專利名稱：制備n-乙酰神經(jīng)氨酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N—一乙酰神經(jīng)氨酸的衍生物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及制備5—乙酰氨基—4—氨基—2，3，4，5—四脫氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸(DANA的4—氨基類似物；也被稱作5—(乙酰基氨基)—4—氨基—2，6—脫水—3，4，5—三脫氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯酸)。
Schreiner等人在Ann.Chem1991，129—134描述了通過線路

圖1中所示的方法從唾液酸過乙?；柞?過乙酰NANA甲酯)制備DANA4—氨基類似物。
PCT/AU91/00161(公布號(hào)WO91/16320)描述了5—乙酰氨基2，3，5—三脫氧—D—甘油—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸(2，3—二脫氧—2，3—二脫氫—N—乙?！窠?jīng)氨酸；DANA)的一些衍生物的制備，包括用類似于Schrciner等人的方法(除了在脫乙酰作用之前還原過乙酰化的化合物以外)由DANA過乙?；柞ブ苽銬ANA的4—氨基類似物。該方法示于線路圖2中。
我們共同未決的申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP92/02094，公布號(hào)WO93/12105，公開于1993年6月24日，描述了通過用氣態(tài)氫催化氫化從相應(yīng)的過乙?；?—疊氮基類似物制備4—氨基DANA的方法。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過改進(jìn)PCT/EP92/02904中所描述的過乙?；?—疊氮基DANA向4—氨基DANA的轉(zhuǎn)化，可以提高4—氨基DANA的產(chǎn)率和純度。
本發(fā)明從而提供了一種制備式(I)化合物的方法， 其包括在含水甲酸中催化氫解式(II)化合物 (其中R為H或C1-4烷基基團(tuán)，以及R1為H或羥基保護(hù)基，例如?；鶊F(tuán)如乙?；?，然后，如需要，進(jìn)行水解。
含水甲酸是指甲酸于水或者水與任何可混溶于水的相容性有機(jī)溶劑的混合物中的溶液。優(yōu)選溶劑是水。通常，甲酸存在的量為1—4摩爾當(dāng)量，例如約為2摩爾當(dāng)量的式(II)化合物。
甲酸作為氫解的氫來源。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)知道式(I)化合物的氫解導(dǎo)致氮?dú)獾尼尫?，因此用甲酸而不是氫氣作為氫來源具有?yōu)越性。
任何適宜的催化劑均可引起催化還原。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中催化劑是鈀催化劑，但特別是中毒的鈀催化劑。優(yōu)選的中毒鈀催化劑是用鉛中毒的Pd催化劑，例如Lindlar催化劑。特別優(yōu)選的催化劑含有位于適宜的載體，例如硫酸鋇或優(yōu)選地碳酸鈣上的5％的鈀，以及催化劑重量的3至7％的鉛，例如4至6％的鉛，更優(yōu)選地5％的鉛。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中催化劑是未中毒的催化劑，特別是鈀催化劑，例如在木炭上的鈀。
還原通常在0—50℃，優(yōu)選在20—30℃進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選情況中式(II)化合物被脫保護(hù)，也就是說R和R1均為氫。可通過水解其中R為C1-4烷基基團(tuán)以及R1為羥基保護(hù)基如乙?；南鄳?yīng)式(II)化合物而獲得其中R和R1均為氫的式(II)化合物。任何適宜的無機(jī)或有機(jī)堿均可引起水解。優(yōu)選用有機(jī)堿如三乙胺，或者，特別是，1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一—7—碳烯(DBU)。通常用水或水與任何可混溶于水的相容性有機(jī)溶劑的混合物作為溶劑。優(yōu)選用水。反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行。通常使用至少5摩爾當(dāng)量的堿；另外，可以使用催化數(shù)量的堿利用酯基轉(zhuǎn)移作用時(shí)可在溶劑混合物中摻加醇如甲醇。
為便于式(I)化合物的分離，優(yōu)選使反應(yīng)混合物的PH達(dá)到最佳。分離式(I)化合物的最佳PH在3至9范圍內(nèi)，優(yōu)選5至8，更優(yōu)選約6.5。可通過加入酸，如有機(jī)酸例如甲酸，或者堿，如有機(jī)堿例如1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一—7—碳烯(DBU)，適宜地調(diào)至最佳PH。
可用本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)方法分離式(I)化合物。但是，優(yōu)選通過結(jié)晶獲得式(I)化合物。通過這種方法可輕易獲得基本不含雜質(zhì)的4—氨基DANA。
可在溫度從10—80℃，例如25—70℃如約60℃，用不相容溶劑，例如異丙醇，處理4—氨基DANA的水溶液促使結(jié)晶。
DANA的4—氨基類似物在體外和體內(nèi)均是有效的流感病毒抑制劑。因此適用于病毒感染如流感的治療(參見例如WO91/16320)。
DANA的4—氨基類似物還可用作中間體合成作為流感病毒抑制劑的其它DANA衍生物(參見例如WO91/16320)。
用下列非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。所有溫度均為℃。實(shí)施例1將5—乙酰氨基—7，8，9—三—O—乙?；?—疊氮基—2，3，4，5—四脫氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸甲酯的一水合物(20g)懸浮于水(40ml)中，攪拌冷卻至10°。經(jīng)20分鐘加入1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一—7—碳烯(31.5ml)。然后在20℃攪拌混合物1.5小時(shí)，得到澄清溶液。
加入Lindlar催化劑(1g)，再加入甲酸(3.2ml)，在20°攪拌混合物16小時(shí)。加入助濾劑(1g)，然后過濾反應(yīng)混合物除去催化劑，用水(3×0.67ml)洗滌用過的催化劑床。
合并濾液和洗滌液，加入甲酸至PH達(dá)到6.5。將所得溶液加熱至60°，分批加入異丙醇(400ml)使產(chǎn)物結(jié)晶。
將所得結(jié)晶的漿液冷卻至5°，過夜，然后過濾，用異丙醇(2×40ml)洗滌產(chǎn)物，然后在40°真空干燥16小時(shí)，生成DANA的4—氨基類似物(12.25g)的三水合物。
N.M.R.(D2O)5.62(1H，d，2)；4.40-4.25(2H，m)；
4.18(1H，m)；4.05-3.50(4H，m)；2.08(3H，s)I.R.(液體石蠟) 3526，3477，3368，3179(HO，NH)；1675(CO，酰胺)，1601cm-1(CO，CO2H)實(shí)施例2用三乙胺(1.17ml)和1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一—7—碳烯(1.89ml)處理5—乙酰氨基—7，8，9—三—O—乙?；?—疊氮基—2，3，4，5—四脫氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸甲酯的—水合物(2g)于水(6ml)與甲醇(14ml)中的溶液。在20°攪拌所得溶液1.2小時(shí)后，加入10％鈀在活性炭上的催化劑(0.2g)和甲酸(0.32ml)。在氮?dú)庀掠?0°攪拌混合物18小時(shí)，然后加入助濾劑(0.2g)。
過濾反應(yīng)混合物除去催化劑，然后用水(2×4ml)洗滌用過的催化劑床。合并濾液和洗滌液并真空濃縮至16ml。將所得溶液加熱至60°，分批加入異丙醇(80ml)使產(chǎn)物結(jié)晶。
將所得結(jié)晶的漿液冷卻至室溫，然后過濾，用異丙醇(2×4ml)洗滌產(chǎn)物，然后在40°真空干燥，生成DANA的4—氨基類似物(0.63g)，與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例3在約10°用1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一—7—碳烯(158ml)處理5—乙酰氨基—7，8，9—三—O—乙?；?—疊氮基—2，3，4，5—四脫氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸甲酯的一水合物(100g)于水(150ml)中的溶液，在20°攪拌約1.5小時(shí)，得到一種溶液。加入含有5％鈀于碳酸鈣上以及5％鉛的Lind-lar催化劑(5g)，再加入甲酸(15.9ml)，同時(shí)保持溫度低于30°。將混合物在25—30°保持約16小時(shí)。經(jīng)準(zhǔn)備好的濾床過濾除去催化劑，然后用水(2×50ml)洗滌濾床。
加入甲酸(10ml)將所合并的濾液和洗滌液調(diào)至PH6.5。攪拌該溶液30分鐘，然后再加入幾滴甲酸再酸化至PH6.5。加熱溶液至約60°并用異丙醇(800ml)釋放，然后使其結(jié)晶。將混合物再加熱至60°并用異丙醇(1200ml)進(jìn)一步稀釋。攪拌所得懸浮液約16小時(shí)，然后冷卻至約5°。過濾分離固體，用異丙醇(2×200ml)洗滌并于40°真空干燥，生成DANA的4—氨基類似物(62.4g)，與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。
線路圖1
線路圖2
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法， 其包括在含水甲酸中催化氫解式(II)化合物， 其中R為H或C1—4烷基，以及R1為H或羥基保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的催化劑為鈀催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求11或2的方法，其中的催化劑為中毒的鈀催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中的催化劑為用鉛中毒的鈀催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中的催化劑為Lind-lar催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中的催化劑含有5％鈀于載體上以及3至7％的鉛。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的載體為碳酸鈣。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中的鉛含量為5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其中甲酸存在的量為1—4摩爾當(dāng)量的式(II)化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中甲酸存在的量約為2摩爾當(dāng)量的式(II)化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其是在溫度為0至50℃進(jìn)行的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的方法，其中式(II)化合物中至少R與R1之一不為氫，并且其中的還原產(chǎn)物被隨后水解。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中的水解是在含水介質(zhì)中進(jìn)行的。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中的水解是用選自三乙胺和1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一—7—碳烯的堿進(jìn)行的。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的方法，其中在分離式(I)化合物之前將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至3至9的范圍內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的PH被調(diào)至約6.5。
全文摘要
描述了制備5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脫氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸的方法。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1125441SQ94192472
公開日1996年6月26日 申請(qǐng)日期1994年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月17日
發(fā)明者A·D·塞爾勒, C·威廉姆森 申請(qǐng)人:比奧塔科學(xué)管理有限公司