專利名稱：新型吡啶酮羧酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有廣譜抗菌的新型吡啶酮羧酸衍生物，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。
已知有許多吡啶酮羧酸型抗菌劑，其中氧氟沙星(ofloxacin)與其它喹諾酮抗菌劑相比，顯示卓越的抗菌活性和在生物利用率和效能中具有優(yōu)良特性。然而，氧氟沙星也有缺點(diǎn)，盡管它抗革蘭氏陰性菌有效，但對革蘭氏陽性菌則顯示較弱抗菌活性。
因此，仍有必要發(fā)展能克服上述氧氟沙星固有缺點(diǎn)的抗菌劑。
本發(fā)明人作了廣泛的研究，并且發(fā)現(xiàn)上述缺點(diǎn)能由本發(fā)明新型吡啶酮羧酸衍生物所克服。本發(fā)明化合物具有廣譜抗菌活性，其中，它們顯示對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌兩者以及對能抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌都有卓越的抗菌活性。
本發(fā)明目的是提供式(Ⅰ)化合物和其立體異構(gòu)體、以及其藥物上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，它們分別代表氫或低級烷基;
X代表氧或硫;
Y代表氫或甲基;
n是0或1的整數(shù)。
本發(fā)明另一目的在于提供式(Ⅰa)和式(Ⅰb)的立體有擇化合物，或其外消旋混合物 其中，R1、R2、R3、R4、X和n如上所定義的。
本發(fā)明又一目的是提供上述式(Ⅰ)化合物的制備方法。
以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明按照本發(fā)明，式(Ⅰ)化合物通過以下反應(yīng)圖示所說明的由式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應(yīng)而制備 在上式中R1、R2、R3、R4、X、Y和n都如上所定義的。
這里所用“低級烷基”術(shù)語是指直鏈或支鏈的C1-3烷基，諸如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
如上所述，式(Ⅰ)化合物能由上述式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應(yīng)而制備。
該方法是在有溶劑存在下進(jìn)行的。適當(dāng)?shù)娜軇┯幸译妗⒍谆柞０?、二甲亞砜、吡啶、水、醇以及其混合物?br> 該方法最好在有堿存在下進(jìn)行，該堿能與反應(yīng)副產(chǎn)物諸如氟化氫氣體反應(yīng)。
為此目的所用的適當(dāng)?shù)膲A類有諸如碳酸鉀、碳酸鈣的無機(jī)堿和諸如三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的有機(jī)堿。
反應(yīng)可在約20℃到約200℃溫度之間，最好在60℃到約130℃之間進(jìn)行。反應(yīng)時間最好約1小時到約24小時。
本文作為原材料所用的式(Ⅲ)化合物的合成已詳細(xì)地公開于韓國專利申請92-13212中，其發(fā)明名稱是“新型二氮雜二環(huán)烯烴衍生物及其制備方法”，按本發(fā)明人名字申請。
以下實(shí)施例用以詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例19-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備將0.2克的2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸加到5毫升無水乙腈中。然后在攪拌下再加入0.36毫升的DBU，將該反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻后，將這樣沉淀的固體過濾出來，并用冷乙腈和水依次洗滌并在減壓下干燥，得到0.25克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%) C62.33 H5.17 N10.90測得值(%) C62.28 H51.8 N11.21實(shí)施例29-氟-3-(S)-甲基-10-[(2-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBN加入在5毫升無水乙腈中的0.2克2-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.30克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻后，將這樣沉淀的固體過濾出來，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，在真空下干燥，得到0.27克的標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C63.15 H5.55 N10.52測得值(%)C63.21 H5.58 N10.49實(shí)施例39-氟-3-(S)-甲基-10-[(5-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBN加入在5毫升無水乙腈中的0.2克5-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.29克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，將這樣沉淀的固體過濾出來，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌和干燥，得到0.3克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C63.15 H5.55 N10.52測得值(%)C63.19 H5.51 N10.46實(shí)施例49-氟-3-(S)-甲基-10-[(3-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBN加入在5毫升無水乙腈中的0.2克3-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.3克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻后，將這樣形成的固體過濾出來，用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，干燥，得0.27克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C63.15 H5.55 N10.52測得值(%)C63.19 H5.50 N10.49實(shí)施例59-氟-3-(S)-甲基-10-[(4-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBN加入在5毫升無水乙腈中的0.2克4-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.29克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將所得固體濾出并用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，在減壓下干燥，得到0.35克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C63.15 H5.55 N10.52測得值(%)C63.10 H5.55 N10.48實(shí)施例69-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBN加入在5毫升無水乙腈中的0.2克2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯二氫氯化物和0.26克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱10小時。反應(yīng)混合物冷卻后，將這樣形成的固體過濾出來，用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，再用水和甲醇混合物洗，在減壓下干燥，得到0.32克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C61.45 H4.89 N11.31測得值(%)C61.51 H4.83 N11.27實(shí)施例79-氟-3-(S)-甲基-10-[(4-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBU加入在5毫升無水乙腈中的0.2克4-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯二氫氯化物和0.25克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱7小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將所得固體濾出，用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，在減壓下干燥，得到0.33克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C62.33 H5.17 N10.90測得值(%)C62.30 H5.13 N10.81實(shí)施例89-氟-3-(S)-甲基-10-[(3-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBU加入在5毫升無水乙腈中的0.2克3-甲基-2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯二氫氯化物和0.26克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱10小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將所得固體濾出，并使用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，在減壓下干燥，得到0.35克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C62.33 H5.17 N10.90測得值(%)C62.30 H5.11 N10.20實(shí)施例99-氟-10-[(2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.32毫升的DBU加入在5毫升無水乙腈中的0.2克2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.35克9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。當(dāng)反應(yīng)混合物冷到室溫，將沉淀濾出，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗滌，在減壓下干燥，得到0.36克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C58.90 H4.68 N10.85測得值(%)C58.81 H4.59 N10.27實(shí)施例109-氟-10-[(2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的制備在攪拌下將0.3毫升的DBU加入在5毫升無水乙腈中的0.2克2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯二氫氯化物和0.35克9，10-二氟-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物冷到室溫后，將所得固體濾出，并依次用冷乙腈、水和甲醇洗滌，在減壓下干燥，得到0.35克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C66.44 H4.96 N12.91測得值(%)C66.51 H5.02 N12.88
實(shí)施例119-氟-3-(R，S)-甲基-10-[(2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備按相似于實(shí)施例1所述方法以甲醇處理0.2克的2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(R，S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸而得到0.27克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C62.33 H5.17 N10.90測得值(%)C62.28 H5.19 N10.11實(shí)施例129-氟-3-(R，S)-甲基-10-[(2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備按實(shí)施例6所述相似方法以甲醇處理0.2克的2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯二氫氯化物和0.26克的9，10-二氟-3-(R，S)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸而得到0.24克標(biāo)題化合物。
分析計算值(%)C61.45 H4.89 N11.31測得值(%)C61.36 H4.79 N11.24實(shí)施例139-氟-3-(R)-甲基-10-[(2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制備按實(shí)施例1所述相似方法，用甲醇處理0.2克的2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯二氫氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(R)-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸而得到0.26克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例149-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的鹽酸鹽的制備將得自實(shí)施例1的0.30克9-氟-3-(S)-甲基-10-[2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯-8-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸加到0℃的5毫升3N鹽酸-甲醇溶液中，攪拌所得混合物2小時。在減壓下除去溶劑，用甲醇-乙醚(14)洗滌殘留物并濾出，而得到0.29克淺黃色標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.55(3H，d)，1.85(1H，m)，2.20(2H，m)，3.05(1H，m)，3.56(1H，m)，4.00(3H，m)，4.38(2H，m)，4.65(1H，m)，5.90(1H，s(寬的))，7.60(1H，d)，8.30(1H，s)，8.25(NH3，s)實(shí)施例159-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的鹽酸鹽的制備將得自實(shí)施例6的0.25克9-氟-3-(S)-甲基-10-[2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-烯-7-基]-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸加到含有0.15克酒石酸的10毫升氯仿-甲醇(101)中，在室溫下攪拌所得混合物10小時。在減壓下除去溶劑，用5ml乙腈處理殘留物并攪拌，過濾回收固體，得到0.16克白色標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.55(3H，d)，2.25(2H，m)，3.05(1H，m)，3.56(1H，m)，4.00(3H，m)，4.10(2H，m)，4.38(2H，m)，4.62(1H，m)，5.90(1H，s)，7.60(1H，d)，8.16(NH3，s)，8.30(1H，s).
按照瓊脂培養(yǎng)基二倍稀釋法(Hoechst 345)，用Muller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基測定本發(fā)明喹諾酮衍生物的抗菌活力。將Hoechst標(biāo)準(zhǔn)菌株用作試驗(yàn)菌株。將具有107CFU/毫升的菌株接種在培養(yǎng)基上，在37℃保溫18小時后觀察菌株的生長，其中用環(huán)丙氧氟沙星(ciprofloxacin)和氧氟沙星作為對照劑，這些試驗(yàn)結(jié)果列于表1和表2。
表1 體外抗菌活力試驗(yàn)(MIC最小抑制濃度，μg/ml)
注 A實(shí)施例1化合物B 實(shí)施例6化合物C 實(shí)施例11化合物D 實(shí)施例13化合物Streptococcus pyogenes化膿鏈球菌Streptococcus faecium糞鏈球菌Streptococcus aureus金黃色鏈球菌Escherichia coli大腸桿菌Pseudomonas aeruginose綠膿桿菌Salmonella Typhimurium傷寒沙門氏菌Klebsiella aerogenes產(chǎn)氣克雷白氏桿菌Enterobacter cloacae陰溝腸桿菌表2 對甲氧苯青霉素抗性的金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性(MIC最小抑制濃度，μg/ml) 注A 實(shí)施例1化合物B 實(shí)施例2化合物Staphylococcus aureus金黃色葡萄球菌按上表1所示，證實(shí)了本發(fā)明化合物對革蘭氏陽性菌的體外抗菌活性比氧氟沙星和環(huán)丙氧氟沙星強(qiáng)2-3倍或更多;而且對革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性也比后者強(qiáng)2-3倍。如表2所示，證實(shí)了本發(fā)明化合物對于甲氧苯青霉素抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA)的體外抗菌活性比氧氟沙星和環(huán)丙氧氟沙星強(qiáng)2-3倍。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物和其立體異構(gòu)體以及其藥物上可接受的鹽 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并且它們分別代表氫或低級烷基；X代表氧或硫；Y代表氫或甲基；n是0或1的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，及其藥物上可接受的鹽，3-(R)-甲基吡啶酮羧酸衍生物由通式(Ⅰa)表示 其中，R1、R2、R3、R4、n如上面所定義的。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，3-(S)-甲基吡啶酮羧酸衍生物由通式(Ⅰb)表示 其中，R1、R2、R3、R4和n與權(quán)利要求1所定義的相同。
4.式(Ⅰ)化合物其立體異構(gòu)體以及其藥物上可接受的鹽的制備方法， 其中，R1、R2、R3和R4可相同或不同，并分別代表氫或低級烷基;X代表氧或硫;Y代表氫或甲基和n是整數(shù)0和1，該制備方法包括使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)， 式(Ⅱ)中X和Y如上面所定義的 式(Ⅲ)中R1、R2、R3、R4如上面所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新型吡啶酮羧酸衍生物和其立體異構(gòu)體以及其藥物上可接受的鹽，其中RX代表氧或硫；Y代表氫或甲基；n是0或1的整數(shù)。式(Ⅰ)化合物具廣闊的抗菌譜，它們對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌二者都呈現(xiàn)有強(qiáng)的抗菌活性。本發(fā)明也涉及用于制備這些化合物的方法。
文檔編號C07D471/04GK1102184SQ9311957
公開日1995年5月3日 申請日期1993年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月23日
發(fā)明者金完柱, 金文煥, 樸泰鎬 申請人:韓國化學(xué)研究所