一種度他雄胺雜質(zhì)i的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，包括制備化合物Ⅲ精制品,化合物Ⅲ精制品發(fā)生酰氯化反應(yīng)生成化合物Ⅱ,化合物Ⅱ在吡啶作為縛酸劑的條件下與2,5-雙三氟甲基苯胺發(fā)生縮合反應(yīng)，得到度他雄胺粗品,度他雄胺粗品在適宜的縛酸劑條件下與所述化合物Ⅱ發(fā)生選擇性縮合反應(yīng)，得到度他雄胺雜質(zhì)I粗品，度他雄胺雜質(zhì)I粗品經(jīng)二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚進(jìn)行硅膠柱層析等步驟得到高純度的度他雄胺雜質(zhì)I。
【專利說(shuō)明】一種度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 度他雄胺是第2代5a還原酶抑制藥，是目前唯一同時(shí)抑制I型和II型5a還原酶 的藥物。度他雄胺由葛蘭素史克公司研究開(kāi)發(fā)，于2001年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療 良性前列腺增生，2003年1月首次在美國(guó)上市。
[0003] 中國(guó)專利CN1473165B等公開(kāi)了將3-酮-4-氮雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸 用二氯亞砜酰氯化后再與相應(yīng)的苯胺進(jìn)行縮合反應(yīng)制備度他雄胺的方法。該方法的起始 物料3-酮-4-氮雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸已有商業(yè)化生產(chǎn)，來(lái)源廣泛，且該方法 的各步反應(yīng)條件溫和，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，是目前制備度他雄胺的主流路線。然而，工業(yè)級(jí)的 3_酮-4-氮雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸純度雖然可以高達(dá)99. 0%以上，但其中含有 彡0. 5 %的二氫雜質(zhì)（4-氮雜-5 α -雄烷-3-酮-17 β -羧酸），而該二氫雜質(zhì)按現(xiàn)有技術(shù) 難以得到有效控制，該二氫雜質(zhì)經(jīng)后續(xù)反應(yīng)會(huì)生成二氫度他雄胺雜質(zhì)，導(dǎo)致無(wú)法獲得高純 度的度他雄胺原料藥。
[0004] 美國(guó)專利申請(qǐng)US20120029196公開(kāi)了采用甲酸對(duì)起始物料3-酮-4-氮雜-5 α -雄 烷-1-烯-17 β -羧酸進(jìn)行打漿，過(guò)濾后采用甲醇進(jìn)行洗滌的精制方法。該精制方法可以 將起始物料中的二氫雜質(zhì)的含量由0.63%降低至0. 1%以下，但是由于甲酸在常溫條件下 極易與3-酮-4-氮雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸上的1位烯鍵進(jìn)行加成，從而發(fā)生副 反應(yīng)，同時(shí)采用甲醇洗滌后由于甲醇的殘留導(dǎo)致起始物料經(jīng)二氯亞砜酰氯化后會(huì)與甲醇 反應(yīng)產(chǎn)生度他雄胺甲酯化雜質(zhì)（3-酮-4-氮雜-5 α-雄烷-1-烯-17 β-羧酸甲酯）。因 此，采用甲酸精制后使用甲醇洗滌，在甲酸能有效除去起始物料3-酮-4-氮雜-5 α -雄 烷-1-烯-17 β-羧酸中的二氫雜質(zhì)（4-氮雜-5 α-雄烷-3-酮-17 β-羧酸）的同時(shí)，甲 醇的殘留會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，且副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中難以除去，從而不利于 度他雄胺原料藥中有關(guān)物質(zhì)的控制。
[0005] 歐洲藥典EP 8. 0的度他雄胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有9種雜質(zhì)，其中的雜質(zhì)I在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng) 上均沒(méi)有銷售，也沒(méi)有公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)雜質(zhì)I的制備方法。對(duì)度他雄胺原料藥和制劑進(jìn)行 質(zhì)量分析及控制需要用到純度> 95 %的雜質(zhì)I的工作對(duì)照品。因此，進(jìn)行度他雄胺雜質(zhì)I 的制備方法研究具有重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供度他雄胺雜質(zhì)的制備方法。更特別的是提供一 種度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，為度他雄胺的質(zhì)量控制提供合格的工作對(duì)照品。所述的 雜質(zhì)I的中文名稱為N-[2, 5-二（三氟甲基）苯基]-3-氧-4-[3-氧-4-氮雜-5α-雄 甾-1-烯-17 β -甲?；鵠-4-氮雜-5 α -雄甾-1-烯-17 β -甲酰胺（結(jié)構(gòu)式如下）。
[0007] 本發(fā)明提供的度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，包括如下步驟：
[0008] A)、工業(yè)級(jí)的化合物III，即3-酮-4-氮雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸，經(jīng)甲酸 打漿精制后使用丙酮洗滌，得到化合物III精制品；
[0009] Β)、所述化合物III精制品發(fā)生酰氯化反應(yīng)生成化合物II，即3-酮-4-氮 雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -甲酰氯；
[0010] C)、所述化合物II在吡啶作為縛酸劑的條件下與2, 5-雙三氟甲基苯胺發(fā)生縮合 反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為甲苯，冷卻，過(guò)濾收集濾液，加入鹽酸溶液洗滌，分離有機(jī)相并減壓蒸出溶 齊IJ，得到度他雄胺粗品；
[0011] D)、所述度他雄胺粗品在有機(jī)強(qiáng)堿作為縛酸劑的條件下與所述化合物II發(fā)生選擇 性縮合反應(yīng)，反應(yīng)溶劑選自甲苯或二甲苯，冷卻，過(guò)濾收集濾液，加入鹽酸溶液洗滌，分離有 機(jī)相并減壓蒸出溶劑，得到度他雄胺雜質(zhì)I粗品；
[0012] E)、所述度他雄胺雜質(zhì)I粗品經(jīng)二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯一石油醚進(jìn)行硅膠 柱層析，減壓蒸出有機(jī)溶劑，加入乙腈或乙酸乙酯打漿后過(guò)濾，收集濾餅，干燥得到高純度 的度他雄胺雜質(zhì)I。
[0013] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，包括如下步驟：
[0014] A)、在反應(yīng)容器中，加入工業(yè)級(jí)的化合物III和無(wú)水甲酸，30-35°C攪拌打漿4-6h，過(guò) 濾，濾餅用丙酮洗滌，洗滌2-3次，固體于30-35°C鼓風(fēng)干燥18-30h，得化合物III精制品；
[0015] B)、在反應(yīng)容器中，加入A步驟得到的化合物III精制品和二氯甲烷，攪拌，控溫 15-25°C，滴加氯化亞砜，滴完后攪拌0. 3-0. 8h，然后在溫度35-40°C、P < -0. 08Mpa的條件 下減壓蒸出溶劑，加入甲苯打漿〇. 3-0. 8h，過(guò)濾，得到化合物Π ;
[0016] C)、在反應(yīng)容器中，加入步驟B制備的化合物II和甲苯，依次加入吡啶、2, 5-雙三 氟甲基苯胺，攪拌，加熱至80°C -95°C反應(yīng)2-4h，反應(yīng)畢，冷卻至15-25°C，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至 反應(yīng)容器中，加入鹽酸溶液攪拌，靜置分液；分離出有機(jī)相加入水?dāng)嚢?-12min，分液，有機(jī) 相在溫度50-60°C，P < -0. 08MPa條件下蒸出80%的溶劑，過(guò)濾，50°C真空干燥4-6h得度 他雄胺粗品；
[0017] D)、在反應(yīng)容器中，加入度他雄胺粗品、化合物II和甲苯或二甲苯，攪拌下加入 有機(jī)強(qiáng)堿，加熱至回流反應(yīng)4-6h后,冷卻至15-25°C,過(guò)濾,濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，加入 2mol/L的鹽酸溶液攪拌8-12min，靜置分液；分離出有機(jī)相，在溫度50-60°C，P < -0. 08MPa 條件下蒸出溶劑得度他雄胺雜質(zhì)I粗品；
[0018] E)、將步驟D得到的度他雄胺雜質(zhì)I粗品用二氯甲烷溶解，采用體積比為1:5的乙 酸乙酯-石油醚進(jìn)行硅膠柱層析，分離完畢后，濃縮有機(jī)溶劑至干，加入乙腈或乙酸乙酯室 溫打漿后過(guò)濾，50°C真空干燥6-10h得度他雄胺雜質(zhì)I精制品。
[0019] 可以選擇的是，本發(fā)明提供的度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，包括如下步驟：
[0020] A)、在反應(yīng)容器中，加入500g工業(yè)級(jí)的化合物III和L 0-2. OL無(wú)水甲酸，30-35°C 攪拌打漿4-6h，過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌，每次0. 5L，洗滌2-3次，固體于30-35°C鼓風(fēng)干燥 18_30h，得化合物III精制品；
[0021] B)、在反應(yīng)容器中，加入步驟A)得到的250g化合物III精制品和2-3L二氯甲烷， 攪拌，控溫15-25°C，滴加100_150mL氯化亞砜，滴完后攪拌0. 5h，然后在溫度35-40°C、P < -0. 08Mpa的條件下減壓蒸出溶劑，加入2L甲苯打漿0. 5h，過(guò)濾，得到化合物II ;
[0022] C)、在反應(yīng)容器中，加入步驟B)制備的370g化合物II和2. 5-3. 5L甲苯，依次加 入100-150mL吡啶、220-260mL2, 5-雙三氟甲基苯胺，攪拌，加熱至80°C -95°C反應(yīng)2-4h，反 應(yīng)畢，冷卻至15-25°C，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，加入3. 5-4. 0L，濃度為2摩爾/L的 鹽酸溶液攪拌，靜置分液；分離出有機(jī)相加入3. 5-4L水?dāng)嚢?-12min，分液，有機(jī)相在溫度 50-60°C，P < -0.08MPa條件下蒸出80%的溶劑，過(guò)濾，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺粗 品；
[0023] D)、在反應(yīng)容器中，加入25_30g度他雄胺粗品、30_40g化合物II和0· 3-0. 8L甲苯 或二甲苯，攪拌下加入90-120mL有機(jī)強(qiáng)堿，加熱至回流反應(yīng)4-6h后，冷卻至15-25°C，過(guò)濾， 濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，加入250-350mL2mol/L的鹽酸溶液攪拌8-12min，靜置分液；分離 出有機(jī)相，在溫度50-60°C，P < -0. 08MPa條件下蒸出溶劑得度他雄胺雜質(zhì)I粗品；
[0024] E)、將步驟D)得到的度他雄胺雜質(zhì)I粗品用二氯甲烷溶解，采用體積比為1:5的 乙酸乙酯-石油醚進(jìn)行硅膠柱層析，分離完畢后，濃縮有機(jī)溶劑至干，加入乙腈或乙酸乙酯 室溫打漿后過(guò)濾，50°C真空干燥6-10h得度他雄胺雜質(zhì)I精制品。
[0025] 在本發(fā)明所述的度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法中，所述有機(jī)強(qiáng)堿為1，8-二氮雜二環(huán) i 碳-7-烯。
[0026] 本發(fā)明的合成路線為：

【權(quán)利要求】
1. 一種度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： A) 、工業(yè)級(jí)的化合物III，即3-酮-4-氮雜-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸，經(jīng)甲酸打漿 精制后使用丙酮洗滌，得到化合物III精制品； Β)、所述化合物III精制品發(fā)生酰氯化反應(yīng)生成化合物II，即3-酮-4-氮雜-5 α -雄 燒-1-烯-17 β -甲酰氯； C) 、所述化合物II在吡啶作為縛酸劑的條件下與2, 5-雙三氟甲基苯胺發(fā)生縮合反應(yīng)， 反應(yīng)溶劑為甲苯，冷卻，過(guò)濾收集濾液，加入鹽酸溶液洗滌，分離有機(jī)相并減壓蒸出溶劑，得 到度他雄胺粗品； D) 、所述度他雄胺粗品在有機(jī)強(qiáng)堿作為縛酸劑的條件下與所述化合物II發(fā)生選擇性縮 合反應(yīng)，反應(yīng)溶劑選自甲苯或二甲苯，冷卻，過(guò)濾收集濾液，加入鹽酸溶液洗滌，分離有機(jī)相 并減壓蒸出溶劑，得到度他雄胺雜質(zhì)I粗品； Ε)、所述度他雄胺雜質(zhì)I粗品經(jīng)二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯一石油醚進(jìn)行硅膠柱層 析，減壓蒸出有機(jī)溶劑，加入乙腈或乙酸乙酯打漿后過(guò)濾，收集濾餅，干燥得到高純度的度 他雄胺雜質(zhì)I。
2. 如權(quán)利要求1所述度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于： Α)、在反應(yīng)容器中，加入工業(yè)級(jí)的化合物III和無(wú)水甲酸，30-35°C攪拌打漿4-6h，過(guò)濾， 濾餅用丙酮洗滌，洗滌2-3次，固體于30-35°C鼓風(fēng)干燥18-30h，得化合物III精制品； B) 、在反應(yīng)容器中，加入步驟A)得到的化合物III精制品和二氯甲烷，攪拌，控溫 15-25°C，滴加氯化亞砜，滴完后攪拌0. 3-0. 8h，然后在溫度35-40°C、P < -0. 08Mpa的條件 下減壓蒸出溶劑，加入甲苯打漿〇. 3-0. 8h，過(guò)濾，得到化合物Π ; C) 、在反應(yīng)容器中，加入步驟Β )制備的化合物II和甲苯，依次加入吡啶、2, 5-雙三氟甲 基苯胺，攪拌，加熱至80°C _95°C反應(yīng)2-4h，反應(yīng)畢，冷卻至15-25°C，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng) 容器中，加入鹽酸溶液攪拌，靜置分液；分離出有機(jī)相加入水?dāng)嚢?-12min，分液，有機(jī)相在 溫度50-60°C，P < -0. 08MPa條件下蒸出80%的溶劑，過(guò)濾，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺 粗品； D) 、在反應(yīng)容器中，加入度他雄胺粗品、化合物II和甲苯或二甲苯，攪拌下加入有機(jī)強(qiáng) 堿，加熱至回流反應(yīng)4-6h后，冷卻至15-25°C，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，加入2mol/L的 鹽酸溶液攪拌8-12min，靜置分液；分離出有機(jī)相，在溫度50-60°C，P < -0. 08MPa條件下蒸 出溶劑得度他雄胺雜質(zhì)I粗品； E) 、將步驟D)得到的度他雄胺雜質(zhì)I粗品用二氯甲烷溶解，采用體積比為1:5的乙酸 乙酯-石油醚進(jìn)行硅膠柱層析，分離完畢后，濃縮有機(jī)溶劑至干，加入乙腈或乙酸乙酯室溫 打漿后過(guò)濾，50°C真空干燥6-10h得度他雄胺雜質(zhì)I精制品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于： A) 、在反應(yīng)容器中，加入500g工業(yè)級(jí)的化合物III和1. 0-2. 0L無(wú)水甲酸，30-35°C攪拌打 漿4-6h，過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌，每次0. 5L，洗滌2-3次，固體于30-35°C鼓風(fēng)干燥18-30h， 得化合物III精制品； B) 、在反應(yīng)容器中，加入步驟A)得到的250g化合物III精制品和2-3L二氯甲烷，攪 拌，控溫15-25°C，滴加100_150mL氯化亞砜，滴完后攪拌0. 5h，然后在溫度35-40°C、P < -0. 08Mpa的條件下減壓蒸出溶劑，加入2L甲苯打漿0. 5h，過(guò)濾，得到化合物II ; C) 、在反應(yīng)容器中，加入步驟B)制備的370g化合物II和2. 5-3. 5L甲苯，依次加入 100-150mL吡啶、220-260mL2, 5-雙三氟甲基苯胺，攪拌，加熱至80°C -95°C反應(yīng)2-4h，反 應(yīng)畢，冷卻至15-25°C，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，加入3. 5-4. 0L，濃度為2摩爾/L的 鹽酸溶液攪拌，靜置分液；分離出有機(jī)相加入3. 5-4L水?dāng)嚢?-12min，分液，有機(jī)相在溫度 50-60°C，P < -0. 08MPa條件下蒸出80%的溶劑，過(guò)濾，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺粗品； D) 、在反應(yīng)容器中，加入25-30g度他雄胺粗品、30-40g化合物II和0. 3-0. 8L甲苯或二 甲苯，攪拌下加入90-120mL有機(jī)強(qiáng)堿，加熱至回流反應(yīng)4-6h后，冷卻至15-25°C，過(guò)濾，濾液 轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，加入250-350mL2mol/L的鹽酸溶液攪拌8-12min，靜置分液；分離出有 機(jī)相，在溫度50-60°C，P < -0. 08MPa條件下蒸出溶劑得度他雄胺雜質(zhì)I粗品； E) 、將步驟D)得到的度他雄胺雜質(zhì)I粗品用二氯甲烷溶解，采用體積比為1:5的乙酸 乙酯-石油醚進(jìn)行硅膠柱層析，分離完畢后，濃縮有機(jī)溶劑至干，加入乙腈或乙酸乙酯室溫 打漿后過(guò)濾，50°C真空干燥6-10h得度他雄胺雜質(zhì)I精制品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述度他雄胺雜質(zhì)I的制備方法，其特征在于：所述有機(jī)強(qiáng)堿 為1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯。
【文檔編號(hào)】C07J73/00GK104292293SQ201410476496
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月17日
【發(fā)明者】譚珍友, 金聯(lián)明, 黃愛(ài)君, 邵廣志, 賀忠玉, 程志偉, 葉瓊仙 申請(qǐng)人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司, 湖北凌晟藥業(yè)有限公司