用1N鹽酸、1N氫氧化鈉溶液和水洗滌。有機相減壓濃縮并于130-135℃/0.5毫巴蒸餾。獲得14.9g熔點為100-102℃的產(chǎn)物，根據(jù)GC分析，其中含1 3.7g的純標(biāo)題化合物。
收率84.1％(基于吡啶)，70.1％(基于茴香醚)5)從Ⅱc制備2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶于20-25℃，用15分鐘將13.9g(43.9mmol)3-氯-2-苯基亞磺酰基-5-三氟甲基吡啶于25ml THF中的溶液加到1.3g(52.9mmol)鎂和12.1g(50.4mmol)1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯(采用實施例1的方法制備)的格利雅溶液中。該混合物于24℃攪拌2小時后，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用4N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機相用1N氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥并濾過硅膠。獲得熔點為87-90℃的16.3g混合物，經(jīng)GC分析，其中含12.1g標(biāo)題化合物。
收率81％(基于吡啶)，70.4％(基于茴香醚)
權(quán)利要求
1．一種制備式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法
其中R1是氫、氟、氯或鹵代烷基，R2是氟、氯或鹵代烷基，R3是氫、鹵素或在反應(yīng)條件下呈惰性的有機基團，R4是烷基、鹵代烷基、鹵素、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；螓u代烷氧基，和R5是氫、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基磺酰基或鹵代烷基磺?；摲椒ǖ奶卣髟谟?，將式Ⅱ的取代吡啶
其中R4和R5定義如上，n是1或2，并且Y是烷基、鏈烯基或炔基，它們各自可被鹵素或甲氧基取代；或者是環(huán)烷基或苯烷基；或者是未取代或取代的苯基或萘基，與式Ⅲ的芳基化合物反應(yīng)
其中R1、R2和R3定義如上，M是鎂或鋅，并且Z是鹵素。
2．權(quán)利要求1的方法，其特征在于，反應(yīng)在有過渡金屬催化劑的存在下進行。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，式Ⅱ中的Y是烷基，所述烷基可被鹵素或甲氧基取代；或者是未取代或取代的苯基。
4．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使式Ⅲa的格利雅試劑反應(yīng)，
其中R1是氫、氟、氯或鹵代烷基，R2是氟、氯或鹵代烷基，并且R3是氫、鹵素或在反應(yīng)條件下呈惰性的有機基團。
5．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使式Ⅲb的鋅化合物反應(yīng)，
其中R1是氫、氟、氯或鹵代烷基，R2是氟、氯或鹵代烷基，并且R3是氫、鹵素或在反應(yīng)條件下呈惰性的有機基團。
6．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，權(quán)利要求4所述的式Ⅲa的格利雅試劑與式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的一種吡啶衍生物反應(yīng)
Ⅱa:Y=芳基，n=2Ⅱb:Y=烷基，n=1Ⅱc:Y=芳基，n=1。
7．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使權(quán)利要求5所述的式Ⅲb的鋅化合物與權(quán)利要求6所述的一種式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的吡啶衍生物反應(yīng)。
8．權(quán)利要求1的方法，其特征在于，用鎳(O)化合物、鎳(Ⅱ)化合物和/或鈀(O)化合物以及鈀(Ⅱ)化合物作為催化劑。
9．權(quán)利要求1的方法，其特征在于，用鈀(O)化合物和/或鈀(Ⅱ)化合物作為催化劑。
全文摘要
一種制備式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法,包括將式Ⅱ的取代的吡啶與式Ⅲ的芳基化合物反應(yīng)。
文檔編號C07D213/61GK1230181SQ97197893
公開日1999年9月29日 申請日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月12日
發(fā)明者G·哈姆普雷克特, J·蓋伯哈特, H·艾薩克, M·拉克, J·萊恩海默, P·夏福 申請人:巴斯福股份公司