一種2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，合成路線為：包括以下步驟：(1)原料1與硫氫化鈉反應(yīng)生成化合物2，化合物2與2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成化合物3；(2)化合物3與烏洛托品反應(yīng)生成化合物4；(3)化合物4還原生成化合物5。本發(fā)明提供的2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法至少具有以下有益效果：收率高，無(wú)劇毒試劑使用，三廢排放少，所用溶劑可回收套用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種2- (3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙 酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種非布司他中間體的制備方法，具體地說(shuō)涉及2-(3-氰基-4-羥基） 苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣（富含核蛋白的食物增多） 的改變、平均壽命的延長(zhǎng)、人類(lèi)對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)和診斷水平的提高，無(wú)論是在歐美國(guó)家還是在 亞洲各國(guó)，痛風(fēng)的患病率都有逐年增高的趨勢(shì)，我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率更是呈直 線上升趨勢(shì)。歐美高尿酸血癥的患病率高達(dá)2%?18%;我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)30歲以上的成年人 高尿酸血癥的患病率為17. 3%。我國(guó)20歲以上人群約2. 4%?5. 7%存在血尿酸過(guò)高的情 況；不同年齡組高尿酸血癥的患病率有顯著差異，老年人高尿酸血癥患病率可高達(dá)24%以 上；所有年齡段痛風(fēng)總的患病率約為〇. 84%。
[0003] 別嘌呤醇用于治療慢性痛風(fēng)，適用于尿酸生成過(guò)多，對(duì)排尿酸藥過(guò)敏，以及不適宜 使用排尿酸藥的病人，尤其對(duì)痛風(fēng)性腎病或尿酸性腎結(jié)石者具有良效，是此前惟一能有效 減少尿酸生成、降低血及尿中尿酸的水平來(lái)治療原發(fā)性痛風(fēng)的藥物，是治療痛風(fēng)的黃金藥 物。但由于別嘌呤醇對(duì)肝臟有一定的損害，故患肝病的痛風(fēng)病人一般不宜使用此藥。另外， 別嘌呤醇對(duì)少數(shù)病人可引起骨髓性損害而產(chǎn)生白細(xì)胞減少。因此別嘌呤醇的不良反應(yīng)較 多。
[0004] 非布司他是近40年來(lái)的一個(gè)新型黃嘌呤氧化酶（XO)抑制劑，是第一個(gè)非嘌呤類(lèi) 型的XO抑制劑，對(duì)XO酶的抑制作用具有高度選擇性，能同時(shí)對(duì)氧化型和還原型的XO產(chǎn)生 顯著抑制作用。非布司他與目前痛風(fēng)黃金治療藥物別嘌呤醇相比，具有更強(qiáng)藥理活性，更高 的作用選擇性，在臨床中表現(xiàn)出更好的療效和良好安全性。因此，非布司他是一種更能安全 有效治療尚尿酸血癥的新型藥物，十分具有臨床意義。
[0005] 2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是非布司他合成過(guò)程中的 重要中間體，現(xiàn)有的制備方法中，該化合物的收率較低，三廢物質(zhì)產(chǎn)生較多，因此制造成本 相應(yīng)會(huì)增加。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方 法，合成路線為：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種2-(3_氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，其特征在 于，合成路線為：
包括以下步驟： (1) 原料1與硫化試劑反應(yīng)生成化合物2,化合物2與2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成化 合物3 ; (2) 化合物3與烏洛托品反應(yīng)生成化合物4 ; (3) 化合物4還原生成化合物5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中硫化試劑為硫氫化鈉或硫代乙酰苯胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中原料1生成化合物2所用溶劑為甲醇、乙醇或DMF。
4. 一種權(quán)利要求3所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中原料1生成化合物2所用溶劑為DMF。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中化合物3與烏洛托品在酸性條件下反應(yīng)生成化合物 4〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的芳2- (3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述酸性條件為反應(yīng)中加入乙酸、三氟乙酸或其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中還原反應(yīng)試劑為鹽酸羥胺和甲酸鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中還原反應(yīng)試劑為硼氫化鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳2-(3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的 制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中還原反應(yīng)試劑為三乙?；饸浠c。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK104478824SQ201410681986
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】李卓才, 李蘇楊 申請(qǐng)人:蘇州喬納森新材料科技有限公司