專利名稱：合成被保護的(s)－3,4－二羥基丁酸酯的改進方法
背景技術(shù)：
(S)-3-羥基丁內(nèi)酯及其衍生物(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯是制備[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)(atorvastatin)的光活性原料，后者是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑(Nanninga等，四面體通訊(Tetrahedron Lett.),1992,33:2279)。
已經(jīng)證明，手性二羥基丁酸及其相應(yīng)酯、內(nèi)酯和衍生物是有價值的化學(xué)個體。除在天然產(chǎn)物的合成方面用作中間體外(參見Benezra等，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),1985；50:1144；Hanessian等，加拿大化學(xué)雜志(Can.J.Chem.),1987；65:195；Ahn等，四面體通訊，1992:507)，文獻中還公開了它們在臨床方面的多種用途。據(jù)報道，(S)-3-羥基丁內(nèi)酯是精神安定藥的飽滿劑(satiety agent)(Okukado等，日本化學(xué)會會志(Bull.Chem.Soc.Jpn),1988；61:2025)和增效劑(Fuxe等，USP4,138,484)。
顯然，為了大規(guī)模制備(S)-3,4-二羥基丁酸、(S)-3-羥基丁內(nèi)酯、及這些手性分子的衍生物，迫切需要一種簡便而又廉價的方法。已經(jīng)報道的大量小規(guī)模復(fù)雜合成方法說明了這些化合物的價值。
文獻中已經(jīng)報道了(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯的制備。其制備如下用硼烷-二甲硫復(fù)合物/NaBH4還原蘋果酸二甲酯，繼之與二甲氧基丙烷進行酸催化反應(yīng)，得到所述丙酮化合物(Saito等，化學(xué)通訊(Chem.Lett.),1994:1389；四面體(Tetrahedron),199248:4067)。
上述丙酮化物已經(jīng)由異抗壞血酸經(jīng)過多步反應(yīng)工序制得，但由于合成方案中的中間體不穩(wěn)定性，其產(chǎn)率相當(dāng)?shù)?Tanaka等，合成(Synthesis),1987:570)。上述丙酮化合物的乙酯可以通過類似的多步合成路線由D-異抗壞血酸制得(Abushanab等，合成通訊(Synth.Comm.),1989；19:3077)。另外，還有報道采用外消旋蘋果酸二甲酯為原料通過酶催化拆分小規(guī)模生產(chǎn)丙酮化合物甲酯的方法(Benezra等，有機化學(xué)雜志，1985；50:1144)。
所報道的另一方法(Williams等，四面體通訊。1988；29:5087)包括用溴的乙醇溶液直接氧化相應(yīng)的丙酮化合物醛，結(jié)果能以良好的收率得到丙酮化合物甲酯。
盡管已存在多種合成這一丙酮化合物酯的反應(yīng)路線，但所有這些路線都要么是采用了昂貴的原料或難以處理的反應(yīng)試劑，要么就是需要多步工序。
文獻中已經(jīng)報道了多種制備(S)-3,4-二羥基丁酸及其相應(yīng)內(nèi)酯、(S)-3-羥基丁內(nèi)酯的方法。例如，已經(jīng)報道了氧化水溶性糖類制備(S)-3,4-二羥基丁酸及相應(yīng)內(nèi)酯，(S)-3-羥基丁內(nèi)酯的方法(Hollingsworth,USP5,292,939；5,319,110；和5,374,773)。但其中除色譜法外，并沒有說明如何用其它方法分離產(chǎn)物(S)-3-羥基丁內(nèi)酯。由于羥基內(nèi)酯在水中具有高溶解性，并且在蒸餾純化所需的高溫下易分解/脫水，因此很難將它們從反應(yīng)混合物中分離出。由于氧化反應(yīng)的高放熱性質(zhì)，因而這些專利中所述的制備都是在高度稀釋的情況下進行的。此外，這一制備方法不能以所報道的收率獲得羥基內(nèi)酯((S)-3-羥基丁內(nèi)酯)。因而，這一方法不太適合于大規(guī)模經(jīng)濟實用地制備(S)-3-羥基丁內(nèi)酯。另外，上述專利中也沒有論述直接由糖類的氧化反應(yīng)混合物制備(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸酯。
Prestwich等在有機化學(xué)雜志，1981；46:4319中報道了以(S)-蘋果酸為原料制備(S)-3-羥基丁內(nèi)酯的多步法。Larcheveque等在合成通訊，1986；16:183中報道了一條以(S)-蘋果酸或天冬氨酸為原料路徑稍短的合成路線，雖然由于中間體的外消旋化，天冬氨酸光學(xué)轉(zhuǎn)化為蘋果酸的轉(zhuǎn)化率不足100％。此外還可以利用硼烷-二甲硫/硼氫化鈉，采用(S)-蘋果酸酯來制備二羥基酯(Saito等，化學(xué)通訊(Chem.Lett.),1984；1389)，進而通過酸催化環(huán)合形成(S)-3-羥基丁內(nèi)酯。
Tanaka等在合成，1987:570中報道了以D-異抗壞血酸為原料的六步法，但此法需要進行非對映分離，并且由于采用硅膠色譜法純化因而只能以小規(guī)模進行。
氧化并酸催化環(huán)合6-(2,3-二羥基丙基)-1,3-二噁英-4-酮能夠以高光學(xué)純度得到(S)-3-羥基丁內(nèi)酯，但此方法需要六步步驟(Sakaki等；英國化學(xué)會志?；瘜W(xué)通訊(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.),1991:434)。
兔肌醛縮酶催化縮合3-羥基-4-氧代丁酸酯與二羥丙酮磷酸(DHAP)，能夠小規(guī)模得到(S)-3-羥基丁內(nèi)酯，并具有優(yōu)越的光學(xué)純度(Whitesides等，有機化學(xué)雜志，1993；58:1887)。
Inoue等在USP4,994,597中報道了通過氰化(R)-3-氯-1,2-丙二醇并水解所產(chǎn)生的二羥基腈制備(S)-3,4-二羥基丁酸的方法。用過六氫苯甲酸氧化相應(yīng)的羥基酮能得到3-羥基丁內(nèi)酯(Cotarca等，國際公開專利申請，WO94/29294)，但其中沒有報道手性純度。
通過用酵母還原并環(huán)化適當(dāng)酮酯，可以制得對應(yīng)對映體(Seebach等，合成，1986:37)。利用L-抗壞血酸(Luk等，合成，1988:226；Tanaka等，合成，1987:570)，通過多步法可以合成得到(R)-3-羥基丁內(nèi)酯。
Miyazawa等在USP5,084,392中報道了采用脂酶光學(xué)拆分外消旋羥基內(nèi)酯的方法，但由于僅有中等程度對映體過量，因而損失了對應(yīng)對映體。并且這一方法的反應(yīng)時間較長。采用鈷催化劑羰基化縮水甘油(羰基化需要高壓進行)能產(chǎn)生顯著量不飽和酯。因此在制備旋光內(nèi)酯的方法中不建議使用手性縮水甘油(Brima等，USP4,968,817)。利用酸催化脫保護、接著內(nèi)酯化(R)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯可用于制備(R)-3-羥基丁內(nèi)酯(Luk等，合成，1988:226；Tanaka等，合成，1987:570)。用含水稀酸脫保護并內(nèi)酯化(S)-3,4-二羥基丁酸甲酯的相應(yīng)的亞環(huán)己基保護的酯，能夠得到(S)-3-羥基丁內(nèi)酯(Tanaka等，合成，1987:570)。
文獻中還報道了由類似羥基內(nèi)酯直接形成丙酮化合物甲基酯的方法，但此方法使用純化內(nèi)酯作為原料(Larcheveque等，四面體，1987；43:2303)。
本發(fā)明的目的是提供一種由糖類源直接大規(guī)模地生產(chǎn)(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸酯和(S)-3-羥基丁內(nèi)酯的經(jīng)濟路線。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的第一方面是提供制備式Ⅰ化合物的改進方法
Ⅰ其中R和R1各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基；且R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在有堿存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，以轉(zhuǎn)化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ步驟(c)在酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式Ⅲ化合物
Ⅲ其中R,R1和R2的定義同上，處理含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰ化合物。
本發(fā)明的第二方面是提供了式Ⅰa化合物的制備方法
Ⅰa其中R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在堿存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，以轉(zhuǎn)化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ；步驟(c)在有酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上，處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式ⅢaH3C-C(OR2)3Ⅲa(其中R2的定義同上)處理包含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰa化合物。
發(fā)明祥述在本發(fā)明中，術(shù)語“烷基”是指含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基，并包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，正己基，正庚基，正辛基等。
“堿金屬”是指周期表中ⅠA族的金屬，并包括例如鋰，鈉，鉀等。
“堿土金屬”是指周期表中ⅡA族金屬，包括例如鈣，鋇，鍶等。
本發(fā)明方法是制備式Ⅰ和式Ⅰa化合物的新型改進方法，該方法不僅經(jīng)濟實用，而且還是工業(yè)可行的。本發(fā)明第一方面中所述的方法用流程Ⅰ概述。
式Ⅳ化合物按下所述制備在堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣等)存在下，在溶劑例如水等中，于大約25℃-大約80℃的溫度下，用過氧化氫氧化糖類基料約2-約24小時，其中所述的糖類基料如水溶性糖類，二糖或更高級的低聚物，例如，乳糖，麥芽糖，麥芽糖糊精等；隨后用諸如鹽酸，氫溴酸之類的酸酸化反應(yīng)混合物至pH值為大約0-大約3，得到包含式Ⅳ化合物、乙醇酸和有機物副產(chǎn)物的混合物。優(yōu)選的是，反應(yīng)是在氫氧化鈉存在下，在水中采用乳糖和過氧化氫于大約65℃-大約75℃下進行約4-約10小時，然后用37％鹽酸酸化至pH小于1.5。
通過例如在大約35℃-大約75℃溫度下真空蒸餾除去溶劑，以轉(zhuǎn)化式Ⅳ化合物為式Ⅱ的內(nèi)酯。優(yōu)選溶劑通過在高至約65℃的溫度下真空蒸餾除去。
將含式Ⅱ化合物的混合物吸收于其中R2為1-8個碳原子烷基的式Ⅵ醇中，并過濾除去副產(chǎn)物鹽，其中所述的式Ⅵ醇例如有甲醇，乙醇等。優(yōu)選式Ⅱ化合物吸收于甲醇內(nèi)。向上述醇混合物中加入酸催化劑，例如鹽酸，硫酸，對-甲苯磺酸等，在大約室溫至約溶劑的回流溫度下反應(yīng)混合物約5分鐘至約3小時。優(yōu)選所用的酸催化劑是鹽酸，并在回流溫度下反應(yīng)混合物約2小時。揮發(fā)物的除去通過常壓蒸餾至約75℃下真空蒸餾到不再有副產(chǎn)物乙醇酸酯餾出為止。優(yōu)選溶劑的去除首先通過常壓蒸餾，然后在約75℃下真空蒸餾來進行。向含式Ⅱ化合物的混合物中加入具有1-8個碳原子的醇(例如甲醇，乙醇，2-丙醇，正丁醇等)和酸催化劑例如無機酸(像鹽酸等)、有機酸(例如對-甲苯磺酸等)，在大約室溫至溶劑的回流溫度下反應(yīng)混合物約30分鐘至約8小時，得到式Ⅴ化合物。不分離此化合物，而直接將其與式Ⅲ化合物(例如二甲氧基丙烷，二乙氧基丙烷等)反應(yīng)，式Ⅲ中的R和R1各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基，且R2代表含1-8個碳原子的烷基，并在約室溫至溶劑的回流溫度下反應(yīng)混合物約30分鐘至約8小時，隨后通過例如蒸餾方式除去溶劑，得到式Ⅰ化合物。通過減壓蒸餾，從粗反應(yīng)混合物中分離出式Ⅰ化合物。優(yōu)選的是，反應(yīng)是在對-甲苯磺酸存在下在甲醇和二甲氧基丙烷中進行約1小時，隨后蒸餾除去溶劑。除去過量溶劑后，通過真空蒸餾，從粗制反應(yīng)混合物中分離出式Ⅰ化合物。
本發(fā)明第二方面中所述的方法用流程Ⅱ概括。
按照類似方式，采用制備式Ⅰ化合物所用的方法，由糖類基料制備其中R2如上定義的式Ⅰa化合物。在此，用式Ⅲa原酸酯(其中R2的定義同上)如原乙酸三甲酯，原乙酸三乙酯等處理式Ⅴ化合物，得到式Ⅰa化合物。
式Ⅲ和式Ⅲa化合物是已知的，或者可按照本領(lǐng)域中公知的方法制備。
(S)-3-羥基丁內(nèi)酯和(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯(如上所述)可作為原料通過下述方式制備(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯在乙酸中用HBr處理，繼之用乙醇酯化(Taoka等，日本專利申請JP90-271608，申請日90年9月10日)，或者用三甲基甲硅烷基溴和乙醇處理(Larcheveque等，四面體，1990；46:4277)。
Nanninga T．等在四面體通訊。1992；33:2279中公開了(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯在制備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯中的應(yīng)用，其中后一化合物又用于制備[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-庚酸的鈣鹽(2∶1)(atorvastatin)，這一化合物可用作降血清脂質(zhì)(hypolipidemic)劑和降血膽固醇劑。式Ⅰa化合物也可以用于制備atorvastatin。
下列實施例用于說明本發(fā)明方法，起始物質(zhì)的制備，以及按照本發(fā)明方法得到的(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯(式Ⅰ化合物)在制備(S)-3-羥基丁內(nèi)酯方面的應(yīng)用，其中后一化合物用于制備(R)-4-溴-3-羥基丁酸酯，而所得的這一化合物則又用于制備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。其中(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯本身又用于制備(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸1,1-二甲基乙酯，所制備的化合物進而又用于(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，所得化合物又用于制備(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，最后將所制得的這一化合物用于制備(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺或羥基酸鹽[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)(相當(dāng)于上述化合物的內(nèi)酯環(huán)被打開的化合物)(atorvastatin)，此化合物可用作降血清脂質(zhì)劑和降血膽固醇劑。
流程Ⅰ
流程Ⅱ
實施例1(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯在配有機械攪拌器，熱電偶和回流冷凝器的1L圓低燒瓶內(nèi)放入250g(694mmol)乳糖一水合物，250mL水，并加熱混合物至65℃-75℃。當(dāng)在上述溫度下形成漿狀液后，在7至10小時內(nèi)，利用蠕動泵同時加入200mL氫氧化鈉溶液(將重122g的50％氫氧化鈉(1.53mol)溶液稀釋至所述體積)和200mL過氧化氫(H2O2)(將重75.0g的35％H2O2(772mmol)溶液稀釋至上述體積)。在加料過程中維持放熱反應(yīng)的溫度在65℃-80℃之間。加完之后，將溫度在上述反應(yīng)溫度下保持1小時，然后緩慢冷卻至室溫。根據(jù)過氧化物陰性試驗(negative peroxide test)，用37％鹽酸(HCl)溶液(128mL,1.54mol)酸化混合物至pH＜1.5。在實驗室真空下，于高至65℃料液溫度下蒸餾除水。在稍微冷卻所得氯化鈉飽和油后，加入200mL甲醇(MeOH)，并加熱回流混合物，然后通過多孔過濾器過濾。鹽餅另外用2×50mL MeOH洗滌。向合并的甲醇濾液中通入HCl(無水，3.6g)，并加熱回流混合物2小時。常壓蒸餾除去溶劑。然后連接上一個短路蒸餾柱，在低于75℃的溫度下真空蒸餾混合物，至不再有乙醇酸甲酯餾出為止。再加入150mL MeOH和3.5g HCl，加熱回流1-2小時，然后真空蒸餾除去剩余的乙醇酸酯。冷卻燒瓶內(nèi)容物到50-55℃，加入5.0g對-甲苯磺酸和50mL MeOH。在60-65℃下加熱反應(yīng)混合物，同時在1-2小時內(nèi)，通過加液漏斗加入二甲氧基丙烷(400mL)，然后在60-65℃再保持1小時。反應(yīng)完成之后，常壓除去溶劑(溶劑循環(huán)使用)。連接上一短路蒸餾柱，收集在3.4mm Hg壓下的63-90℃(蒸汽溫度)餾出部分，作為粗制(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯，收率59.7g(44.5％)，純度89.9％(氣相色譜法(VPC)測定)。所得這一物質(zhì)的純度足以滿足作為制備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的原料的要求，后者為合成atorvastatin的重要中間體(Nanninga等，四面體通訊，1992；33:2279)。如果需要的話，通過分餾可得到更高純度上述物質(zhì)。質(zhì)子核磁共振光譜(1H NMR)(200MHz,CDCl3):δ4.43(m,1H),4.10(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.60(m,1H),2.66(dd,J=15.8,6.0Hz,1H),2.46(dd,J=15.8,7.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)．碳NMR(13C NMR)(50MHz,CDCl3):δ170.9,109.2,72.0,69.1,51.6,38.8,26.8,25.5．實施例2(S)-3-羥基丁內(nèi)酯在配置有磁力攪拌棒的250mL燒瓶內(nèi)，放入10.0g實施例1的丙酮化合物(95.1％純度，VPC分析),50.0mL四氫呋喃(THF)，和10mL 1.0MHCl。將內(nèi)容物在室溫下攪拌6小時，至VPC分析表明原料完全消耗為止。在實驗室真空下，于50-55℃溫度蒸餾燒瓶中的內(nèi)容物以除去所有溶劑，得到5.80g深琥珀色油，95.7％純度(VPC),99.5％收率。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.63(m,1H),4.40(dd,J=10.2,4.3Hz,1H),4.26(dd,J=10.2,1.2Hz,1H),3.56(bs,1H),2.73(dd,J=18.0,5.9Hz,1H),2.47(dd J=18.0,1.2Hz,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ176.9,76.2,67.3,37.7．實施例3(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯向配有磁力攪拌棒和氮氣(N2)入口的50mL圓低燒瓶內(nèi)放入2.13g(S)-3-羥基丁內(nèi)酯(實施例2)(95.7％純度(VPC))和5.0mL乙酸。燒瓶用冰浴冷卻，在數(shù)分鐘內(nèi)逐滴加入9.0mL 33％溴化氫(HBr)的乙酸溶液，然后移去冰浴，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在氮氣氛下攪拌過夜。當(dāng)VPC表明反應(yīng)未完全時，再加入1.0mL 33％HBr/乙酸，并在室溫下攪拌混合物過夜。通過傾入到乙醇(85ml)中終止反應(yīng)，然后加熱回流至反應(yīng)完全(8小時)。除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用稀碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液(25mL)，水(25mL)，和鹽水(25mL)洗滌。蒸餾有機層，所得殘留物通過硅膠色譜純化，得到1.74g(41.5％)標(biāo)題化合物。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.20(m,1H),4.18(t,J=7.1Hz,2H),3.48(m,2H),3.34(d,J=5.0Hz,1H),2.65(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ171.5,67.6,60.9,39.4,37.2,14.0．實施例4(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯步驟A制備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯在包含2.2kg(44mol)氰化鈉/40L軟化水溶液的50加侖反應(yīng)器內(nèi)加入7kg(33mol)(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯(實施例3)于8L乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后加入乙酸乙酯(65L)，攪拌混合物，使之分層。將下水層轉(zhuǎn)移到含有2.5kg氯化鈉和65L乙酸乙酯的50加侖容器內(nèi)，然后攪拌混合物，使之分層，并棄去下水層。合并有機層，真空濃縮。然后蒸餾殘留物得到3.1kg標(biāo)題化合物；bp110-125℃(0.5mm Hg)；旋光度[α]D25=-33.1°(C=1.08，氯仿)；VPC:30米DB-5毛細管柱100(2)至280(15)(15℃/分鐘)，7.28分鐘保留時間，95.6％面積。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.36(q,1H),4.18(q,2H),3.84(bs,1H),2.64(m,4H),1.29(t,3H)．步驟B制備(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯攪拌下，向-50℃的二異丙基氨化鋰(100kg,2M)的四氫呋喃-庚烷溶液內(nèi)加入乙酸叔丁基酯(30kg,255mol)，接著用3kg四氫呋喃沖洗，并在-45℃至-5℃下攪拌混合物50分鐘。然后向上述混合物中加入(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(步驟A)(10kg,64mol)的四氫呋喃(30kg)溶液。在-5℃至-30℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到240L 2.8N鹽酸溶液(0℃)內(nèi)。水層用50kg乙酸乙酯提取，分離水層并用36kg乙酸乙酯再提取，并合并提取液，然后真空濃縮，得到粗制(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸1,1-二甲基乙酯，不進行進一步分離。取少量樣品通過快速硅膠柱色譜純化，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.40(m,1H),3.58(bs,1H),3.43(s,2H),2.88(d,2H),2.61(m,2H),1.48(s,9H)．質(zhì)譜(MS)(EI)m/e,(％):229(3),228(26),173(10),172(100),154(62),112(30),59(50),57(77)．實施例5(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯步驟A制備[R-(R*,R*)]-6-氰基-3,5-二羥基己酸1,1-二甲基乙酯氮氣氛下，將實施例4的粗制(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯(大約52mol)溶于90L四氫呋喃和19L甲醇中。冷卻此溶液到-85℃，加入24L 50％甲氧基-二乙基硼烷的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)冷卻到-97℃，然后在3小時內(nèi)，以每份0.2kg分批加入3.6kg(126mol)硼氫化鈉。在-93℃至-85℃下，維持反應(yīng)5小時，然后溫?zé)嶂潦覝兀⒃诘獨夥障路胖?0小時。加入7.5L(118.5mol)乙酸終止反應(yīng)，然后真空濃縮得到一油狀物。將此殘留物溶于40L甲醇，真空蒸餾濃縮，然后將所得殘留物再溶于44L甲醇，并再次進行真空蒸餾濃縮，得到一棕色油狀物。將這一油狀物溶于90L乙酸乙酯，用30L去離子水洗滌。真空蒸餾濃縮乙酸乙酯溶液，得到標(biāo)題化合物，[R-(R*,R*)]-6-氰基-3,5-二羥基己酸1,1-二甲基乙酯，該產(chǎn)物無需進一步純化而直接使用。步驟B制備(4R，順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯將步驟A的粗制[R-(R*,R*)-6-氰基-3,5-二羥基己酸1,1-二甲基乙酯(大約50mol)溶于67.5L 2,2-二甲氧基丙烷和38.0L丙酮中。加入甲磺酸(167mL)，并在室溫下攪拌溶液2小時。加入50L碳酸氫鈉水溶液和80L乙酸乙酯后，攪拌反應(yīng)物，分離各層，并將有機層用80L己烷稀釋。有機層用100L水洗滌兩次。真空蒸餾濃縮后，將殘留物溶于80L溫?zé)峒和橹?。通過冷卻形成結(jié)晶，經(jīng)過濾收集和干燥后，得到10.1kg灰白色固體產(chǎn)物。所得產(chǎn)物按下述方式重結(jié)晶通過溫?zé)嶂?0℃使其溶于80L庚烷中，然后緩慢冷卻到10℃，過濾收集產(chǎn)物。干燥后，得到9.1kg(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基酯，為灰白色固體；mp64.7-68℃.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.32(m,1H),4.18(m,1H),2.55(d,2H,J=6.1Hz),2.5-2.7(m,1H),2.40(dd,J=6.2Hz,15.4Hz,1H),1.79(dt,J=2.5Hz,12.1Hz,1H),1.50(s,3H),1.49(s,9H),1.42(s,3H),1.36(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ19.74,25.09,28.24,29.88,35.58,42.50,65.20,65.81,80.87,99.48,116.68,169.75．氣相色譜/質(zhì)譜(GC/MS)m/e:254,198,154,138,120,59,57,43,41．傅里葉變換紅外光譜(FTIR)(KBr):941.4,1116.2,1154.8,1188.3,1257.7,1293.7,1309.1,1368.3,1725.8,2361.1,2983.5,2996.4cm-1．實施例6(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯在8kg摻雜有1％鉬的阮內(nèi)鎳存在下，使8.2kg(30.5mol)(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯(實施例5)在100L含15kg無水氨的甲醇中的溶液與氫氣在每平方英寸50磅(psi)壓力下于30℃下反應(yīng)。6小時后，氫氣吸收停止，將混合物冷卻至20℃，排空氫氣氛，并將氣氛換為氮氣氛，然后過濾漿狀液，通過蒸餾和真空蒸餾濃縮，得到7.8kg(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯(96％純度)，為透明油狀物；bp125-135℃(0.5mm Hg)。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.12(m,1H),3.82(m,1H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.29(dd,J=15.1Hz,7.0Hz,1H),2.15(dd,J=15.1Hz,6.2Hz 1H),1.35-1.45(m,3H),1.31(s,12H),1.22(s,3H),1.0-1.2(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ169.8,98.4,80.2,67.2,66.1,42.6,39.8,38.3,36.5,30.0,28.0,19.6.GC/MS m/e:202,200,173,158,142,140,114,113,100,99,97,72,57.FTIR(neat):951.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,1368.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2cm-1．實施例7(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構(gòu)體混合物步驟A制備4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯亞甲基)戊酰胺氮氣氛及攪拌下，將100kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(實施例A)在660kg己烷中的懸浮液用8kg β-丙氨酸、47kg苯甲醛、和13kg冰乙酸處理。在除水條件下加熱回流所得懸浮液20小時。再加入396kg己烷和3kg冰乙酸，并繼續(xù)回流除水1小時。冷卻反應(yīng)混合物到20℃-25℃，過濾分離產(chǎn)物。所得產(chǎn)物按下所述純化在50℃-60℃下漿化于己烷中，冷卻，過濾。然后將所得產(chǎn)物用水在20-25℃下漿化兩次，過濾，并真空干燥，得到110kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯基亞甲基)戊酰胺，mp143.7-154.4℃.VPC:30米DB-5毛細管柱，50℃-270℃(15℃/分鐘)；19.33分鐘，99.7％(面積).GC/MS:M/Z293[M]+.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.01(bs,1H),7.49(m,5H),7.28(m,5H),7.09(m,1H),3.30(quint,1H),1.16(d,6H)．步驟B制備(±)4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構(gòu)體混合物將17.5kg溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓在300L無水乙醇中的溶液通過蒸去275L乙醇加以濃縮。在氬氣氛下，加入100kg(340mol)4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯基亞甲基)戊酰胺(步驟A),47.5L(340mol)三乙胺，和40L(375mol)4-氟苯甲醛。所得溶液在75℃-80℃下加熱攪拌23小時。將所得漿狀物在80℃下溶于600L異丙醇。緩慢冷卻所得溶液，并通過過濾分離產(chǎn)物。沉淀物用異丙醇洗滌，并進行真空干燥，得到99kg(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構(gòu)體混合物；mp206.8-207.6℃.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ9.41(bs,1H),8.17(dd,2H),6.98-7.43(m,12H),5.51(d,J=11Hz,1H),4.91(d,J=11Hz,1H),2.98(quin.,1H),1.22(d,3H),1.03(d,3H)．高壓液相色譜(HPLC)(乙腈∶四氫呋喃∶水)(40∶25∶55)EconosilC18,5μ,25cm,1.0mL/分鐘．254nm,16.77分鐘，99.2％(面積)．實施例8[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯氨基羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，鈣鹽(2∶1)將(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，7.8kg(實施例6),(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構(gòu)體混合物，12.8kg(實施例7)，和2.1kg新戊酸在120L庚烷/30L THF中的溶液加熱回流40小時。將溶液冷卻，用90L叔丁基甲基醚和5.0L甲醇稀釋，然后用稀氫氧化鈉溶液(61.6L)，稀HCl(62.6L)洗滌，隨后蒸除溶劑。將產(chǎn)物油溶于甲醇(75.0L)中，加入1.6kg 37％HCl/15L水，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。加入4.0kg 50％氫氧化鈉在20L水中的溶液，并在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用水(112L)稀釋，并用叔丁基甲基醚(400L)稀釋。含產(chǎn)物的水層用HCl(3.8kg,37％)/10L水酸化，并溶于叔丁基甲基醚(200L)中。產(chǎn)物酸用甲醇(66.0L)稀釋，并用1.8kg 50％氫氧化鈉/134L水皂化30分鐘。分出含水產(chǎn)物層并加熱回流16小時。冷卻溶液，然后用叔丁基甲基醚(167.5L)洗滌。產(chǎn)物鹽用水(134L)稀釋，加入2.50kg乙酸鈣/66L水，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.2小時，沉淀產(chǎn)物，將鈣鹽在50℃下溶于乙酸乙酯/庚烷(128L/70L)，并將水相在50℃下用乙酸乙酯/庚烷(60.0L/42.0L)再次提取。合并有機提取液，并用含水乙酸鈣/甲醇溶液(0.63kg溶在165L水/甲醇10∶1中的乙酸鈣)洗滌，產(chǎn)物從熱(50℃)有機溶劑中沉淀出。用庚烷/乙酸乙酯洗滌產(chǎn)物鹽濾餅，然后真空干燥，得到10.1kg(57.4％)白色固體。1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),7.52(d,2H),7.22(m,6H),7.08(m,4H),7.00(m,2H),5.75(s,1H),4.80(s,1H),3.96(m,1H),3.79(m,2H),3.54(m,1H),3.24(m,1H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),1.59(m,2H),1.26-1.37(m,8H).13C NMR(50MHz,DMSO-d6):δ178.4,166.2,163.2,160.0,139.4,136.0,134.9,133.4,133.3,129.1,128.7,128.4,127.6,127.3,125.3,123.0,120.6,119.4,117.5,115.5,115.2,66.3,43.9,43.6,40.9,39.1,25.6,22.3．原料的制備實施例A4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺在配置有機械攪拌器，熱電偶，和蒸餾裝置的12L三口圓低燒瓶內(nèi)放入2.6L甲苯，1.73kg(12mol)4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和72g(1.18mol)乙二胺。加熱混合物至80℃，再加入0.49kg苯胺。加熱混合物至回流，并開始蒸餾。40分鐘后，進一步加入0.245kg苯胺，并以40分鐘間隔，再進一步加入兩批苯胺(0.245和0.25kg)。繼續(xù)蒸餾1-5小時，到總共除去985ml溶劑為止。溶液在室溫下攪拌16小時，進一步通過真空(大約85mm Hg)蒸餾除去550ml溶劑。冷卻混合物，加入2L水以形成油狀物。溫?zé)峄旌衔镏?0℃，進一步加入1.0L水。通過真空蒸餾(大約20mm Hg)除去700毫升甲苯/水混合物。加入兩升水，放置混合物10天。然后過濾分離出產(chǎn)物，用三份己烷洗滌。真空干燥，得到1.7kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺水合物；mp46.5-58.8℃.HPLC:98.8％-保留時間3.56分鐘．乙腈/水65:35基于干燥物VPC:87.6％-保留時間12.43分鐘，還有10.8％苯胺(分解)。
權(quán)利要求
1．制備式Ⅰ化合物的方法
Ⅰ其中R和R1各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基；且R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在有堿存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，轉(zhuǎn)化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ；步驟(c)在酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式Ⅲ化合物
Ⅲ其中R,R1和R2的定義同上，處理含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰ化合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的糖類基料選自水溶性糖類，二糖；和水溶性糖類，較高級低聚物。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的糖類基料選自乳糖；麥芽糖；和麥芽糖糊精。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的糖類基料為乳糖。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的堿選自堿金屬氫氧化物；和堿土金屬氫氧化物。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的堿是氫氧化鈉。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的酸選自鹽酸；和氫溴酸。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的酸為鹽酸。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的溶劑為水。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在步驟(b)中，溶劑是在約35-約75℃溫度下真空除去。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟(c)中的式Ⅵ醇選自甲醇；和乙醇。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的醇是甲醇。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟(c)中的酸催化劑選自鹽酸；硫酸；和對-甲苯磺酸。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中的酸催化劑為鹽酸。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(d)中，式Ⅲ化合物選自二甲氧基丙烷；和二乙氧基丙烷。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的式Ⅲ化合物是二甲氧基丙烷。
17．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)中的酸催化劑選自無機酸；和有機酸。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中的酸催化劑選自鹽酸；和對-甲苯磺酸。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中的酸催化劑是對-甲苯磺酸。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法用于制備(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯。
21．制備式Ⅰa化合物的方法
Ⅰa其中R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在堿存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，轉(zhuǎn)化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ；步驟(c)在有酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上，處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式ⅢaH3C-C(OR2)3Ⅲa其中R2的定義同上，處理包含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰa化合物。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)中的糖類基料選自水溶性糖類，二糖；和水溶性糖類，較高級低聚物。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中的糖類基料選自乳糖；麥芽糖；和麥芽糖糊精。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中的糖類基料為乳糖。
25．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)中的堿選自堿金屬氫氧化物；和堿土金屬氫氧化物。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中的堿是氫氧化鈉。
27．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)中的酸選自鹽酸；和氫溴酸。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中的酸為鹽酸。
29．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)中的溶劑為水。
30．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中，在步驟(b)中，溶劑是在約35-約75℃溫度下真空除去。
31．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中，步驟(c)中的式Ⅵ醇選自甲醇；和乙醇。
32．根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中的醇是甲醇。
33．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中，步驟(c)中的酸催化劑選自鹽酸；硫酸；和對-甲苯磺酸。
34．根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中的酸催化劑為鹽酸。
35．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中步驟(d)中的式Ⅲa化合物選自原乙酸三甲酯；和原乙酸三乙酯。
36．根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中的式Ⅲa化合物是原乙酸三甲酯。
37．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中步驟(d)中的酸催化劑選自無機酸；和有機酸。
38．根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中的酸催化劑選自鹽酸；和對-甲苯磺酸。
39．根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中的酸催化劑選自對-甲苯磺酸。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種以糖類基料為原料一釜法制備和分離(S)－3,4－O－異亞丙基－3,4－二羥基丁酸酯、(S)－3,4－二羥基丁酸的環(huán)狀原酸酯、以及(S)－3－羥基丁內(nèi)酯的改進方法。
文檔編號C07D307/33GK1223647SQ97195996
公開日1999年7月21日 申請日期1997年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月29日
發(fā)明者T·E·扎克斯, D·E·布特勒 申請人:沃尼爾·朗伯公司