一種減少未知雜質(zhì)的鞣酸小檗堿合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種簡單并可減少未知雜質(zhì)的鞣酸小檗堿合成工藝。本工藝在合成工藝中通入氮?dú)饣蛟诜磻?yīng)體系中加入抗氧化劑如維生素C、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等，可以降低未知雜質(zhì)含量；同時(shí)該工藝相較經(jīng)典工藝，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品中鞣酸小檗堿含量及收率，產(chǎn)品純度檢查及含量測(cè)定均符合規(guī)定。
【專利說明】一種減少未知雜質(zhì)的鞣酸小檗堿合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鞣酸小檗堿合成方法，特別是涉及一種可以降低未知雜質(zhì)含量的鞣酸小檗堿合成工藝，屬于醫(yī)藥原料藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]鞣酸小檗堿常用于治療腸道細(xì)菌感染性疾病，隨著臨床上進(jìn)一步的研究，近年來發(fā)現(xiàn)其對(duì)宮頸糜爛、急慢性咽炎、心律失常、高血壓、血小板聚集、糖尿病、高脂血癥、消化性潰瘍、膽囊炎等疾病的治療也均有滿意的療效。因其無味，改變了鹽酸小檗堿口服味極苦的缺點(diǎn)，更易為兒童及老年人接受。其應(yīng)用前景十分廣闊。但其合成過程中易產(chǎn)生雜質(zhì)，經(jīng)典工藝合成產(chǎn)生的未知雜質(zhì)大于0.1%，不符合要求,且合成過程中需降溫四次，耗能較大。
[0003]劉文江等人在《鞣酸小檗堿的制備工藝改進(jìn)》一文中對(duì)鞣酸小檗堿合成工藝進(jìn)行了研究，取360g溶于IL熱水中，過濾，用0.9mol/L碳酸鈉調(diào)pH至8，加熱至75°C時(shí)，緩緩加入100g/L鞣酸溶液使pH為7，攪拌20min，生成鞣酸小檗堿固體沉淀，攪拌后陳化、過濾，固體用蒸懼水洗至用0.06mol/L三氯化鐵試液檢查無藍(lán)色反應(yīng)為止，固體于60°C下干燥。本文所篩選出制備工藝僅僅適合實(shí)驗(yàn)室階段，產(chǎn)量太少，無法滿足市場(chǎng)需求，同時(shí)該工藝所得鞣酸小檗堿含量及收率均有待提高。
[0004]王其宇在《無味黃連素合成的工藝條件研究》中簡述了無味黃連素(即鞣酸小檗堿)合成工藝，于5000ml反應(yīng)瓶中將3000ml水加熱至50°C，于攪拌下一次加入鹽酸黃連素60g，升溫至8(T85°C，待鹽酸黃連素全溶后，冷卻至70°C，緩慢流加10%碳酸鈉溶液進(jìn)行中和，中和完畢pH應(yīng)在之間，繼續(xù)攪拌lOmin，降溫至60°C開始流加15%鞣酸溶液，使無味黃連素析出，加畢，5(T60°C持續(xù)30min，降溫至30°C以下，并用水洗滌至氯化物合格和
0.06mol/L三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)色為止，濾餅破碎后于60°C以下干燥。本文所篩選出制備工藝步驟繁瑣，所需能耗較高，所獲得產(chǎn)品中檢測(cè)出未知雜質(zhì)較高，同時(shí)該工藝所得鞣酸小梁喊含量及收率均有待提聞。
[0005]專利(申請(qǐng)?zhí)?200610095288.0)公開了 8_辛基小檗堿鹽酸鹽、合成方法及應(yīng)用，當(dāng)中簡述了 8-辛基小檗堿鹽酸鹽的合成方法，稱取0.1mol的干燥鹽酸小檗堿置于500ml三頸燒瓶中，加入10ml無水四氫呋喃，使成鹽酸小檗堿混懸液后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰浴到-10°C，在氮?dú)夂捅”Ｗo(hù)下，將格氏試劑緩慢加入到小檗堿混懸液，攪拌，加完以后去除冰浴，使回到室溫，加熱回流2h后反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液離心，取上清液后，再加入四氫呋喃提取，反復(fù)多次，用薄層法監(jiān)測(cè)反應(yīng)產(chǎn)物的提取情況，至原料點(diǎn)很小為止。離心上清液真空濃縮成固體后用甲醇結(jié)晶，即得。本合成方法是在氮?dú)饧氨〉谋Ｗo(hù)下進(jìn)行，但該工藝過于復(fù)雜，所花費(fèi)時(shí)間長，耗能高，生產(chǎn)成本過于大，不適合用于工業(yè)化生產(chǎn)鞣酸小檗堿。
[0006]目前，經(jīng)典工藝如下:于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至50°C，攪拌下一次性加入鹽酸小檗堿6g，升溫至8(T85°C使鹽酸小檗堿溶解完全；冷卻至70°C，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，繼續(xù)攪拌1min ;降溫至60°C，緩慢流加15%鞣酸溶液163.5g，析出鞋酸小檗堿，加畢，5(T60°C持續(xù)攪拌60min (時(shí)間從開始加鞋酸溶液算起)；降溫至30°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，在60°C下干燥至水分至3%以下。
[0007]然而鞣酸小檗堿經(jīng)典工藝合成產(chǎn)生的未知雜質(zhì)大于0.1% (見附圖2:經(jīng)典工藝所得產(chǎn)品高效液相色譜圖)，不符合要求，且合成過程中需降溫四次(見附圖1:現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明時(shí)間溫度比對(duì)圖)，耗能較大，工藝所得鞣酸小檗堿含量及收率均有待提高。因此急需一種可以減少未知雜質(zhì)、合成過程簡單、耗能較低并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的鞣酸小檗堿的合成工藝。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的主要目的在于提供一種鞣酸小檗堿新合成工藝。
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明可采取下述技術(shù)方案:
一種鞣酸小檗堿的合成工藝，該方法具體步驟如下:
第一步:于反應(yīng)瓶中加入純化水加熱，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿；
第二步:通入氮?dú)獗Ｗo(hù)或者加入抗氧化劑，升溫使鹽酸小檗堿溶解完全；
第三步:緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min ；
第四步:緩慢流加15%鞋酸溶液,析出鞋酸小檗堿,加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸溶液算起); 第五步:降溫，關(guān)閉氮?dú)?，離心機(jī)甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，干燥。
[0010]所選的抗氧化劑可以為f 2%抗氧化劑維生素C、f 2%抗氧化劑焦亞硫酸鈉或f 2%抗氧化劑亞硫酸鈉。
[0011]優(yōu)選地，鞣酸小檗堿的合成工藝，于反應(yīng)瓶中加入純化水加熱至58飛2°C，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)或者加入抗氧化劑，升溫至7(T80°C使鹽酸小檗堿溶解完全；緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min ;緩慢流加15%鞣酸溶液，析出鞣酸小檗堿，加畢，持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸溶液算起);降溫至15~25°C，關(guān)閉氮?dú)?，離心機(jī)甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，在45°C~65°C下干燥。
[0012]更優(yōu)選地，鞣酸小檗堿的合成工藝，于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至60°C，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿6g，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)或者加入抗氧化劑，升溫至75°C使鹽酸小檗堿溶解完全；緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min ;緩慢流加15%鞣酸溶液，析出鞣酸小檗堿，加畢，持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸溶液算起)；降溫至20°C，關(guān)閉氮?dú)猓x心機(jī)甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，在500C~60°C下干燥。
[0013]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于制備方法簡單，在合成工藝中通入氮?dú)饣蛟诜磻?yīng)體系中加入抗氧化劑如維生素C、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等，可以降低未知雜質(zhì)含量；同時(shí)該工藝相較經(jīng)典工藝，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品中鞣酸小檗堿含量及收率，產(chǎn)品純度檢查及含量測(cè)定均符合規(guī)定。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]附圖1:現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明時(shí)間溫度比對(duì)圖附圖2:經(jīng)典工藝所得產(chǎn)品高效液相色譜圖附圖3:通氮?dú)夤に囁卯a(chǎn)品高效液相色譜圖
附圖4:加入I~2%維生素C工藝所得產(chǎn)品高效液相色譜圖附圖5:加入I~2%焦亞硫酸鈉工藝所得產(chǎn)品高效液相色譜圖附圖6:加入I~2%亞硫酸鈉工藝所得產(chǎn)品高效液相色譜圖。
具體實(shí)施例
[0015]以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡單替換或改進(jìn)均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
[0016]實(shí)施例1:通氮?dú)夤に嘔
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至60°C，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，并升溫至80°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞣酸溶液163.5g，使鞣酸小檗堿析出，加畢，持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸算起)，降溫至20°C，關(guān)閉氮?dú)猓x心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分3%以下，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0017]實(shí)施例2:通氮?dú)夤に?
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至58°C，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，并升溫至75°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞣酸溶液163.5g，使鞣酸小檗堿析出，加畢，持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸算起)，降溫至20°C，關(guān)閉氮?dú)猓x心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分3%以下，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0018]實(shí)施例3:通氮?dú)夤に?
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至62°C，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，并升溫至70°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞣酸溶液163.5g，使鞣酸小檗堿析出，加畢，持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸算起)，降溫至20°C，關(guān)閉氮?dú)?，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分3%以下，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0019]實(shí)施例4:加I~2%維生素C工藝I
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至60°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑維生素C(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至75°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0020] 實(shí)施例5:加I~2%維生素C工藝2
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至58°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑維生素C(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至80°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0021 ] 實(shí)施例6:加I~2%維生素C工藝3
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至62°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑維生素C(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至70°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0022]實(shí)施例7:加入I~2%焦亞硫酸鈉工藝I
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至60°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑焦亞硫酸鈉(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至70°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min(時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0023]實(shí)施例8:加入I~2%焦亞硫酸鈉工藝2
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至58°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑焦亞硫酸鈉(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至75°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min(時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0024]實(shí)施例9:加入I~2%焦亞硫酸鈉工藝3
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至62°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑焦亞硫酸鈉(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至80°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min(時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0025]實(shí)施例10:加入I~2%亞硫酸鈉工藝I
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至60°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g并加入I~2%抗氧化劑亞硫酸鈉(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至80°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于50°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0026]實(shí)施例11:加入I~2%亞硫酸鈉工藝2
于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至58°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑亞硫酸鈉(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至70°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于50°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0027]實(shí)施例12:加入I~2%亞硫酸鈉工藝3
于500ml反應(yīng)瓶中加入33 0ml純化水加熱至62°C以上，攪拌，一次加入鹽酸小檗堿6g，并加入I~2%抗氧化劑亞硫酸鈉(按加入鞣酸的重量計(jì))，同時(shí)升溫至75°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加10%碳酸鈉溶液11.87g中和，中和完繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加15%鞋酸溶液163.5g,使鞋酸小檗堿析出。加畢,持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞋酸算起)，降溫至20°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于50°C干燥至水分在3%以下。所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，所得樣品經(jīng)高效液相色譜法檢測(cè)，測(cè)定相關(guān)未知雜質(zhì)、已知雜質(zhì)、鞣酸小檗堿含量以及計(jì)算收率。
[0028]實(shí)施例13:現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明工藝時(shí)間比較
分析現(xiàn)有技術(shù)工藝與本發(fā)明工藝可知，本發(fā)明技術(shù)工藝相較現(xiàn)有技術(shù)耗時(shí)較短，工藝簡單(見附圖1現(xiàn)有技術(shù)與本發(fā)明時(shí)間溫度比對(duì)圖)。
[0029]經(jīng)典工藝與無味黃連素合成工藝均先將純化水加熱至50°C，加入鹽酸小檗堿，升溫至8(T85°C使鹽酸小檗堿溶解完全；冷卻至70°C，緩慢流加碳酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌1min ；降溫至60°C，緩慢流加鞣酸溶液，析出鞣酸小檗堿，加畢，5(T60°C持續(xù)攪拌60min (無味黃連素合成工藝攪拌30min);降溫至30°C，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，在60°C下干燥至水分至3%以下。即先后升溫2次，降溫4次，最后升溫干燥。
[0030]本發(fā)明工藝將純化水加熱至60°C，加入鹽酸小檗堿同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)(或加入抗氧化劑如廣2%維生素C、1~2%焦亞硫酸鈉及f 2%亞硫酸鈉)，升溫至80°C使鹽酸小檗堿溶解完全后，緩慢流加碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min后，緩慢流加鞣酸溶液，使鞣酸小檗堿析出，加畢，持續(xù)攪拌30min，降溫至20°C以下，關(guān)閉氮?dú)?，離心機(jī)甩干，所得固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，于60°C干燥至水分在3%以下。即先后升溫2次，降溫2次，最后升溫干燥。
[0031]綜上所述，本發(fā)明工藝相較現(xiàn)有技術(shù)簡單；并且時(shí)間比經(jīng)典工藝縮短約50min，比無味黃連素合成工藝縮短約lOmin。
[0032]實(shí)施例14:經(jīng)典工藝與本發(fā)明工藝收率比較
經(jīng)典工藝與本發(fā)明工藝所得收率如下表，增加百分率(％)=(本發(fā)明工藝收率-經(jīng)典工藝收率)/經(jīng)典工藝收率X 100%。
[0033]表1 經(jīng)典工藝與本發(fā)明工藝收率比較表

【權(quán)利要求】
1.一種鞣酸小檗堿的合成工藝，該方法具體步驟如下: 于反應(yīng)瓶中加入純化水加熱，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿； 通入氮?dú)獗Ｗo(hù)或者加入抗氧化劑，升溫使鹽酸小檗堿溶解完全； 緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min ； 緩慢流加15%鞣酸 溶液，析出鞣酸小檗堿,加畢,持續(xù)攪拌30min(時(shí)間從開始加鞣酸溶液算起); 降溫，關(guān)閉氮?dú)猓x心機(jī)甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)，干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述鞣酸小檗堿的合成工藝，其特征在于抗氧化劑可以選擇f2%抗氧化劑維生素C、f 2%抗氧化劑焦亞硫酸鈉或f 2%抗氧化劑亞硫酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求書I所述鞣酸小檗堿的合成工藝，其特征在于，于反應(yīng)瓶中加入純化水加熱至58飛2°C，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)或者加入抗氧化劑，升溫至7(T80°C使鹽酸小檗堿溶解完全；緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min ;緩慢流加15%鞣酸溶液，析出鞣酸小檗堿，加畢，持續(xù)攪拌30min (時(shí)間從開始加鞣酸溶液算起)；降溫至15~25°C，關(guān)閉氮?dú)?，離心機(jī)甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)為止，在45°C~65°C下干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求書I所述鞣酸小檗堿的合成工藝，其特征在于，于500ml反應(yīng)瓶中加入330ml純化水加熱至60°C，攪拌，一次性加入鹽酸小檗堿6g，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)或者加入抗氧化劑，升溫至75°C使鹽酸小檗堿溶解完全；緩慢流加10%碳酸鈉溶液中和，繼續(xù)攪拌1min ;緩慢流加15%鞋酸溶液,析出鞋酸小檗堿,加畢,持續(xù)攪拌30min(時(shí)間從開始加鞋酸溶液算起)；降溫至20°C，關(guān)閉氮?dú)猓x心機(jī)甩干，固體用純化水洗滌至用三氯化鐵溶液檢查無藍(lán)黑色出現(xiàn)為止，在50°C~60°C下干燥。
【文檔編號(hào)】C07H13/08GK104130254SQ201410354997
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月24日
【發(fā)明者】李細(xì)海 申請(qǐng)人:北京康遠(yuǎn)制藥有限公司