專利名稱：草烏甲素及其類似生物堿制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從烏頭屬植物中提取、分離化學(xué)式Ⅱ表示的生物堿，尤其是從化學(xué)式Ⅱ制備化合物Ⅰ表示的草烏甲素類生物堿的方法。
毛莨科烏頭屬植物，在我國有著悠久的藥用歷史。烏頭屬植物具有祛風(fēng)濕、散寒、止痛等功效。草烏甲素為從云南產(chǎn)烏頭屬植物粗莖烏頭(A.Crassicaule)。龍頭烏頭(A.Longtouense T.L.Ming)中提取分離的新生物堿，具有較強鎮(zhèn)痛、消炎作用，主要用于頸肩痛，肩周炎，肩臂痛、落枕、腰腿痛、腰背痛，坐骨神經(jīng)痛，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，四肢閉合性骨折，肌纖維炎，肋軟骨炎，挫傷，其它無菌性炎癥性疼痛，癌癥晚期鎮(zhèn)痛等癥。草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用比烏頭堿強而毒性又比烏頭堿低，治療劑量對心、肝、腎等功能無損害，無明顯毒副作用，目前已用于臨床。
目前草烏甲素的生產(chǎn)方法為從粗莖烏頭及龍頭烏頭中提取分離而得。由于其它烏頭中不含草烏甲素，目前面臨資源日益貧乏的問題，而化學(xué)式為Ⅱ的烏頭類生物堿在多種烏頭屬植物中均有分布，從該類生物堿合成化學(xué)式為Ⅰ的草烏甲素類生物堿即是本發(fā)明的主要目的。
本發(fā)明的目的提供了從豐富的烏頭屬植物中提取分離出化學(xué)式為Ⅱ的生物堿，并進一步制備草烏甲素及其類似生物堿的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明要點為從烏頭屬植物中經(jīng)一般植化方法，提取分離出化
其中a步驟所使用的氧化劑為吡啶鉻酸鹽(PDC)，吡啶三氧化鉻鹽酸鹽(PCC)，氧化制得化學(xué)式Ⅲ的化合物;
b步所用試劑為鋅粉加鹽酸，還原獲得化學(xué)式Ⅰ的生物堿;
c步所用試劑為乙二硫醇，丙二硫醇制得化學(xué)式Ⅳ的化合物，d步用Raney Ni催化劑還原獲得化學(xué)式Ⅰ的生物堿;
e步用對甲苯磺酰氯，甲磺酰氯磺?；频没瘜W(xué)式V;f步以NaCl;NaBr，NaI加丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，苯，甲苯鹵化反應(yīng)制備化學(xué)式Ⅵ;
g步用NaBH4，LiAlH4，B
3，SnH，亞鉻鹽，Raney鎳;LiBH4鋅粉還原獲得化學(xué)式Ⅰ的生物堿;h步用PCl5，SOCl2，Ph3P，CCl4鹵化制備化學(xué)式Ⅵ。
本發(fā)明原料易得，提取分離簡便，反應(yīng)收率高，操作簡便，試劑易得，為理想的制備草烏甲素及其類似物的工藝。
實施例1、取烏頭塊根W千克，粉碎磨粉后，加5%NaHCO2飽和溶液潤濕，以氯仿，乙醇，苯為溶劑冷浸提取，提取有機相用5-10%鹽酸萃取數(shù)次，加堿調(diào)PH至9-12，以氯仿、苯萃取，有機相干燥后蒸發(fā)溶劑，重結(jié)晶，柱層析法得化學(xué)式為Ⅱ的生物堿。其含量為生藥的千分之一至百分之一。
2、取W克Ⅱ，加入2W克吡啶鉻酸鹽PDC，以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)24-48小時，處理后柱層析分離得化合物Ⅲ。
3、取W克Ⅲ，加入與W克Ⅲ等摩爾量的乙二硫醇或丙二硫醇，學(xué)式為Ⅱ的生物堿，再經(jīng)四種方法制備化學(xué)式Ⅰ表示的草烏甲素及其類似生物堿，其轉(zhuǎn)化為化學(xué)式Ⅰ的收率在70%以上。
以下提供了4種用化學(xué)式Ⅱ合成化學(xué)式Ⅰ的方法。
加入30W-50W克二氯甲烷為溶劑，加催化量三氟化硼乙醚溶液，室溫反應(yīng)12-15小時，處理后柱層析(堿性氧化鋁)得產(chǎn)物Ⅳ。
4、取W克Ⅳ，溶于50W克苯或是乙醇中，加入7W克R3-Ni，回流反應(yīng)處理得化學(xué)式為Ⅰ的生物堿(總收率為30%)。
5、5克化合物Ⅵ溶于150克毫升無水乙醇中，加入R-Ni催化劑，攪拌下吸氫氫化，抽濾后，蒸去溶劑，以三氧化鋁(堿性)柱層析，乙醇洗脫得化合物Ⅰ(收率87%)。
6、1克化合物Ⅵ溶于50毫升甲苯(無水)中，加入氫化三正丁基錫，催化量偶氮雙異丁腈，于60℃下反應(yīng)3小時，加水處理，以乙醚一乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后柱層析得產(chǎn)物Ⅰ(收率97%)。
7、0.5克化合物Ⅵ溶于25毫升醋醚中，加入活化鋅粉0.5克，回流2小時，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液250毫升中，中和至PH＝9-12時，以乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥后，柱層析得產(chǎn)物Ⅰ(收率54%)。
3、0.2克化合物Ⅲ，于100毫升三頸園底燒瓶，加入處理后乙酸酐20毫升。加入活化鋅粉0.2克，油洛加熱溫度25-80℃，通入干燥氯化氣體。反應(yīng)0.5-2小時后，傾倒入250毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。0℃下調(diào)PH＝9-11，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥后柱層析得產(chǎn)物Ⅰ(收率65%)。
9、化合物Ⅰ(草烏甲素)于烏津LC-6A高效液相色譜CLC-ODS(15cm×6mm)柱色譜分析。洗脫劑甲醇-10-4M(NH4)2CO3水溶液，梯度洗脫，保留時間32.3分。紫外檢測258nm波長。
草烏甲素的光譜數(shù)據(jù)熔點mp166-168℃，〔α〕20D+20(C 0.6，MeOH)，λmax208(4.19)，258(4.28)nm.
νmax3500，2900，1710，1600，1500，1445，1360，1250，1080，1010，838，760CM-1.
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.06，7.96，6.96，6.87，(4H，對位取代苯質(zhì)子)4.87(1H，d，J＝4.5Hz)，3.98(1H，d，J＝6Hz)，3.60(1H，d，J＝8Hz)，3.86，3.56，3.28，3.25，3.15(各3H，S，5×OCH3)，1.33(3H，S，Aco)，1.08(3H，t，J＝7H2，N-(H2CH3)
權(quán)利要求
1.具有化學(xué)式I的化合物的制備方法
其特征在于a、從毛莨科烏頭屬植物烏頭中經(jīng)一般植化方法提取，分離得到化學(xué)式為Ⅱ的生物堿
b、由化學(xué)式為Ⅱ的生物堿經(jīng)(1)，(2)，(3)，(4)中任一種結(jié)構(gòu)改造方法制備化學(xué)式為Ⅰ的生物堿(1)化學(xué)式Ⅱ氧化、還原而得Ⅰ；(2)化學(xué)式Ⅱ氧化，硫醇縮合，還原而得Ⅰ；(3)化學(xué)式Ⅱ磺?；?、鹵化，還原而得Ⅰ；(4)化學(xué)式Ⅱ鹵化，還原而得Ⅰ。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于從化學(xué)式Ⅱ的生物堿經(jīng)結(jié)構(gòu)改造法制備化學(xué)式為Ⅱ的生物堿，其改造方法為(1)，(2)，(3)，(4)。其中優(yōu)選方法(2)，其次是(3)，然后是(1)，最后是(4)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于所用氧化劑為吡啶鉻酸鹽(PDC)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于所用還原劑為鋅粉加鹽酸，鋅粉加醋酸，有機錫氫化合物，Raney-Ni催化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及從烏頭屬植物中提取分離化學(xué)結(jié)構(gòu)式II表示的生物堿，經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)式II表示的草烏甲素及其類似物的方法?；衔颕I在多種烏頭屬植物中均有分布，資源豐富，其轉(zhuǎn)化為化合物I的收率在70％以上。化合物I具有較強的鎮(zhèn)痛消炎作用，而其毒性又比烏頭堿低。本發(fā)明提供了4種從化合物II制備化合物I的方法。
文檔編號C07D221/22GK1054976SQ9110188
公開日1991年10月2日 申請日期1991年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月21日
發(fā)明者張洪彬, 胡旺云, 李良, 戴曉暢, 王定志 申請人:云南大學(xué)