專利名稱：紅霉素-2′-酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紅霉素-2’-酯的制備方法，紅霉素-2’-酯的結(jié)構(gòu)式如下 (其中，AC是藥理學(xué)所接受的含2-18個(gè)碳原子的酰基)眾所周知，紅霉素和藥理學(xué)所接受的酰氯反應(yīng)，在反應(yīng)中，紅霉素2’位的羥基被?；杉t霉素2’-酯，這種反應(yīng)是在堿金屬的參與下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。例如美國專利US4219641中所述的2’-乙基丁二酸酯紅霉素的制備方法，其做法是在堿金屬的存在下，將符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的紅霉素置于四氫呋喃中，與乙基丁二酸酰氯反應(yīng)生成2’-乙基丁二?；t霉素。上述方法是以較純的紅霉素為原料，而紅霉素一般是用其酸式鹽純化而獲得，純化過程工藝較復(fù)雜、收率低。
本發(fā)明的目的是針對上述已知的方法，提供一個(gè)由紅霉素酸式鹽代替上述紅霉素、直接進(jìn)行堿化和酯化反應(yīng)制取紅霉素2'-酯的方法，以期達(dá)到簡化工藝，提高收率的目的。
本發(fā)明的詳細(xì)說明如下本發(fā)明有兩種處理方法，皆以紅霉素酸式鹽為主要原料，直接制備紅霉素-2’-酯，其共同之處都是省略紅霉素酸式鹽轉(zhuǎn)化為紅霉素的過程;只有部分操作式步及參數(shù)有所區(qū)別。
第一種方法是將紅霉素酸式鹽置于水溶性、非極性有機(jī)溶劑中(如四氫呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)邊攪拌、邊加入過量(2-5克分子)的堿液(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉的水溶液)，堿液的濃度是10%-40%(以15%-25%為宜);升高溫度并保持在25℃-45℃(以35℃-40℃為宜)，直至紅霉素酸式鹽完全溶解后，再降溫至10℃-25℃(以15℃-20℃為宜);然后控制在40-100分鐘內(nèi)，緩慢滴入足量的被藥理學(xué)所接受的酰氯，酰氯的用量為1-4克分子(2-3克分子為宜);滴加過程溫度控制在15℃-20℃范圍內(nèi)，不得超過25℃，過高的溫度會造成產(chǎn)品色澤變深，酰氯的滴入速度不宜過快，過快也會造成產(chǎn)品色澤變深，也不宜過慢，過慢則會引起?；^度;反應(yīng)程度可通過薄層層分析法觀察;至反應(yīng)完全后，升溫至27℃-45℃(32℃-38℃為宜)，加入重量為紅霉素酸式鹽的3-8%的重金屬凈化劑(例如檸檬酸鈉、乙二胺四醋酸鈉、氨基三乙酸鈉等)，攪拌10-60分鐘(25-35分鐘為宜);停止攪拌，靜置至分層，棄去下層水相;將上層有機(jī)相過濾并冷卻至0℃-25℃(以10℃-20℃為宜);緩慢加水結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥，得到紅霉素-2’-酯。
上述所用的紅霉素酸式鹽為乳酸紅霉素和硫氰紅霉素。
第二種方法是將紅霉素酸式鹽置于水溶性、非極性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊桐等)中，加入1-2克分子，10-40%(15-25%為宜)的堿液(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉水溶液);溫度提升并保持在25℃-45℃之間經(jīng)攪拌使紅霉素酸式鹽完全溶解，然后靜置至分層，棄去下層水相，再加入2-3克分子10-40%堿液(與前面工序的堿相同)，降溫并保持在10℃-25℃(以15℃-20℃為宜)，以下操作與第一種方法相同。
上述所用的紅霉素酸式鹽與第一種方法相同。
采用本發(fā)明制備紅霉素-2’-酯的方法與已知技術(shù)比較有以下的優(yōu)點(diǎn)1、用紅霉素酸式鹽代替紅霉素、省略了紅霉素的堿化精制過程、即簡化了紅霉素酯化衍生物紅霉素-2’-酯的制備過程;2、采取上述已知技術(shù)制備紅霉素-2’-酯的合成收率為90%，而由紅霉素酸式鹽制成紅霉素的收率為86%，兩步收率合計(jì)為77.4%;采用本發(fā)明的方法，只需一步進(jìn)行，其收率可達(dá)86%以上，收率凈提高8%以上，相應(yīng)提高10%以上。
實(shí)施例1、乳酸紅霉素制備琥乙紅霉素邊攪拌，邊向四氫呋喃溶液170ml中加入50克乳酸紅霉素和20%的碳酸鈉溶液140ml，將溫度提升并保持在32℃直至乳酸紅霉素完全溶解后;在冰浴下降溫至20℃，緩緩滴加入乙基琥珀酸酰氯溶液20ml，滴加時(shí)間控制在50分鐘左右，以便使反應(yīng)完全，反應(yīng)完成程度用薄層層析法觀察。然后，升溫至32℃并加入檸檬酸鈉3克，再攪拌20分鐘，靜置至分層，分出并棄去下層水相，將上層有機(jī)相過濾，濾液降溫至20℃左右，加水結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥制得38.5克琥乙紅霉素，效價(jià)收率87%，效價(jià)為785μ/mg。
實(shí)施例2、硫氰酸紅霉素制備琥乙紅霉素加攪拌、邊向2-丁酮溶液450ml中加入100克硫氰酸紅霉素和15%的碳酸鉀360ml，將溫度提升并保持在38℃左右直至硫氰酸紅霉素完全溶解;在冰浴下降溫至22℃以下，在60分鐘內(nèi)緩慢加入乙基琥珀酸酰氯55克，加入過程保持溫度在22℃以下;待反應(yīng)完全后，加入乙二胺四醋酸鈉5克，再升溫并升溫至38℃左右，攪拌30分鐘，停止攪拌，靜置至分層，分出水相、過濾、加水結(jié)晶、洗滌、干燥得琥乙紅霉素、效價(jià)收率為86.5%，產(chǎn)品效價(jià)為790μ/mg。
實(shí)施例3、乳酸紅霉素制備乙酰紅霉素邊攪拌、邊向四氫呋喃溶液350ml中加入乳酸紅霉素100克和20%氫氧化鈉溶液28ml，升溫至30℃左右，攪拌至完全溶解后，靜置至分層，分出并棄去下層水相，向有機(jī)相中加入13%碳酸鉀350ml、在攪拌下降溫至17℃左右，緩慢加入乙酰氯17.6克，加入時(shí)間控制在60分鐘左右，以下按實(shí)施例2的方法操作，制得產(chǎn)品收率為87%。
實(shí)施例4、硫氰酸紅霉素制備丙酰紅霉素邊攪拌、邊向丙酮溶液120ml中加入硫氰酸紅霉素23.4克和10%的氫氧化鉀14.9ml，加熱至30℃左右，保持此溫度直至硫氰酸紅霉素完全溶解之后，停止攪拌、靜置至分層，除去下層水相、取上層有機(jī)相加入25%的碳酸鈉溶液30ml，在攪拌下、冰浴降溫至10-15℃，于100分鐘內(nèi)滴入4.8克丙酰氯、待反應(yīng)完全后，升溫至27℃，加入檸檬酸鈉1克，繼續(xù)攪拌10分鐘、靜置至分層，除去下層水相，將有機(jī)相過濾后，加水結(jié)晶、過濾、干燥制得丙酰紅霉素。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及紅霉素-2′-酯的制備方法，其特征在于將紅霉素酸式鹽置于水溶性、非極性有機(jī)溶劑中，加入2-5克分子10-40%的堿液，將溫度保持在25-45℃之間，經(jīng)攪拌使紅霉素酸式鹽完全溶解，然后降溫至10-25℃，保持這溫度，在40-100分鐘內(nèi)滴入1-4克分子的被藥理學(xué)所接受的酰氯，再升溫至27-45℃，加入重量為紅霉素酸式鹽的3-8%的重金屬凈化劑，攪拌10-60分鐘、靜置、分層，棄去下層水相，將上層有機(jī)相過濾、冷卻至0-25℃，加水結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得紅霉素-2′-酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于紅霉素酸式鹽是乳酸紅霉素、硫氰酸紅霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于所用的堿液是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉的水溶液，其較佳用量是3-4克分子，較佳濃度為15-25%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于被藥理學(xué)所接受的酰氯為乙酰氯、丙酰氯、乙基丁二酸酰氯，其較佳用量是2-3克分子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于用紅霉素酸式鹽置于水溶性、非極性有機(jī)溶劑中，加入1-2克分子10-40%的堿液，將溫度保持在25-45℃之間，經(jīng)攪拌使紅霉素酸式鹽完全溶解，然后靜置、分層，棄去下層水相，再加入2-3克分子10-40%的堿液、將溫度降至并保持在10-25℃之間，在40-100分鐘內(nèi)滴加入1-4克分子的被藥理學(xué)所接受的酰氯、再升溫至27-45℃加入重量為紅霉素酸式鹽的3-8%的重金屬凈化劑，攪拌10-60分鐘，靜置、分層，棄去下層水相，將上層有機(jī)過濾、冷卻至0-25℃，加水結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得紅霉素-2’-酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于紅霉素酸式鹽是乳酸紅霉素、硫氰酸紅霉素。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于所用的堿液是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉的水溶液，較佳的濃度是15-25%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的紅霉素-2’-酯的制備方法，其特征在于被藥理學(xué)所接受的酰氯是乙酰氯、丙酰氯、乙基丁二酸酰氯，其較佳用量為2-3克分子。
全文摘要
本發(fā)明涉及紅霉素-2′-酯的制備方法，該方法的工藝是將紅霉素酸式鹽置于水溶性、非極性有機(jī)溶劑中、在堿作用下，脫酸溶解；緩慢加入酰氯使之反應(yīng)完全；再加入重金屬凈化劑，經(jīng)攪拌、靜置、分層、棄去下層水相，將上層有機(jī)相過濾；再經(jīng)結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得紅霉素-2′-酯。
文檔編號C07H17/08GK1098106SQ9310940
公開日1995年2月1日 申請日期1993年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月30日
發(fā)明者陳衛(wèi)國, 劉偉明, 余悅文 申請人:廣東省臺山市化學(xué)制藥廠