專利名稱：：作為阿樸脂蛋白－b合成抑制劑的新型三唑酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于化學(xué)式(I)的一組新型化合物，包含有上述化合物的藥物組合物，它們的制備以及作為醫(yī)藥治療高脂血癥的應(yīng)用。近幾年來，血膽固醇過多，尤其是與低密度脂蛋白(LDL)及很低密度脂蛋白(VLDL)殘余在血漿中濃度增加有關(guān)的血膽固醇過多，與過早的動脈粥樣硬化的因果關(guān)系，已被普遍地接受。不論是醫(yī)生還是公眾意見，都認(rèn)為，治療血膽固醇過多癥具有有益的治療效果。有限的幾種藥物可用于治療高脂血癥。治療高脂血癥的幾種基本藥劑包括膽酸多價(jià)螯合劑，纖維化劑，煙酸和β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A-還原酶抑制劑?？赡艿玫降哪懰岫鄡r(jià)螯合劑，服用不方便，且對胃-腸有副作用，要患者接受是個(gè)主要問題。纖維化劑僅限于治療某些癥型的血膽固醇過多癥。用煙酸治療有副作用和毒性問題。近年來用于熟悉的血膽固醇過多癥第一線臺療的β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A-還原酶抑制劑，有時(shí)被禁忌，因?yàn)槌霈F(xiàn)肌病和肝中毒。因此，仍然需要新的降脂藥，其作用機(jī)制有別于上述各種藥劑。歐洲專利EP-0,006,711-A，1980年9月9日公布，公開了具有抗真菌作用性質(zhì)的(4-苯哌嗪-1-基-芳氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基-1H-咪唑雜環(huán)衍生物和-1H-1，2，4-三唑雜環(huán)衍生物。1987年7月8日公開的歐洲專利EP-0,228,125-A，公開了具有促進(jìn)抗微生物性質(zhì)的[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]-甲基]-1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑。1988年9月28日公布的歐洲專利EP0,283,992-A，公開了4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡咯基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]三唑酮作為抗微生物藥劑。本專利申請的化合物，從結(jié)構(gòu)上(新型的三唑酮部分)，從藥理模型上，尤其是它們的阿樸脂蛋白合成抑制劑活性方面，與上述各類化合物是不同的。本發(fā)明提供的新型化合物結(jié)構(gòu)式如下其中，R1是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基或者是被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；Alk代表C1-3鏈烷雙基；-A-代表下列化學(xué)式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-N＝CH-(a)，-N＝CH-N＝CH-(b)，-CH＝N-N＝CH-(c)，-CH＝CH-CH＝N-(d)；上述二價(jià)基團(tuán)中的氫可能被C1-6烷基取代；Ar是未被取代的苯基；被下列取代基中的最多兩個(gè)取代了的苯基鹵素、C1-6烷基或者C1-6烷氧基；未被取代的萘基；或者是被下列取代基中最多兩個(gè)取代了的萘基鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；它們的立體化學(xué)異構(gòu)體以及它們的藥用的酸加成鹽類。如上述定義中那樣，術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴和碘；C1-6烷基是定義為含有1-6碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及類似物；C1-10烷基定義為C1-6烷基及其含有7到10個(gè)碳原子的較高的同系物，如庚基、辛基、壬基和癸基以及它們的支鏈異構(gòu)體；C3-7環(huán)烷基定義為含有3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；C1-3鏈烴二基代表直鏈或支鏈的二價(jià)烷基，例如，亞甲基、亞乙基亞丙基。上面提到的藥用酸加成鹽，是指化學(xué)式(1)化合物能夠形成的，含有治療活性，無毒的酸加成鹽類。用適當(dāng)?shù)乃崽幚砘瘜W(xué)式(I)堿形式的化合物，很方便地制得酸加成鹽類。適當(dāng)?shù)乃岚ǎ鐭o機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸以及類似的酸；或者是有機(jī)酸如，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、三聚氰酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順-丁烯二酸、反-丁烯二酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸。pamoic酸以及類似的酸。上面提到的術(shù)語加成鹽，也包括化學(xué)式(I)化合物及其鹽類所能形成的溶劑化物。這種溶劑化物例如是水合物、醇化物以及類似物。相反地，通過加堿處理，能夠?qū)Ⅺ}的形式轉(zhuǎn)變成游離堿形式。前面提到的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”，定義為化學(xué)式(I)化合物可能具有的所有的異構(gòu)體形式。除非特別提到或指出，化合物的化學(xué)命名指的是所有可能立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所謂混合物，包括該基本分子結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體。更具體地說，立體中心可能有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基，可能有順式或反式構(gòu)型?；瘜W(xué)式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體顯然被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?；瘜W(xué)式(I)的一類化合物也以互變異構(gòu)形式存在。在上面的化學(xué)式里雖然沒有直接地指明這種情況，但化學(xué)式(I)化合物的互變異構(gòu)形式，規(guī)定也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一組感興趣的化合物是化學(xué)式為(I)的一組化合物，其中R1是C1-10烷基。還有一組感興趣的化合物，是化學(xué)式為(I)的化合物，其中R2是氫或甲基。另一組有興趣的化合物是化學(xué)式為(I)的化合物，其中Ar是未被取代的萘基，或是被1或2個(gè)鹵原子取代的苯基，這兩個(gè)鹵原子最好是氯或氟原子。更加感興趣的化合物是這些感興趣的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基或丁基，最好是2-丙基或2-丁基。另一組更加感興趣的化合物是這些感興趣的化合物，其中Ar是萘基、4-氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2，4-二氯苯基。優(yōu)選的化合物是順式-2-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，或者是它的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，或者是它的可藥用的酸加成鹽?；瘜W(xué)式(I)的化合物可以采用化學(xué)式(III)的1，3-二氧戊環(huán)衍生物來將化學(xué)式(II)的酚進(jìn)行O-烷基化來制備，其中R1和R2所代表的基團(tuán)與化學(xué)式(I)相同，在化學(xué)式(III)中，A，Alk和Ar的定義與化學(xué)式(I)相同，W代表一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，例如氯或溴，或者是磺酰氧基離去基團(tuán)，例如，4-甲基苯磺酰氧(甲苯磺酸根)或者甲磺酰氧(甲磺酰根)。上面所說的O-烷基化反應(yīng)，按照已知的工藝，能夠很方便地進(jìn)行，例如將反應(yīng)物置于適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A存在條件下，進(jìn)行攪拌和加熱；這種溶劑如對質(zhì)子惰性的偶極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；存在的堿例如是堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如鈉和鉀的氫氧化物，或者鈉和鉀的碳酸鹽。制備化學(xué)式(I)的化合物的另一個(gè)方法是將化學(xué)式(IV)的中間體進(jìn)行N-烷基化，化學(xué)式(IV)中的A、Alk、Ar和R2的定義同化學(xué)式(I)；這里所用的烷基化試劑是化學(xué)式(V)的化合物，其中R1定義同化學(xué)式(I)中所述，W的定義與上面相同。上面所說的N-烷基化反應(yīng)，按照已知的工藝，能夠很方便地進(jìn)行，例如將反應(yīng)物置于適當(dāng)溶劑中，在堿存在條件下，進(jìn)行攪拌和加熱；這種適當(dāng)溶劑如對質(zhì)子惰性的偶極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；存在的堿，如堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如鈉和鉀的氫氧化物，或者鈉和鉀的碳酸鹽?；瘜W(xué)式(I)的化合物，按照已知的官能團(tuán)變換工藝，也可能相互轉(zhuǎn)變。前面制備工藝中所用的中間體和起始原料，一些是已知的化合物，另一些可按照已知的制備上述或者相似化合物的制備方法來制備，但仍有另一些化合物是新的。1989年9月6日公布的歐洲專利EP-0,331,232-A介紹了化學(xué)式(II)的中間體。歐洲專利EP-0,228,125介紹了化學(xué)式(III)的中間體，其中-A-是化學(xué)式(a)和(b)的二價(jià)基團(tuán)，Alk是亞甲基，Ar是未被取代的苯基，或者是多達(dá)兩個(gè)鹵原子取代的苯基。其中Alk是C2-3鏈烷雙基基團(tuán)的化學(xué)式(III)的中間體是新的。當(dāng)化學(xué)式(III)中，Ar是未被取代的萘基，或者是被多達(dá)兩個(gè)鹵原子取代的萘基，二價(jià)基團(tuán)-A-定義同化學(xué)式(I)，這種中間體是新型的；以及中間體中-A-二價(jià)基團(tuán)是化學(xué)式(d)，Ar定義同化學(xué)式(I)，這種中間體是新型的。本發(fā)明的化合物抑制阿樸脂蛋白B的合成，阿樸脂蛋白B是很低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要蛋白成分。接近60-70％的總的血清膽固醇在低密度脂蛋白(LDL)中轉(zhuǎn)送。血清中LDL-膽固醇濃度增加，是與動脈粥樣硬化的形成相關(guān)的。通過抑制阿樸脂蛋白B的合成，有害的低密度脂蛋白的量就減少了。鑒于本發(fā)明的化合物具有抑制阿樸脂蛋白-B合成的活性，有降低伴生脂質(zhì)的活性，這些化合物可以作為醫(yī)藥使用，尤其是用于治療高脂血癥的患者。本發(fā)明的化合物可能特別用來制備成藥物治療由于很低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)過剩，而引起的病癥，尤其是治療與上述VLDL和LDL有關(guān)聯(lián)的膽固醇引起的病癥。很多遺傳的或后天獲得性疾病，都能導(dǎo)至高脂血癥。高脂血癥可劃分為原發(fā)性或繼發(fā)性兩種。最普遍引起繼發(fā)性高脂血癥的是糖尿病、飲酒過多、濫用藥物、甲狀腺機(jī)能減退、慢性腎衰竭、腎病、膽汁郁積和食欲過盛。原發(fā)性高脂血癥，一般是血膽固醇過多、有高脂血癥的家族史，血膽固醇過多的家族史，其余的高脂血癥。乳糜微粒血癥，有高甘油三脂家族史。本發(fā)明的化合物可能用來預(yù)防治療動脈粥樣硬化，尤其是冠狀動脈粥樣硬化，更普遍地是用采預(yù)防和治療與動脈粥樣硬化有關(guān)的病癥如缺血性心臟病，外周血管疾病和腦血管疾病。本化合物可能使得粥樣硬化消退，抑制粥樣硬化在臨床上產(chǎn)生的惡果，尤其是減少發(fā)病率和死亡率。簽于本發(fā)明的化合物具有抑制阿樸脂蛋白B合成的活性，這些化合物可以制成各種劑型、便于服用。為了制備這些藥用組合物，將這些化合物中的某一具體化合物，它的游離堿或酸加成鹽的形式，作為活性成分取有效劑量，直接與藥用載體混合。上述載體有各種形式，這取決于制備什么樣的劑型。這些藥物組成希望有統(tǒng)一的劑量，適合于口服、直腸用藥或是腸胃外的注射用藥。例如，在制備的組合物用于口服劑型時(shí)，可能應(yīng)用任何常用的藥用介質(zhì)，如，例如，水、乙二醇、油脂、醇類以及類似物，用于制備口服液制劑，如懸浮液、糖漿劑、酏劑(甘香酒劑)和溶液；固體載體如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物，用于制備粉劑、丸劑、片劑和膠囊。從服用方便來看，片劑和膠囊是最方便口服劑型，在制備片劑和膠囊時(shí)，顯然是采用固體藥物載體。對于腸胃外給藥的組合物，其載體通常包含有無菌水，至少大部分是無菌水，雖然也包括有其它的成分，例如助溶劑。制備注射液，其載體可能是生理鹽水、葡萄糖溶液，或者是生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。制備注射用懸浮液，可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體，助懸劑及類似物。制備用于透過皮膚吸收的組合物，載體任選地包含穿透增強(qiáng)劑和(或)適當(dāng)?shù)臐櫇駝?，并任選地同適當(dāng)?shù)纳倭刻砑觿┙Y(jié)合，這些添加劑對皮膚沒有顯著損傷。加入上述添加劑，可能有助于皮膚用藥，和(或)有助于制備所需要的組合物。這些組合物可能有各種方式用藥，例如透過皮膚吸收的膏藥，點(diǎn)涂藥、油膏。由于化學(xué)式(I)化合物的酸加成鹽，比相應(yīng)的游離堿形式，其水溶性增加了，因此更適合于制備含水的藥物組合物。將前面提到的藥物組合物，制備成方便用藥的劑型和統(tǒng)一的劑量，這一點(diǎn)特別有益。本說明書中使用的劑量單位形式是指適合于作為統(tǒng)一劑量的物理上分離的單位，每一單位包含著預(yù)先計(jì)算好的活性成分的量，活性成分的這個(gè)量能產(chǎn)生預(yù)期的治療效果，并含有所需要的藥物載體。這種劑量單位形式的例子是片劑(包括刻痕裸核和包衣的片劑)、膠囊、丸劑、袋裝粉劑、糯米紙囊劑、注射溶液和懸浮液，茶匙劑量，湯匙劑量以及類似的劑量單位形式，還有這些劑量單位形式的不同的整數(shù)倍。熟悉治療高脂血癥中的人員，根據(jù)此后的試驗(yàn)結(jié)果，能夠很容易地測出每日的有效劑量。一般說來，預(yù)期治療的有效劑量是0.001mg/kg體重到5mg/kg體重，較好地是0.01mg/kg體重到0.5mg/kg體重。將每天治療的有效劑量，分成2、3、4或更多的小劑量，分散在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔用藥，這種方式是比較適當(dāng)?shù)?。上面所說的小劑量，可以設(shè)計(jì)成單位劑量形式，例如，包含0.05到250mg活性成分的單位劑量，尤其是含有0.5到50mg活性成分的單位劑量。精確的劑量和用藥的次數(shù)取決于所采用的化學(xué)式(I)的特定的化合物，病人的特定的癥狀、病人病情輕重、年齡、體重、病人的一般身體條件，以及病人正在使用的其它藥物，這些，對于熟練的技術(shù)人員都是知道的。顯然，上述的日有效劑量可能增加或減少，這要取決于被治療的患者的反應(yīng)，以及使用本發(fā)明化合物給病人治病的醫(yī)生的評價(jià)。這里的日有效劑量范圍，僅是一般指導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)部分術(shù)語“DIPE”代表二異丙基醚，術(shù)語“mlk”代表甲基異丁基酮。A.中間體的制備例1a)將氯化鋁(0.3mol)仔細(xì)地加入到1，3-二氟苯(0.26mol)中，在攪拌情況下，將混合物加熱到50℃。在40℃條件下(在冰浴上冷卻)在15分鐘期間，滴加0.26mol3-氯丙酰氯，再在50℃下，攪拌混合物。將混合物倒入水(250ml)，冰(250g)和HCl(25ml)中，攪拌20分鐘。濾出形成的沉淀后，濾液用CH2Cl2和水萃取，得到40g(75％)的3-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮(中間產(chǎn)物1)。b)將中間產(chǎn)物(0.2mol)，1，2，4-三唑(1mol)和碳酸鉀(165g)置于2-丙酮(500ml)中，攪拌并回流2小時(shí)。加水，用水和CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并過濾后，蒸干。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(淋洗劑CH2Cl2/CH3OH，兩者比例為100/0，99.5/0.5，99/1，98/2和96/4)。收集純品部分并蒸發(fā)。在2-丙醇中，將殘?jiān)D(zhuǎn)變成鹽酸鹽(1∶l)。濾出沉淀并在75℃下真空干燥。得到35.6g(65％)1-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)1-丙酮的單鹽酸鹽；熔點(diǎn)153.8℃(中間產(chǎn)物2)。c)將中間產(chǎn)物(2)(0.106mol)，1-丁醇(0.15mol)和4-甲基苯磺酸(24g)置于甲苯(500ml)中，攪拌并加熱。再加入1，2，3-丙三醇(0.52mol)，將混合物攪拌并回流7小時(shí)。將混合物冷卻，部分蒸發(fā)，溶于CH2Cl2中，用NaHCO3水溶液中和，再用NaHCO3水溶液洗滌一次。分出有機(jī)相，用MgSO4干燥，濾掉MgSO4，并蒸發(fā)，得到油狀31.9g(96％)的(±)-(順式+反式)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[2-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(中間產(chǎn)物3)d)將中間產(chǎn)物(3)(0.1mol)，4-甲基苯磺酰氯(0.13mol)和N.N-二甲基-4-吡啶胺(0.5g)置于N，N-二乙基乙胺(20ml)和二氯甲烷(250ml)中，置于冰浴上，攪拌過夜。混合物用水萃取兩次，靜置分層。合并有機(jī)相，加MgSO4干燥，過濾，濾液在室溫下蒸發(fā)，得到51.3g殘?jiān)?。此殘?jiān)ㄟ^硅膠柱層析純化(淋洗劑為CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集純的部分并蒸發(fā)將部分1在n-C4H9OH中研制。濾出沉淀，用n-C4H9OH和DIPE(二異丙醚)洗滌，室溫下干燥，得到23.2g(50％)的(±)反式-2-(2，4-二氟苯基)-2-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲基苯磺酸酯(酯)；熔點(diǎn)101.2℃(中間體4)。部分在MIK和DIPE中研制，轉(zhuǎn)變成4-甲基苯磺酸鹽(1∶1)，室溫下干燥，得到9.6g(21％)的(±)-順式-2-(2，4-二氟苯基)-2-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲基苯磺酸酯(酯)4-甲基苯磺酸鹽(1∶1)(中間產(chǎn)物5)。用相似方法可以制備(±)-反式-2-(4-氯苯基)-2-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲基苯磺酸酯(酯)；熔點(diǎn)為96.7℃(中間體6)。例2a)將1H-1，2，4-三唑-4-胺(44g)，2-溴-1-(1-萘基)乙酮(200g)和乙腈(1000ml)混合物在回流溫度下，攪拌3小時(shí)。冷卻后，濾出沉淀產(chǎn)物，經(jīng)乙腈洗滌后，真空干燥，得到209g(78.4％)的4-氨基-1-[2-(1-萘基)-2-氧代乙基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物；熔點(diǎn)170℃(中間體7)。b)將次膦酸溶液(50％)(181g)加入中間體(7)(209g)與鹽酸(1636ml)的混合物中。再向混合物中滴加亞硝酸鈉(87g溶于299ml水中)水溶液，加完后，在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。濾出沉淀產(chǎn)品，用水洗，并溶于水中。混合物再用氫氧化銨處理。濾出產(chǎn)品，并在甲苯中結(jié)晶。濾出晶體干燥后得102g(68.2％)的1-(1-萘基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮；熔點(diǎn)為130℃(中間體8)。c)將中間體(8)(102g)，1，2，3-丙三醇(123ml)和甲磺酸(400ml)混合在一起，在60℃下，攪拌24小時(shí)。如此獲得的混合物滴加到碳酸氫鈉(500g)的水和二氯甲烷溶液中。加完后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。萃取物用水洗，干燥，過濾后，蒸發(fā)，殘?jiān)?-甲基-2-戊酮中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到50.8g(38.8％)的(順式+反式)-2-(1-萘基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(中間產(chǎn)物9)。d)將中間產(chǎn)物(9)(0.116mol)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(3g)在二氯甲烷(300ml)、乙酸乙酯(300ml)和N，N-二乙基乙胺(100ml)中進(jìn)行攪拌。再加2-萘磺酰氯(0.15mol)，將混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，并使之分層。有機(jī)相被干燥、過濾和蒸干。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化〔淋洗劑為(CH2Cl2/CH3OH，96/4)/己烷/EtOAc50/20/30〕。收集純化了的部分并蒸干。殘?jiān)訢IPE/2-丙醇中結(jié)晶，得到12.8g(22％)的(±)-順式-[2-(1-萘基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基2-萘磺酸酯(中間產(chǎn)物10)。用相似方法可以制備(±)-順-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-(1-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基2-萘磺酸酯(中間產(chǎn)物11)例3a)將1H-吡唑(1.3mol)置于4-甲基-2-戊酮(500ml)中所得到的混合物進(jìn)行攪拌和回流。將1-(2，4-二氟苯基)-2-氯乙酮(0.26mol)溶于4-甲基-2-戊酮(500L)中，滴加到混合物中，并將混合物攪拌和回流3小時(shí)。將混合物冷卻后倒入水中并分層。有機(jī)層被蒸干。殘?jiān)贖Cl/水中攪拌，濾出，并用水洗滌。再將沉淀在己烷中攪拌，濾出，45℃真空干燥后，得到45g(78％)的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；熔點(diǎn)76.4℃(中間產(chǎn)物12)。b)中間體(12)(0.17mol)和1，23-丙三醇(0.85mol)在甲磺酸(150ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后再在50℃下攪拌2天。將混合物冷卻后倒入飽和的NaHCO3/H2O溶液中，用CH2Cl2萃取有機(jī)層被干燥，過濾和蒸干。將殘?jiān)?48g)在DIPE中攪拌。濾出沉淀，在60℃真空干燥，得到46.7g(93％)的(±)(順式+反式)-2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(中間體13)。將中間體(13)(0.157mol)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(5g)在二氯甲烷(500ml)以及N，N-二乙基乙胺(60ml)中所組成的混合物，在10℃下攪拌。將2-萘磺酰氯(0.175mol)分批加入混合物中，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)?；旌衔锏谷胨校肅H2Cl2萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥、過濾，并蒸干。殘?jiān)霉枘z柱層析純化，(淋洗劑CH2Cl2/CH3OH，99/1)收集第一部分，并蒸干。將殘?jiān)糜贒IPE中攪拌，過濾。所得沉淀在50℃下真空干燥，得到30g(39％)的(±)-順式-[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基-2-萘磺酸酯；熔點(diǎn)108.8℃(中間產(chǎn)物14)。B.最終化合物的制備例4在攪拌情況下，向2，4-二氫-2-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-丙基-3H1，2，4-三唑-3-酮(5.1g)的二甲亞砜(150ml)溶液中加入50％氫化鈉分散體(0.65g)。在50℃下，整個(gè)地?cái)嚢璧桨l(fā)泡。然后，加入順-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基]-甲磺酸酯(5.5g)，并在80℃下，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，產(chǎn)品用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用稀氫氧化鈉溶液洗滌，干燥、過濾和蒸干。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱層析純化，淋洗劑是三氯甲烷和甲醇混合物(體積比是98.5∶1.5)。收集純品部分，并將淋洗液蒸干。殘?jiān)?-甲基-2-戊酮中結(jié)晶析出。濾出產(chǎn)物，干燥，得到3.8g(42％)的順式-2-[4-[4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；熔點(diǎn)177.2℃。表2</tables>表3表4</tables>藥理學(xué)舉例例5阿樸脂蛋白-B(apoB)抑制試驗(yàn)將能夠合成和分泌低密度脂蛋白的人工培養(yǎng)的肝細(xì)胞(HepG2-細(xì)胞)在含有放射性標(biāo)記的亮氨酸液體介質(zhì)中，37℃，培育過夜。這樣，放射性標(biāo)記的亮氨酸摻合到阿樸脂蛋白B中。傾析液體介質(zhì)，通過雙免疫沉淀析出法，分離阿樸脂蛋白B，即首先向液體介質(zhì)中加入阿樸脂蛋白B特異性抗體(抗體1)，接著加入第二個(gè)抗體(抗體2)，該抗體選擇性地與阿樸脂蛋白B-抗體1-復(fù)合物結(jié)合。這樣形成的阿樸脂蛋白B-抗體1-抗體2復(fù)合物沉淀析出，再離心分離。通過測量分離出來的復(fù)合物的放射性，可以定量地推算出，培育一夜后合成阿樸脂蛋白B的量。為了測量被試驗(yàn)化合物的抑制活性，可將被試驗(yàn)化合物以不同濃度加入到液體介質(zhì)中。分別測定加入被試驗(yàn)化合物時(shí)阿樸脂蛋白B的濃度〔阿樸脂蛋白B濃度(之后)〕和未加被試驗(yàn)化合物時(shí)阿樸脂蛋白B的濃度〔阿樸脂蛋白濃度(對照組)〕，并加以比較。每次實(shí)驗(yàn)對于阿樸脂蛋白B生成的抑制率，表達(dá)如下對于每個(gè)相同濃度進(jìn)行幾次實(shí)驗(yàn)后，則可根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)，計(jì)算出平均值。同時(shí)也計(jì)算出IC50值(相對于對照組，阿樸脂蛋白B分泌量減少到50％時(shí)所需藥物的濃度)。表5</tables>藥物組合物舉例下面的制劑是關(guān)于一些典型的藥物組合物的舉例，其劑量單位形式適合于按照本發(fā)明給一些熱血動物系統(tǒng)地或局部地用藥。用在下面所有這些例子里的“活性成分”(A.I.)是指化學(xué)式(I)的化合物，一種N-氧化物形式，可藥用的酸加成鹽，或者它的立體化學(xué)異構(gòu)形式。例6口服液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰的純化過的水中。取3升上述溶液，首先溶入10g2，3-二羥基丁二酸，然后再溶入20g活性成分。后面得到的溶液與前面剩余的溶液合并，再加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇的70％溶液。再加入40g糖精鈉溶在0.5升水中，所得到的溶液中加入2ml紅梅和2ml鵝梅香精。將后面的溶液與前面的溶液合并，并加適量的水，使體積達(dá)到20升。如此制得的口服液，每茶匙(5ml)含活性成分5mg。最后制得的溶液灌裝到適當(dāng)?shù)娜萜髦?。?膠囊將20g活性成分，6g硫酸月桂酯鈉，50g淀粉、56g乳糖、0.8g二氧化硅膠體和1.2g硬脂酸鎂放在一起，進(jìn)行劇烈攪拌。所得到的混合物，分裝于1000個(gè)適當(dāng)?shù)挠裁髂z膠囊中，每個(gè)膠囊含20mg活性成分。例8有涂膜的片劑片核的制備將100g活性成分，570g乳糖和200g淀粉很好地混合，并用硫酸十二烷基酯鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)溶于200ml水中所得到的溶液，把混合物潤濕。將此濕潤的粉末混合物過篩、干燥、再過篩。然后加入100g微晶纖維素(Avicel)和15g氫化植物油(Sterotex)?；旌煤?，壓成片，制得10,000片，每片含活性成分10mg。涂膜將5g乙基纖維素(Ethocel22cps)溶于150ml二氯甲烷中，并把此溶液加入到由10g甲基纖維素(Methocel60HG)溶于75ml變性酒精中形成的溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯甲烷中，并將此溶液加入到前面的溶液中。然后再加入2.5g硬脂酸鎂，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的帶色分散劑(OpasprayK-1-2109)，最后，全部物質(zhì)混合均勻。用所制備的混合物在涂膜裝置里，給片核涂膜。例9注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升注射用沸水中。冷卻到約50℃，在攪拌情況下，加入4g乳酸，0.05g聚乙二醇和4g活性成分。使溶液冷卻到室溫，補(bǔ)充適當(dāng)量的注射用水，使總體積達(dá)到1升，該溶液含有效成分為4mg/ml。將此溶液過濾滅菌(U.S.P.XVIIp.811)后灌裝于無菌容器中。權(quán)利要求1.下面化學(xué)式的化合物，它們的立體化學(xué)異構(gòu)體以及可以藥用的酸加成鹽，其中，R1是C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，或者被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；Alk代表C1-3鏈烷雙基；-A-代表下列二價(jià)基團(tuán)之一；-CH＝CH-N＝CH(a)-N＝CH-N＝CH(b)CH＝N-N＝CH(c)-CH＝CH-CH＝N(d)上述二價(jià)基團(tuán)的氫原子可以被C1-6烷基取代；Ar是未取代的苯基或者是被下列取代基中至多達(dá)兩個(gè)取代的苯基鹵素、C1-6烷基或者C1-6烷氧基；未被取代的萘基；或者是被下列取代基中至多達(dá)兩個(gè)取代的萘基鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。2.權(quán)利要求1中的化合物，其中Ar是未被取代的苯基；被至多達(dá)兩個(gè)鹵原子取代的苯基；未被取代的萘基；或者被至多達(dá)兩個(gè)鹵原子取代的萘基。3.權(quán)利要求2中的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基、2-丙基或者2-丁基。4.權(quán)利要求1中化合物其中化合物是順式-2-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，或者是它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，或者是它們的可藥用的酸加成鹽。5.一種藥物組合物，包含有可藥用的載體和治療有效劑量的活性成分，此活性成分即是權(quán)利要求1-4中的任一化合物。6.權(quán)利要求4中藥物組合物的制備方法，其中將治療有效劑量的權(quán)利要求1-3中的化合物同可藥用的載體密切混合。7.化學(xué)式(III)的中間體，其中-A-是權(quán)利要求1中定義的二價(jià)基團(tuán)，Ar是未被取代的萘基或是至多達(dá)兩個(gè)鹵原子取代的萘基。8.化學(xué)式(III)的中間體，其中Ar與權(quán)利要求1中的定義相同，-A-是化學(xué)式(d)的二價(jià)基團(tuán)。9.化學(xué)式(III)的中間體，其中-A-和Ar的定義與權(quán)利要求1中的相同，Alk是C2-3鏈烷雙基。10.權(quán)利要求1到4中任一個(gè)化合物，用作醫(yī)藥。11.化學(xué)式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)用化學(xué)式(III)的中間體將化學(xué)式(II)的中間體進(jìn)行O-烷基化；在化學(xué)式(II)中間體中，R1和R2同權(quán)利要求1中所定義；在化學(xué)式(III)中，-A-、Alk和Ar同權(quán)利要求1所定義，W是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素，或者是磺酰氧基離去基團(tuán)，b)用化學(xué)式(V)的中間體將化學(xué)式(IV)的中間體進(jìn)行N-烷基化；在化學(xué)式(IV)中，-A-、Alk、Ar和R2同權(quán)利要求1中所定義；在化學(xué)式(V)中，R1同權(quán)利要求1中所定義，W是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素，或者是磺酰氧基離去基團(tuán)，或者任選地通過官能團(tuán)變換反應(yīng)使化學(xué)式(I)化合物的各種形式互相轉(zhuǎn)換；如果需要的話，將化學(xué)式(I)的化合物轉(zhuǎn)變成有醫(yī)療活性、無毒的酸加成鹽，或者反過來，加堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿；和(或)制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的一組新型化合物,式中R文檔編號C07D405/14GK1181079SQ96193235公開日1998年5月6日申請日期1996年4月12日優(yōu)先權(quán)日1995年4月20日發(fā)明者J·希雷斯,L·J·J·巴克斯,P·A·C·魯伊茨,D·R·G·G·德查弗伊德－科爾克勒斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司