專利名稱：制備氟代烯硫基雜環(huán)衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備可用作殺線蟲劑的化合物的化學方法，以及方法中使用的中間體的制法。
按照本發(fā)明，提供了一種制備具有下式(I)的化合物的方法HetSCH2CH2CH＝CF2 (I)其中Het是一個任選地取代的五元或六元雜環(huán)，它包括把具有下式(II)的化合物HetSH (II)與一種具有下式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L (III)進行反應(yīng)，其中L是氯、溴或-OSO2Ra基團，Ra是一個C1-4烷基或一個任選地被C1-4烷基取代的苯基。
五元或六元雜環(huán)可以是，例如噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、1，2，4-或1，3，4-噁二唑、1，2，4-或1，3，4-噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)；或者，除了在噁二唑或噻二唑的情況以外，可以是這些雜環(huán)的苯并衍生物。任選的取代基可包括一個或多個含有1至8個或更多個碳原子的脂族或脂環(huán)族基團，例如含有1至6個碳原子的烷基、烯基或炔基，環(huán)烷基和環(huán)烷基；鹵素；鹵代烷基；鹵代烯基；烷氧基；烯氧基；烷氧烷基；鹵代烷氧基；鹵代烯氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；氰基；硝基；氨基；被各自含有1至3個碳原子的一個或兩個烷基取代的氨基；羥基；酰胺基；羧基或它的脂肪族的含有1至6個碳原子的酯基；或任選地被一個或兩個各自含有1至6個碳原子的烷基取代的氨基甲?；?，或者由兩價的多亞甲基與氨基甲?；牡有纬梢粋€五元或六元環(huán)的二烷基取代的氨基甲?；?br> 按照本發(fā)明的一個方面，是提供了一種制備具有式(IV)化合物的方法，其中的X是O或S，R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、氰基、硝基、氨基、NR5R6、羥基、氨基、酰胺基、-CO2R7、CONR6R7；或者R1和R2在一起形成一個五元或六元環(huán)；R6和R7是氫或C1-4烷基；R5是C1-4烷基；本方法包括把具有式(V)的化合物與具有式(VI)的化合物進行反應(yīng)，其中的Ra是一個C1-4烷基或一個任選地被C1-4烷基取代的苯基。
當R1至R4中的任何一個是烷基時，它可以是直鏈的或叉鏈的，最好是C1-4烷基，具體地說是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
當R1至R4中的任何一個是烯基或炔基時，它可以是直鏈或叉鏈的并最好是含有至多6個碳原子，例如烯丙基或炔丙基。
當R1至R4中的任何一個是環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基時，它們最好含有3至7個碳原子，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或甲基環(huán)丙基。
當R1至R4中的任何一個是鹵素時，它最好是氟、氯或溴。
當R1至R4中的任何一個是鹵代烷基或鹵代烯基時，鹵素最好是氯、氟或溴，烷基部分最好是C1-4烷基，例如，三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基；烯基部分最好是C1-6烯基。
當R1至R4中的任何一個是烷氧基、烯氧基或烷氧烷基時，它可以是直鏈或叉鏈的并且最好是含有最多6個碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、丁烯氧基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基。
當R1至R4中的任何一個是鹵代烷氧基時，它可以是直鏈或叉鏈的并且最好是含有最多6個碳原子。鹵素最好是氯、氟或溴。具體的實例有三氟甲氧基、三氟乙氧基或五氟乙氧基。
當R1至R4中的任何一個是鹵代烯氧基時，它可以是直鏈或叉鏈的并且最好是含有最多6個碳原子。鹵素最好是氯、氟或溴。具體的實例有OCH2CH2CH＝CF2和OCH2CH2CH＝CHF。
當R1至R4中的任何一個是烷硫基時，烷基最好是含有至多4個碳原子。例如-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S-丁基。
當R1至R4中的任何一個是鹵代烷硫基時，烷基最好是含有至多4個碳原子，鹵素最好是氟、氯或溴，例如-S-CF3、-S-C2H4F、-S(CH2)2CH2F、-SCBrF2、-SCCl2F2和-S-CH2CF3。
當R1至R4當中的任何一個是NR5R6時，它最好是NHCH3、N(CH3)2或N(C2H5)2。
當R1至R4中的任何一個是酰胺基時，它最好是-NHCOCH3或-NCOC2H5。
當R1至R4中的任何一個是CO2R7時，R7最好是氫、甲基或乙基。
當R1至R4中的任何一個是CONR6R7時，R6和R7最好是氫、甲基或乙基。特別優(yōu)選的是CONH2。
當R1和R2在一起形成五元或六元環(huán)時，它最好是一個碳環(huán)，例如，-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特別有意義的是這樣的式(I)化合物，其中的X是O或S，R1至R4各自獨立地是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、SCH3和SCH2CF3。
具有式(IV)化合物的殺線蟲性質(zhì)以及它的氧化衍生物已在公開的UK專利申請No.2,270,689A中被描述過。
可按照本發(fā)明的方法來制備的具有式(IV)的化合物的實例列在表I中。
表I化合物編號R1R2R3R4X1H H H HS2H H H HO3H F H HO5NO2H H HO6NH2H H HO7CH3H H HS8HF F HO10 CO2CH3H H HO11 NHCOCH3H H HS12 H H H HS13 COOHH H HS15 F H H HS16 H H H CH3S17 H H CH3HO18 H H CH2CH＝CH2HO19 H HcC3H5HO20 H H Cl HO21 H H CN HS22 H CH3H HS23 H CH2CH＝CH2H HO24 HcC3H5H HO26 H C6H5H HO27 CH3CH3H HO28 Cl Cl H HS29 F Cl H HO30 OCH3H NHCOCH3HO31 OCH3H OCH3HO32 OCH3OCH3H HO33 1-CH3-cC3H5H H HS34 OH F H HO
表I(續(xù))化合物編號R1R2R3R4X35OH HClH S36H HCO2CH3H O37OCH2CF3HHH S40H HCH2OCH2H S41H CH3HH O42H HCN H O43-CH＝CH-CH＝CH- HH S44-CH＝CH-CH＝CH- HH Oc指環(huán)狀取代基按照本發(fā)明的方法，一種具有式(V)的化合物，其中的R1、R2、R3、R4和X具有上面指定的任何一種含義，可以與一種具有式(VI)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基，特別是甲基，或被C1-4烷基取代的苯基，特別是對甲苯基，在本專業(yè)眾所周知的進行這類取代反應(yīng)的條件下，例如在一種弱堿諸如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在一種惰性溶劑中，在40～100℃的溫度范圍內(nèi)，并且最方便地可以在適當?shù)亩栊匀軇┲T如其沸點在這一溫度范圍內(nèi)的丙酮的回流溫度，進行反應(yīng)。
具有式(VI)的化合物可通過下面的反應(yīng)順序來制得。先把溴化氫與可從市場上買到的具有式(VII)的化合物進行反應(yīng)，這可在標準的加成反應(yīng)條件下進行，例如把溴化氫氣體通過式(VII)化合物在一種惰性溶劑中所形成的溶液，得到具有式(VIII)的化合物。然后把式(VIII)化合物與具有化學式RaSO3H的磺酸的銀鹽，其中Ra有上面給出的含義，例如4-甲基苯磺酸的銀鹽(對甲苯磺酸銀)或甲烷磺酸的銀鹽(甲烷磺酸銀)，最好是在惰性溶劑和避光的條件下進行反應(yīng)，以形成相應(yīng)的具有式(IX)的化合物。式(IX)化合物經(jīng)去溴氟化反應(yīng)，例如通過與鋅反應(yīng)，最好是在一種適當?shù)拇呋瘎┲T如碘存在的條件下，即給出式(VI)化合物，其中Ra有上面給出的含義。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該了解，具有式(V)的化合物在等價的2-巰基和2-硫酮式之間存在著互變異構(gòu)平衡。為方便起見，除非特別說明，這化合物在此都以它們的2-巰基的形式來表示。
式(V)化合物可從市場買到，或者可由從市場能買到的前體通過本專業(yè)眾所周知的標準操作方法來制備。在以下的標準參考資料中可以找到適合于制備許多有關(guān)的式(V)化合物以及它們的前體的典型實驗程序Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Published by Pergamon，Edited by Katritzky and Rees)，1984，例如可參看其中的第177～331頁；Journal of Organic Chemistry，19，758～766(1954)；Heterocyclic Compounds(Published byWiley，Edited by Elderfield)，第5卷；Organic Compounds ofSulphur，Selenium and Tellurium(Published by the ChemicalSociety，Specialist Reports)第3、4、5卷；Warburton et al，Chemical Review，57，1011-1020(1957)。作為實例，許多具有式(V)的化合物，其中的X是氧，可通過把相應(yīng)地取代的2-氨基酚或它的鹽，在一種惰性溶劑諸如二乙醚或氯仿中，并且任選地在一種堿諸如碳酸鉀和/或水存在的條件下，與二氯硫化碳(硫光氣)進行反應(yīng)來制備。電是作為實例，許多具有式(V)的化合物，其中的X是硫?？赏ㄟ^Herz反應(yīng)(參見Warburton等人在Chemical Review，57，1011～1020(1957)發(fā)表的論文)來制備，其中用適當取代的苯胺順序地和二氯化二硫以及氫氧化鈉水溶液進行反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的2-琉基苯胺衍生物，然后把它與二硫化碳反應(yīng)來產(chǎn)生具有式(V)的2-巰基苯并噻唑，具有式(V)的苯并噻唑類化合物也可以通過氧化適當取代的N-苯基硫脲(例如在分子溴存在的條件下)、并通過與堿和二硫化碳反應(yīng)，或者通過重氮化、與鹵化物反應(yīng)再把2位的鹵素用NaSH或硫脲來置換的方法，把得到的2-氨基苯并噻唑分子中的氨基置換成2-琉基。N-苯基硫脲可用相應(yīng)的苯胺與硫氰酸銨反應(yīng)來制得。式(V)化合物也可以通過把相應(yīng)地取代的2-鹵代硝苯與硫化鈉、硫(S8)和二硫化碳進行反應(yīng)來制備，或者把相應(yīng)地取代的異硫氰酸苯酯與硫(S8)進行反應(yīng)來產(chǎn)生相應(yīng)的巰基苯并噻唑。所有這些反應(yīng)在化學文獻中都有眾多記載。選擇合適的實驗程序?qū)⒁蕾囉诰唧w化合物芳核上的取代情況，這應(yīng)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員的普通常識。
一種通用的制備2-巰基苯并噻唑(由相應(yīng)的2-氨基苯并噻唑)的實驗程序可通過下面制備6-氟-2-琉基苯并噻唑(參見J.Het.Chem.，(1980)17，1325)的實例來說明。
把2-氨基-6-氟苯并噻唑(10.0克)在含有氫氧化鈉(50.0克)的水(100毫升)中所形成的溶液攪拌并加熱固流18小時，冷卻到室溫后過濾。往濾液中加A二硫化碳(17.5毫升)，并把混合物加熱回流4小時，冷卻到室溫，用水稀釋后用醋酸中和。從溶液中濾出淡黃褐色的固體沉淀，用水洗滌并通過抽吸干燥，即得到標稱的產(chǎn)物，熔點在260℃以上，M+＝185。
用上面的方法制備了以下的化合物(i)2-巰基-4-甲基苯并噻唑熔點260℃以上；M+＝181；黃色固體。
(ii)2-巰基-6-甲基苯并噻唑熔點248℃；M+＝181；黃色固體。
一種通用的制備2-琉基苯并噁唑(由相應(yīng)的2-氨基酚)的實驗程序可通過下面制備2-琉基-5-甲基苯并噁唑的實例來說明。
在室溫往攪拌著的2-氨基-5-甲基苯酚(5克)在2M NaOH(80毫升)中形成的棕色溶液中加入二硫化碳，并把反應(yīng)混合物攪拌5天。通過加入濃鹽酸把溶液酸化至pH值為4，從而導(dǎo)致灰棕色沉淀的形成。濾出沉淀、抽吸干燥即給出標稱化合物，是可自由流動的灰棕色粉末(4.06克)。1H NMR(DMSO)δ13.9(1H，br s)；7.5(1H，d)；7.18(1H，d)；7.15(1H，s)；2.49(3H，s)ppm.
按照本發(fā)明的另一個方面的內(nèi)容，是提供一種制備具有式(X)化合物的方法，其中R8、R9、R10和R11各自獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、-SCH2CH2CH＝CF2、氰基、硝基、氨基、NR12R13、羥基、酰胺基、-CO2R14、-O(CH2)mCO2R14、CONR13R14、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基，在苯基或芐基的苯基部分還可在苯環(huán)上任選地取代；或者R9和R10在一起形成一個五元或六元環(huán)；m值為1或2；R13和R14是氫或C1-4烷基；R11是C1-4烷基；條件是R8至R11中至少有一個是SCH2CH2CH＝CF2，本方法包括把具有式(XI)的化合物與具有式(VI)的化合物進行反應(yīng)，其中Ra是C1-4烷基或者被C1-4烷基任選地取代的苯基。
當R8至R11中的任何一個是烷基時，它可以是直鏈的或叉鏈的并且最好是C1-4烷基，特別是乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
當R8至R11中的任何一個是烯基或炔基時，它可以是直鏈的或叉鏈的并最好是含有至多6個碳原子，例如烯丙基或炔丙基。
當R8至R11中的任何一個是苯基、苯氧基、芐基或芐氧基時，苯基部分可以任選地被鹵素(例如，氯、氟或溴)、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基所取代，烷基最好是C1-4烷基，烷氧基最好是C1-6烷基。這類基團的實例有2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，2，4-或2，6-二氟苯基，2，4-或2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-6-氯苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-、3-或4-乙氧基苯基，2-、3-或4-甲基苯基，2-、3-或4-乙基苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，以及這些取代基在苯環(huán)上取代的相應(yīng)的芐基、苯氧基和芐氧基。
當R8至R11中的任何一個是環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基時，它最好是含有3至7個碳原子，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或甲基環(huán)丙基。
當R8至R11中的任何一個是鹵素時，它最好是氟、氯或溴。
當R8至R11中的任何一個是鹵代烷基時，鹵素最好是氯、氟或溴，烷基部分最好是一個C1-4烷基，例如，三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基，并且烯基部分最好是C1-6烯基。
當R8至R11中的任何一個是烷氧基、烯氧基或烷氧烷基時，它可以是直鏈或叉鏈的并且最好是含有至多6個碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、丁烯氧基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基。
當R8至R11中的任何一個是鹵代烷氧基時，它可以是直鏈的或叉鏈的并且最好是含有至多6個碳原子。鹵素最好是氯、氟或溴。具體的實例有三氟甲氧基、三氟乙氧基和五氟乙氧基。
當R8至R11中的任何一個是鹵代烯氧基時，它可以是直鏈的或叉鏈的并且最好是含有至多6個碳原子，鹵素最好是氯、氟或溴。具體的實例有OCH2CH2CH＝CF2和OCH2CH2CH＝CHF。
當R8至R11中的任何一個是烷硫基時，烷基最好是含有至多4個碳原子，例如，-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S～丁基。
當R8至R11中的任何一個是鹵代烷硫基時，烷基最好是含有至多4個碳原子，即甲基、乙基、丙基和丁基。鹵素最好是氟、氯或溴，例如-S-CF3、～SC2H4F、-S(CH2)2CH2F、SCBrF2、SCCl F2和SCH2CF3。
當R8至R11中的任何一個是-S-CH2CH2CH＝CF2時，它最好是在R8或R11位置的一個取代基，或者另一種選擇是同時在R8和R11位置或同時在R8和R10位置的取代基。
當R8至R11中的任何一個是NR12R13時，它最好是NHCH3、N(CH3)2或N(C2H5)2。
當R8至R11中的任何一個是酰胺基對，它最好是NHCOCH3或NHCOC2H5。
當R8至R11中的任何一個是CO2R14時，R14最好是氫、甲基或乙基。
當R8至R11中的任何一個是O(CH2)mCO2R14時，m值最好是2，R14最好是氫、甲基或乙基。
當R8至R11中的任何一個是CONR13R14時，R13和R14最好是氫、甲基或乙基。特別優(yōu)選的是CONH2。
當R9至R10在一起形成一個五元或六元環(huán)時，它最好是一個碳環(huán)，例如，-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特別有意義的是這樣的式(X)化合物，其中的R8是選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基，鹵素、C1-6烷氧基或羥基、R9是選自氫或C1-4烷基、R10是選自氫、C1-4烷基、C1-6烷氧基、羥基或鹵素，并且R11是SCH2CH2CH＝CF2。或者另一種選擇是具有式(IX)的化合物，其中的R8是苯基、苯氧基、芐基或芐氧基，苯基或芐基中的苯基部分可任選地被取代，R9是氫或C1-4烷基，R10是選自氫、C1-4烷基、C1-6烷氧基、羥基或鹵素，并且R11是-SCH2CH2CH＝CF2。
特別有意義的化合物也包括這樣的式(X)化合物，其中R8是SCH2CH2CH＝CF2，R9是選自氫和C1-4烷基，R10是選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基，R11是選自氫、C1-4烷基以及任選地是取代的苯基。
具有式(X)的化合物及其氧化衍生物的殺線蟲性質(zhì)已在公開的UK專利申請No.2,270,688A中被描述過。
可按照本發(fā)明的方法制備的具有式(X)的化合物的實例列于下面的表II中。
表II化合物編號R8R9R10R112.1 H H H SCH2CH2CH＝CF22.3 CF3H OCH3SCH2CH2CH＝CF22.4 C6H5H H SCH2CH2CH＝CF22.5 SCH2CH2CH＝CF2H H H2.6 OC2H5CH3H SCH2CH2CH＝CF22.7 OCH3H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.9 OC4H9H H SCH2CH2CH＝CF22.10 OCH2CH＝CHCH3H H SCH2CH2CH＝CF22.11 OH H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.12 CF3H H SCH2CH2CH＝CF22.13 SCH2CH2CH＝CF2HOCH2CF3H2.14 CH3H OCH2CH3SCH2CH2CH＝CF22.15 Cl H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.16 OCH2C6H5H H SCH2CH2CH＝CF22.17 OCH2CO2CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.18 n-C3H7H H SCH2CH2CH＝CF22.19 OCH2(4-Cl-C6H4) H H SCH2CH2CH＝CF22.20 OCH2CO2H H H SCH2CH2CH＝CF22.21 OCH2CF3H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.22 Cl H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.23 O(CH2)2CO2CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.24 OCH3H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.25 CH(CH3)2H H SCH2CH2CH＝CF22.26 SCH2CH2CH＝CF2H CH3C6H52.27 SCH2CH2CH＝CF2H H CH32.28 OCH3-(CH2)4- SCH2CH2CH＝CF22.29 CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.30 CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.31 H C(CH3)3H SCH2CH2CH＝CF22.32 H CF3H SCH2CH2CH＝CF2
表II(續(xù))化合物編號 R8R9R10R112.33 H CH(CH3)2H SCH2CH2CH＝CF22.34 H ClH SCH2CH2CH＝CF22.35 H C6H5H SCH2CH2CH＝CF22.36 SCH2CH2CH＝CF2HHSCH2CH2CH＝CF22.37 OCH2CH2CH＝CF2HHSCH2CH2CH＝CF22.38 H -(CH2)3- SCH2CH2CH＝CF22.39 CH3CH3CH3SCH2CH2CH＝CF22.40 -SCH2CH2CH＝CF2CH3SCH2CH2CH＝CF2H2.41 -C≡CHHH SCH2CH2CH＝CF22.42 CNHH SCH2CH2CH＝CF22.43 4-F-C6H4HH SCH2CH2CH＝CF22.44 4-F-C6H4HH SCH2CH2CH＝CF22.45 4-CF3-C6H4CH2H H SCH2CH2CH＝CF22.46cC3H5H H SCH2CH2CH＝CF22.47 1-CH3-cC3H5H H SCH2CH2CH＝CF22.48 CH2CF3HH SCH2CH2CH＝CF22.49 OCH2CF3HCl SCH2CH2CH＝CF22.50 CH2OCH3HH SCH2CH2CH＝CF22.51 Cl HCl SCH2CH2CH＝CF22.52 -SCH2CH2CH＝CF2HOCH2CH2CH＝CF2H2.53 F H H SCH2CH2CH＝CF22.54 SCH3HF SCH2CH2CH＝CF22.55 C(CH3)3HH SCH2CH2CH＝CF22.56 C(CH3)3HH SCH2CH2CH＝CF22.57 H -CH＝CH-CH＝CH- SCH2CH2CH＝CF22.60 OH -CH＝CH-CH＝CH- SCH2CH2CH＝CF2c指環(huán)狀取代基按照本發(fā)明的方法，一種具有式(XI)的化合物，其中的R8、R9、R10、R11具有上面指定的任何一種含義，可以與一種具有式(VI)的化合物，其中的Ra是Cl-4烷基，特別是甲基，或被C1-4烷基任選地取代的苯基，特別是對甲苯基，在本專業(yè)眾所周知的進行這類取代反應(yīng)的條件下，例如在一種弱堿諸如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在一種惰性溶劑中，在40～100℃的溫度范圍內(nèi)，并且最方便地可以在適當?shù)亩栊匀軇┲T如其沸點在這一溫度范圍內(nèi)的丙酮的回流溫度，進行反應(yīng)。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員應(yīng)該了解，具有式(XI)的化合物在等價的2-巰基和2-硫酮式之間存在著互變異構(gòu)平衡。為方便起見，除非特別說明，這化合物在此都以它們的2-巰基的形式來表示。
式(XI)化合物可從市場買到，或者可由從市場能買到的前體通過本專業(yè)眾所周知的標準操作方法來制備。在以下的標準參考資料中可以找到適合于制備許多有關(guān)的式(XI)化合物以及它們的前體的典型實驗程序The Pyrimidines，D J Brown (Published byWiley，1962)；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol16，Supplement I and Supplement II(Edited by Weissberger)。選擇最適合的方法依賴于具體化合物芳核上的取代情況，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易從標準的方法中來決定取舍。
R F Abdulla和R S Brinkmeyer在Tetrahedron35，1675(1979)上發(fā)表了一種由相應(yīng)的甲基酮制備4-芳基-、4-烷基-或4-烷氧烷基-2-嘧啶硫酮的一般性的兩步實驗程序。下面的中間體化合物可以按照這一實驗程序來制備。所用的原料可從市場買到。
(a)4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮.1H NMR(DMSO)δ3.5(1H，br s)；7.58(1H，d)；7.60-7.78(3H，m)；8.24(1H，d)；8.30(2H，dd)(黃色固體).
(b)4-(4-氟苯基)-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ7.44-7.54(2H，m)；7.56(1H，d)；8.20(1H，d)8.30-8.40(2H，m)；13.90(1H，br s)(黃色固體)。
(c)4-環(huán)丙基-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ1.12-1.28(4H，m)；2.12-2.24(1H，m)；6.90(1H，d)；7.98(1H，d)(桔黃色固體)。
(d)4-(1-甲基環(huán)丙基)-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ1.00-1.08(2H，m)；1.30-1.38(2H，m)；1.48(3H，s)；6.84(1H，d)；7.92(1H，d)；13.54(1H，br s)(黃色固體)。
本發(fā)明還有一個方面的內(nèi)容是提供了一種制備前面定義的式(IV)化合物的方法，它包括把前面定義的式(V)化合物與4-溴-1，1-二氟丁-1-烯進行反應(yīng)。
本發(fā)明還有更進一步方面的內(nèi)容是提供了一種制備前面定義的式(X)化合物的方法，它包括把前面定義的式(XI)化合物與4-溴-1，1-二氟丁-1-烯進行反應(yīng)。
按照本發(fā)明上述的最后兩個方面的內(nèi)容，一種前面定義的式(V)化合物或一種前面定義的式(XI)化合物，可以與4-溴-1，1-二氟丁-1-烯在本專業(yè)眾所周知的進行這類取代反應(yīng)的條件下，例如在一種弱堿諸如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸鈉存在的條件下，在一種惰性溶劑中，在40～100℃的溫度范圍內(nèi)，并且最方便地可以在適當?shù)亩栊匀軇┲T如其沸點在這一溫度范圍內(nèi)的丙酮的回流溫度，進行反應(yīng)。
4-溴-1，1-二氟丁-1-烯可通過下面的反應(yīng)序列來制備先把溴化氫與可從市場上買到的具有式(VII)的化合物4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯進行反應(yīng)，這可在標準的加成反應(yīng)條件下進行，例如把溴化氫氣體通過4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯在一種惰性溶劑中所形成的溶液，任選地在一種能產(chǎn)生游離基的試劑(例如過氧化苯甲酰基)存在的條件下，以得到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(式(VIII)化合物)。然后用脫溴氟化l試劑處理這一化合物，從1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷分子中除去一個溴原于和一個氟原子而得到4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。作為脫溴氟化試劑的實例包括鋅、鎂和鋁。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯是一種比較揮發(fā)性的化合物，因此如果脫溴氟化反應(yīng)是在一種有機溶劑(例如丙酮)中進行，則為了盡量減少損失，最好是直接把經(jīng)脫溴氟化反應(yīng)后得到的產(chǎn)物的溶液與琉基嘧啶、巰基苯并噁唑或巰基苯并噻唑反應(yīng)，而不是在把它和巰基嘧啶、巰基苯并噁唑或巰基苯并噻唑反應(yīng)之前析離并提純4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
在另一種可供選擇的實驗程序中，脫溴氟化反應(yīng)可以在用水作為反應(yīng)介質(zhì)的條件下進行。象前面那樣，可用鋅、鋁或鎂作為脫溴氟化試劑，也可以用這些金屬的混合物，例如鎂和小部分的鋅或鋁。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯可以通過蒸餾方便地從反應(yīng)混合物中回收，也可按照標準的實驗程序用一種與水不混溶的溶劑把它提取出來。
還有一種可供選擇的制備4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的實驗程序，即用電解方法使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷進行脫溴氟化反應(yīng)，例如可用含有鋅鹽(例如氯化鋅)溶液并裝有鉛陰極和碳陽極的電解槽。
在這一實驗程序中，在電解的末期，可將陰極室的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到一種蒸餾用的儀器中，蒸出并圓收4-溴-1，1-二氟丁-1-烯，并將陰極電解液轉(zhuǎn)移回到陰極室重新使用。以前尚未見報導(dǎo)過具有式(VI)和式(IX)的化合物。因此本發(fā)明的進一步的兩方面內(nèi)容是提供一種具有式(VI)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基或被C1-4烷基任選地取代的苯基；以及提供一種具有式(IX)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基或被C1-4烷基任選地取代的苯基.用于本發(fā)明方法的經(jīng)優(yōu)選的式(VI)和式(IX)化合物，是那些Ra是甲基或?qū)妆交幕衔铮?，4-二氟丁-3-烯基甲烷磺酸酯、4，4-二氟丁-3-烯對甲苯磺酸酯、4-溴-3，4，4-三氟丁-3-烯基甲烷磺酸酯和4-溴-3，4，4-三氟丁-3-烯基對甲苯磺酸酯。
以前尚未報導(dǎo)過4-溴-1，1-二氟丁-1-烯，因此本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是提供這一化合物以及制備它的方法，它包括把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷用一種脫溴氟化試劑進行處理。
本發(fā)明可通過下列實例來說明，其中的百分數(shù)是指重量百分數(shù)，并使用了以下縮寫gc＝氣相色譜；nmr＝核磁共振譜；s＝單重峰；d＝雙重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；dd＝雙重峰各自進一步裂分為雙重峰；ddt＝三重蜂各自進一步裂分兩次、每次裂分為雙重峰；dtd＝雙重峰進一步裂分兩次，一次裂分為三重峰、再一次各自裂分為雙重峰；b或br表示寬展的峰；g＝克數(shù)；mg＝毫克數(shù)；CDCl3＝氘代氯仿；化學位移(δ)是以四亞甲基硅烷為內(nèi)標按百萬分之幾測量的。除非特別指明，否則溶劑均為CDCl3。M+＝質(zhì)譜測定的分子離子；ir＝紅外光譜；tlc＝薄板層析；(dec)＝熔融時分解。
實例1本例說明1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的制備。
在0℃把4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(2.5克)在干燥的二氯甲烷(25毫升)中所形成的溶液與HBr氣體一起加熱45分鐘。然后把反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。用5％NaHCO3溶液把反應(yīng)混合物調(diào)成堿性，然后用二氯甲烷提取兩次。匯合的二氯甲烷提取液經(jīng)干燥(用MgSO4)、過濾和減壓濃縮后，得到淡黃色的液體(2.84克)。通過氣相色譜分析指明產(chǎn)物純度大于99％。1H NMR(CDCl3)δ4.75-5.07(1H，m)；3.42-3.69(2H，m)；2.59-2.15(2H，m)。
實例2本實例說明制備4，4-二氟丁-3-烯基-對甲基苯磺酸酯的兩步過程。
步驟14-溴-3，4，4-三氟丁基-對-甲基苯磺酸酯在室溫和避光的條件下，經(jīng)攪拌著的由對甲苯磺酸銀(1.03克)在乙腈(10毫升)中所形成的懸浮液中滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。然后把反應(yīng)物回流加熱24小時，這以后氣相色譜分析指出原料已完全消耗掉。把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾出沉淀并用乙酸乙醇洗滌。匯合濾液和乙酸乙酯洗滌液并用水洗，水層再用乙酸乙酯提取。匯合的乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌、干燥(用MgSO4)并減壓蒸發(fā)即得一棕色油狀物(1.21克)。氣相色譜分析表明這產(chǎn)物的純度＞99％。1H NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d)；7.38(2H，d)；4.74(1H，m)；4.19(2H，m)；2.46(3H，s)；2.20(2H，m)。
步驟24，4-二氟丁-3-烯基對-甲苯磺酸酯往由鋅粉(1.41克)和碘(1克)在甲醇(3毫升)中所形成的懸浮液中加入4-溴-3，4，4-三氟丁基對-甲基苯磺酸酯(710毫克)在甲醇(2毫升)中所形成的溶液。把反應(yīng)混合物圓流2小時，其后gc分析指出原料已完全消耗。把有機相通過吸移管從鋅懸浮液中分離出來，鋅粉用三部分乙酸乙酯分次洗滌。匯合的乙酸乙酯層用2M鹽酸洗滌、干燥(用MgSO4)并減壓蒸發(fā)即得一棕色液體(470毫克).GC分析表明這產(chǎn)物的純度＞99％。1H NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d)；7.38(2H，d)；4.15(1H，m)；4.01(2H，m)；2.46(3H，s)；2.35(2H，m)。
實例3按照本發(fā)明，通過相應(yīng)的2-巰基雜環(huán)化合物與4，4-二氟丁-3-烯基-對甲苯磺酸酯進行反應(yīng)來制備2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)取代的苯并噁唑的一般實驗程序可以用下面制備2-( 4，4-二氟丁-3-烯基硫基)苯并噁唑(化合物No.2)的實例來加以說明。
把2-琉基苯并噁唑(4.79克)加到由1，1-二氟丁-1-烯-4-基對甲苯磺酸酯(6.4克)在含有碳酸鉀(5.06克)的丙酮(200毫升)中所形成的溶液中。把混合物加熱回流過夜(17小時)并用gc來證實1，1-二氟丁-1-烯-4-基對甲苯磺酸酯已經(jīng)消耗掉并且產(chǎn)物已經(jīng)形成。把反應(yīng)物冷卻，經(jīng)High-Flo濾塞過濾以除去不溶的無機物。固體物用乙酸乙酯洗滌，匯合的有機部分減壓蒸發(fā)后即得到7.1克棕色油狀殘留物。這產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離并用己烷/乙酸乙酯(體積比40∶1)作溶劑洗脫后，即得到所需的產(chǎn)物，為一無色油狀物(5.4克，基于磺酸酯計算的收率為92％)；M+＝241；1HNMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.2-7.35(m，2H)，7.45(dd 1H)，7.6(dd 1H)。
實例4用實例3的方法，從相應(yīng)的2-巰基苯并噁唑制備了以下的化合物。對于不容易從市場買到的2-琉基苯并噁唑和苯并噻唑，可以通過正文中所描述的標準實驗程序來制備，例如在下面實例5和實例6中說明的那些標準程序。
(a)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-5-甲基苯并噁唑(化合物No.41)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，s)；7.30(1H，d)；7.03(1H，d)；4.30(1H，m)；3.32(2H，t)；2.69(2H，q)；2.45(3H，s)；(油狀物)。
(b)Methyl 2-(4，4-二氟丁-3穗-基硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No.10).M+＝299；1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.35(t 2H)，3.95(s 3H)，4.2-4.4(m 1H)，7.65(d 1H)，8.05(dd 1H)，8.15(d 1H)；(油狀物)。
(c)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-硝基苯并噁唑(化合物No.5)。M+＝286；1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.40(m H)，7.65(d 1H)，8.25(dd 1H)，8.35(d 1H)；(油狀物)。
(d)2-(4，4-二氟丁-3烯基硫基)-5-苯基苯并噁唑(化合物No.26)。mp 41-42.4℃；M+＝317；1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)，7.6(d 2H)，7.8(s 1H)。
(e)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-氟苯并噻唑(化合物No15)。ir 1750cm-1；M+＝275；1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H)；3.35(t 2H)；4.25(m1H)；7.10(m 1H)；7.40(dd 1H)；7.75(dd 1H)；(油狀物)。
(f)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-4-甲基苯并噻唑(比合物No 16)；M+＝271；1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H)；2.68(s 3H)；3.40(t 2H)；4.32(m 1H)；7.2(m 2H)；7.50(dd 1H)；(油狀物)。
(g)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-甲基苯并噻唑(化合物No7)。M+＝271；1H NMR(CDCl3)δ2.48(s 3H)；2.55(m 2H)；3.35(t 2H)；4.3(double triplet of doublets 1H)；7.20(dd 1H)；7.55(s 1H)；7.75(d 1H)；(油狀物)。
(h)12-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-5-甲基苯并噻唑化合物No.22)。1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，bs)；7.62(1H，d)；7.14(1H，bd)；4.32(1H，dtd)；3.38(2H，t)；2.54(2H，bq)；2.48(3H，s)；(油狀物)。
實例5下列的由4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮和4，4-二氟丁-3-烯基對甲苯磺酸酯制備2-[( 4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]4-苯基嘧啶(化合物No.2.4)的實例說明了從相應(yīng)的取代的琉基嘧啶開始，制備在2、4或5位帶有4，4-二氟丁-3-烯基-硫基取代基的嘧啶類化合物的一般性的一步實驗程序。
把4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮(0.29克)、4，4-二氟丁-3-烯基對甲苯磺酸酯(0.4克)、碳酸鉀(0.22克)和碘化鉀(催化量)在丙酮(20毫升)中混合并回流加熱5小時，然后允許反應(yīng)物冷卻過夜。過濾除去生成的沉淀并把濾液在減壓下蒸發(fā)即得一桔黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析并用90∶10的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，即得到化合物No.2.4，為一黃色油狀物(0.253克)。M+＝278；1H NMR(CDCl3)δ2.48-2.58(2H，m)；3.28(2H，t)；4.24-4.42(1H，m)；7.38(1H，d)；7.48-7.56(3H，m)；8.04-8.12(2H，m)；8.56(1H，d)。
用上述實驗程序制備了本發(fā)明的下列化合物。
(a)2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-4-(4-氟苯基)-嘧啶(化合物No.2.43).M+＝296；1H NMR(CDCl3)δ2.46-2.58(2H，m)；3.26(2H，t)；4.24-4.42(1H，m)；7.14-7.24(2H，m)；7.34(1H，d)；8.04-8.14(2H，m)；8.54(1H，d)；(灰白色固體，熔點44-45℃)。
(b)4-環(huán)丙基-2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-嘧啶(化合物No.2.46)。M+＝242；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.20(4H，m)；1.84-1.98(1H，m)；2.34-2.48(2H，m)；3.10(2H，t)；4.18-4.38(1H，m)；6.82(1H，d)；8.26(1H，d)；(油狀物)；(c)2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-4-(1-甲基環(huán)丙基)-嘧啶(化合物No.2.47)。M+＝256；1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.94(2H，m)；1.32-1.38(2H，m)；1.48(3H，s)；2.36-2.48(2H，m)；3.10(2H，t)；4.20-4.38(1H，m)；6.94(1H，d)；8.34(1H，d)；(油狀物)。
實例6本實例說明4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的制備。
(a)制備1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷把市場買來的4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(240克，1.27mol)用水(300毫升)洗滌，再用鹽水(300毫升)洗滌，并在使用前干燥(用MgSO4)。一次加入過氧化苯甲酰(約0.7克)并以這樣的速率往混合物中通入溴化氫氣體，即維持反應(yīng)物溫度在30至40℃之間。2小時后從反應(yīng)混合物中取樣做氣相色譜，表明還有小量原料殘留未反應(yīng)。把反應(yīng)混合物用水(300毫升)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、再用水(300毫升)洗滌、干燥(用MgSO4)、過濾后可得到淡黃色油狀產(chǎn)物(296.7克，87％)，經(jīng)鑒定為1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。
部分NMR數(shù)據(jù)(CDCl3溶液)δ2.38(2H，m，BrCH2CH2)，3.57(2H，m，BrCH2CH2)，and 4.90(H，m，CHFCF2Br)。氣相色譜分析表明產(chǎn)物純度大于98％。
(b)4-溴-l，1-二氟丁-1-烯的制備在氮氣保護下，把鋅粉(0.88克)加到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(1.38克)在含水(一滴)丙酮(6毫升)中所形成的溶液中?；旌衔镉贸暡ㄌ幚硗瑫r保持在加熱到55℃的浴中。45分鐘后，氣相色譜分析指明大部分二溴丁烷已經(jīng)消耗掉。把反應(yīng)混合物加到已預(yù)先加熱到55℃的另外一份鋅粉(3克)在含有微量水的丙酮中形成的混合物中，在此溫度下進一步反應(yīng)20分鐘后，從反應(yīng)混合物中取樣進行的氣相色譜指出所有的二溴丁烷原料已被消耗，而且去溴氟化反應(yīng)已經(jīng)開始。在維持反應(yīng)混合物的溫度在55℃的條件下，于75分鐘內(nèi)往反應(yīng)混合物中加入更多的1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(12.34克)。繼續(xù)加熱95分鐘。試樣的氣相色譜分析指明還有大約3％的二溴丁烷沒有反應(yīng)。再加入一點鋅粉(0.16克)并繼續(xù)加熱，直到gc分析顯示二溴丁烷已全部消耗掉為止。然后把丙酮溶液通過潷析與殘留的鋅粉分離，即得到適合于進一步反應(yīng)的4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
實例7本實例說明按照本發(fā)明制備2-(4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噻唑以及2-( 4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噁唑的方法。
往按照實例6制得的4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的溶液中加入碳酸鉀(10.76克)和2-巰基苯并噻唑(9.18克)。反應(yīng)混合物在55℃攪拌6小時，然后在室溫放置過夜。從反應(yīng)混合物取樣進行的氣液色譜分析表明仍有小量4-溴-1，1-二氟丁-1-烯保留而未反應(yīng)。加入更多碳酸鉀(1.0克)，再把反應(yīng)混合物在55℃加熱另外兩個半小時，這時所有的溴化合物已全部消耗。把反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。殘留物用丙酮洗滌，并把濾液和洗滌液匯合進行減壓蒸發(fā)，即得粗產(chǎn)物(16.18克)。把它溶于二氯甲烷，溶液過濾后用稀氫氧化鈉(2×25毫升)和鹽水(2×25毫升)逐次洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸發(fā)后得到的2(4，4-二氟-3-丁烯基)硫苯并噻唑具有與真實樣品完全相同的氣相色譜保留時間。基于實例1步驟(b)中所用的1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的量來計算，產(chǎn)率為63％。用同樣的方法，但用2-巰基苯并噁唑代替2-琉基苯并噻唑，即可制得2-(4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噁唑。
實例8本實例進一步說明通過1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脫溴氟化反應(yīng)來制備4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。在這一實例中，催化量的碘和碘化鋅被用來引發(fā)脫溴氟化反應(yīng)，而不是象在實例6中那樣用超聲波來引發(fā)反應(yīng)。
在室溫和氮氣保護的條件下，把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(8.05克，30毫摩爾)在甲醇(3毫升，經(jīng)分子篩干燥并用氮氣清除掉氧氣)中的溶液在90分鐘內(nèi)滴加到由鋅粉(3克，1.5當量，45毫摩爾)、碘(催化量)、碘化鋅(催化量)和甲醇(10毫升，經(jīng)分子篩干燥)所形成的混合物中。加完后把反應(yīng)混合物進一步攪拌10分鐘，然后經(jīng)過一個短的硅膠柱過濾。往濾液中加入水(20毫升)，并分出有機層(2.65克，53％)。有機層在Kugelrohr蒸餾器中(Buchi GKR-51型)蒸餾，爐溫90℃，得到的清亮油狀物經(jīng)鑒定是4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。質(zhì)子NMRδ2.56(2H，qCH2CH2Br)，3.4(2H，t，CH2CH2Br)，and 4.3(1H，dt，CF2＝CH)實例9本實例說明4-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]嘧啶的制備方法。把4-溴-1，1-二氟丁-1-烯(1.86克)、4(3H)-嘧啶硫酮(1.12克)、碳酸鉀(5克)和丙酮(60毫升)在一起加熱并攪拌回流5小時，冷卻、過濾。濾液蒸發(fā)后把殘留物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑洗脫，即得4-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]嘧啶，為一油狀物。
實例10本實例說明以水作為反應(yīng)介質(zhì)時制備4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。
把鋅粉(98克)在水(400毫升)中攪拌，并加入碘(0.6克)作為催化劑。繼續(xù)攪拌、并在氮氣保護下把漿狀物加熱到80～85℃。在2.5小時內(nèi)滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(281.5克)。加完后再進一步加熱2.5小時，這時氣-液色譜證實所有的原料都已被消耗掉。從反應(yīng)混合物中蒸餾出產(chǎn)物4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。大多數(shù)產(chǎn)物是在柱溫為77.3℃時餾出的。收集產(chǎn)物直到柱頂溫度達到100℃時為止。
產(chǎn)物產(chǎn)量為132.2克，gc測量表明它的純度為94％。
實例11本實例說明通過電化學方法使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脫鹵化來制備4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
往實驗室用的小規(guī)模電解槽的陰極室中加入氯化鋅(2.0克)在去離子水(40毫升)中形成的溶液。允許一部分溶液經(jīng)燒結(jié)玻璃分離壁(直徑30毫米)擴散到陽極室去。陰極由平行于分離壁并相距25毫米的鉛片(直徑25毫米)組成。陽極由直徑12毫米的單純石墨棒組成。把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(5.0克)加入陰極室，用磁攪拌來進行攪拌。加入小量表面活性劑來幫助分散1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。使1.0安培電流通過電解槽2小時，這時gc分析表明只有2％未反應(yīng)的原料存留。將陰極室的內(nèi)容物蒸餾，收集100℃以前餾過的餾分。經(jīng)NMR鑒定無誤的產(chǎn)物4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的產(chǎn)量為1.4克。
實例12本實例說明用水作為反應(yīng)介質(zhì)，使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脫鹵化來制備4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。
把鋁粉(0.4克)懸浮于水(10毫升)中，加入一小片結(jié)晶碘和濃鹽酸(3滴)。加入1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(270克)，并把混合物在室溫攪拌，直到碘的顏色消失。然后把反應(yīng)混合物在67℃攪拌加熱過夜(18小時)。這時gc分析顯示只有2％的未反應(yīng)的原料存留。從反應(yīng)混合物中蒸出產(chǎn)物，收集65℃至100℃的餾出液。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的產(chǎn)量為0.74克。
gc分析表明這產(chǎn)物的純度為83.7％。產(chǎn)物已經(jīng)NMR鑒定證實。
化學式(在說明書中的) CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)CF2＝CFCH2CH2Br (VII)CF2BrCHFCH2CH2Br (VIII)CF2BrCHFCH2CH2OSO2Ra(IX) (R8～R11中的一個是SH)
權(quán)利要求
1.一種制備具有下式(I)的化合物的方法HetSCH2CH2CH＝CF2(I)其中Het代表一種任選地取代的五元或六元雜環(huán)，它包括把一種具有下式(II)的化合物HetSH(II)和一種具有下式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L (III)進行反應(yīng)，其中L代表氯、溴或-OSO2Ra基團，Ra是C1-4烷基或任選地被C1-4烷基取代的苯基。
2.一種權(quán)利要求1的方法，用來制備具有下列式(IV)的化合物 其中X是O或S，R1、R2，R3和R4各自獨立地是氫、烷基，烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、氰基、硝基，氨基，NR5R6、羥基、氨基、酰胺基、-CO2R7、CONR6R7；或者R1和R2在一起形成一個五元或六元環(huán)；R6和R7是氫或C1-4烷基；R5是C1-4烷基；本方法包括把具有下式(V)的化合物 與具有下式(VI)的化合物CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)進行反應(yīng)，其中Ra是一個C1-4烷基或任選地被C1-4烷基取代的苯基。
3.一種權(quán)利要求1的方法，用來制備具有下式(X)的化合物 其中R8、R9、R10和R11各自獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、-SCH2CH2CH＝CF2、氰基、硝基、氨基、NR12R13、羥基、酰胺基、-CO2R14、-O(CH2)mCO2R14、CONR13R14、苯基、芐基或芐氧基，苯基或芐基中的苯基部分可在環(huán)上任選地被取代；或者R9和R10在一起形成一個五元或六元環(huán)；m值為q或2；R13和R14是氫或C1-4烷基；R12是C1-4烷基；前提條件是R8至R11中至少有一個是S-CH2CH2CH＝CF2；本方法包括把具有下列式(XI)的化合物 (XI)(R8～R11中的一個是SH)與具有下列式(VI)的化合物CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)進行反應(yīng)，其中Ra是一個C1-4烷基或者被C1-4烷基任選地取代的苯基。
4.一種權(quán)利要求1的方法，用來制備具有式(IV)的化合物，(IV)的定義如權(quán)利要求2中所述，它包括把如權(quán)利要求2中定義的具有式(V)的化合物與4-溴-1，1-二氟丁-1-烯進行反應(yīng)。
5.一種權(quán)利要求1的方法，用來制備如在權(quán)利要求3中定義的具有式(X)的化合物，它包括把如權(quán)利要求3中定義的具有式(XI)的化合物與4-溴-1，1-二氟丁-1-烯進行反應(yīng)。
6.具有式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L(III)其中L是溴、氯或-OSO2Ra基團，Ra是C1-4烷基或任選地被C1-4烷基取代的苯基。
7.具有式(VIII)的化合物CF2BrCHFCH2CH2OSO2Ra(VIII)其中Ra是C1-4烯基或任選地被C1-4烷基取代的苯基。
8.4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
9.一種制備4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法，它包括把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷用一種去溴氟化試劑處理。
10.一種權(quán)利要求9的方法，其中去溴氟化反應(yīng)是在一種主要是水的反應(yīng)介質(zhì)中進行的。
全文摘要
一種制備具有式(I)HetSCH
文檔編號C07D239/00GK1128535SQ94192999
公開日1996年8月7日 申請日期1994年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月5日
發(fā)明者M·D·特恩布, N·J·韋列斯, S·菲茲約翰, P·G·科力亞, A·M·史密夫, R·沙門, H·S·班沙爾, A·G·威廉斯 申請人:曾尼卡有限公司