專利名稱：制備胍類的方法
制備胍類即含胍基—NC(NH)NH2的化合物類的已知方法，在于伯胺或仲胺與1—脒基吡唑或氨基亞氨基甲磺酸的脒化。這些脒化劑的缺點(diǎn)是它們的價(jià)格高和使用它們只能得到低產(chǎn)率?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過使用廉價(jià)的1—咪基—1，2，4—三唑與強(qiáng)酸，尤其與無機(jī)酸例如鹽酸的鹽作為脒化劑能夠以高產(chǎn)率進(jìn)行伯胺或仲胺的脒化反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可以用伯胺或仲胺，更多情況下用含有一個(gè)或多個(gè)伯氨基NH2或仲氨基NH以及還可以有其它官能團(tuán)如COOH的化合物來完成。然而，在起始多胺例如二胺中所含的氨基當(dāng)中僅有一個(gè)被轉(zhuǎn)化為胍基時(shí)，其它氨基必須保護(hù)起來。在仲氨基(被選擇性地脒化)存在下伯氨基的選擇性保護(hù)是通過在三丁胺存在下在甲醇中讓起始二胺與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
伯胺(進(jìn)行本發(fā)明的咪化方法所需要的)的例子分別是烷基胺，芳胺和氨基酸，例如叔丁胺、苯胺和甘氨酸或丙氨酸。起始仲胺類分別是環(huán)的或無環(huán)的，例如嗎啉或哌啶和二乙胺。
脒化劑例如鹽酸1—咪基—1，2，4—三唑可以通過在鹽酸存在下在非極性溶劑例如二噁烷中讓1，2，4—三唑與氨基氰(Cyanamid)反應(yīng)來制備。
在堿如三丁胺、二異丙基乙基胺或碳酸鈉存在下，在非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在低級(jí)鏈烷醇如甲醇或乙醇或在DMF或DMSO中，在不超過反應(yīng)混合物的回流溫度下，優(yōu)選在室溫下，很容易地進(jìn)行脒化反應(yīng)。
實(shí)施例1A)起始胺A)1.在0.5升高壓釜中加入100g3—甲基吡啶基胺，100ml水和5g承載有5％的銠的礬土。在脫氣和設(shè)置內(nèi)部氫氣壓力為40巴后，將反應(yīng)混合物升溫并在50℃下攪拌4小時(shí)。在冷至室溫和用惰性氣吹掃后，將液體轉(zhuǎn)移到2升的燒瓶中，用水漂洗高壓釜。所得3—氨基甲基—哌啶的水溶液在減壓下蒸發(fā)至525g的重量，以一整份用198.8g(L)—O，O—二苯甲?；剖崽幚?，冷至28℃。
A)2.為了結(jié)晶所得(L)—O，O—二苯甲?；剖猁}，在攪拌下緩慢加入1升2—丙醇。在攪拌18小時(shí)后，過濾該晶體，用2—丙醇洗滌，最后在45℃下在高真空度下干燥。殘余物在攪拌下在75℃下溶于400ml水中。將這一溶液冷至28℃，然后，在攪拌下用1升2—丙醇處理3小時(shí)。在室溫下攪拌過夜之后，過濾該晶體，用2—丙醇洗滌，最后在45℃下在高真空度下干燥，得到上193.9g(44.4％)的(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸(S)—3—氨基甲基哌啶熔點(diǎn)146—148℃(分解)〔α〕D25＝-86.2°(c＝1，水)。
A)3.在2.5升燒瓶中加入100g段落A)2.的(L)—O，O—二苯甲?；剖猁}產(chǎn)物，500ml水和1升乙酸乙酯。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，并用80ml25％HCl處理。攪拌15分鐘后，分離有機(jī)相并用水萃取。合并的水相用乙酸乙酯萃取，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇和甲苯的混合物，在減壓下再次蒸發(fā)。為了除去最后痕量的水，重復(fù)這一溶解和蒸發(fā)的操作程序，得到36.6g(92.4％)的二鹽酸(S)—3—氨基甲基—哌啶，〔α〕D25＝-3.6°(c＝1，水)。
B)脒化劑在1.5升燒瓶中加入41.4g1，2，4—三唑，25.3g氨基氰和600ml二噁烷。攪拌所得溶液并加熱回流。經(jīng)過1小時(shí)加入150ml4.15 N HCl(在二噁烷中)，該反應(yīng)混合物在回流下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。將該懸浮液緩慢冷至室溫，然后攪拌1小時(shí)。過濾產(chǎn)物，用二噁烷洗滌，然后在40℃下在高真空度下干燥，得到85.9g(97％)的鹽酸1—咪基—1，2，4—三唑，m.p.198—199℃。
C)方法在1.5升燒瓶中加入36.6g段落A)3.的二鹽酸化物，300ml甲醇，93.3ml三丁胺和23.2ml乙酰乙酸甲酯。該懸浮液在室溫下攪拌5小時(shí)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，緩慢溶解的二鹽酸鹽會(huì)形成清澈溶液。在加入46.7ml三丁胺和28.9g鹽酸1—脒基—1，2，4—三唑之后，該應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在室溫下用65.2ml濃HCl處理15分鐘，隨后進(jìn)一步攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)。向該殘余物加入300ml乙醇，該懸浮液在回流下攪拌30分鐘，然后在溫下攪拌過夜。將該懸浮液冷至0℃并攪拌2小時(shí)，然后過濾晶體，用乙醇洗滌并在室溫下在抽真空下干燥。將該粗產(chǎn)物懸浮在乙醇中，混合物回流和攪拌30分鐘，然后冷至室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾晶體，用乙醇洗滌，在室溫下在抽真空下干燥，得到31.94g無色晶體(70％)二鹽酸(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶，m.p.245—247℃，〔α〕25＝-17.4°(c＝1，水)。
實(shí)施例2在100ml燒瓶中加入5g甘氨酸，9.83mg鹽酸1—咪基—1，2，4—三唑和7.06g碳酸鈉，溶于166ml水中。該反應(yīng)懸浮液在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀物，用甲醇洗滌并在室溫下在抽真空下干燥，得到8.08g咪基甘氨酸(79％收率).m.p.279—283℃(分解)。
實(shí)施例3在100ml燒瓶中加5g哌啶，7.59g二異丙基乙基胺，8.68g鹽酸1—脒基—1，2，4—三唑和30ml DMF。該淤漿在室溫下攪拌過夜。在向該反應(yīng)混合物中加入10ml乙醚之后，產(chǎn)物開始結(jié)晶。過濾沉淀物，用乙醇洗滌，并在室溫下在抽真空下干燥，得到8g咪基哌啶(82％收率)，m.p.180—182℃(分解)。
實(shí)施例4在100ml燒瓶中加入5g苯胺，7.92g鹽酸1—脒基—1，2，4—三唑和13ml DMF。該淤漿在90℃下攪拌過夜。用10ml乙醚處理該反應(yīng)溶液，并在-10℃下攪拌過夜。過濾晶體，用乙醚洗滌，然后在室溫下在抽真空下干燥，得到6.1g鹽酸苯基胍(66％收率)，m.p.220—222℃(分解)。
權(quán)利要求
由伯胺或仲胺的脒化制備胍的方法，該方法包括讓胺與1—脒基—1，2，4—三唑和強(qiáng)酸形成的鹽進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
由伯胺或仲胺的脒化制備胍的方法，該方法包括讓胺與1-脒基-1，2，4-三唑和強(qiáng)酸形成的鹽進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C277/00GK1118346SQ95104248
公開日1996年3月13日 申請(qǐng)日期1995年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月27日
發(fā)明者M·索庫普 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司