一種銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，包括以下步驟：（1）(5E,7E,22E,24S)-24-環(huán)丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-開環(huán)膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇與蒽在適當(dāng)溶劑中，在紫外光照射下發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)換，得到中間體化合物：（2）中間體化合物在脫保護(hù)劑存在條件下，脫保護(hù)，得到鈣泊三醇。該方法工藝簡單、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鈣泊三醇是丹麥利奧制藥公司1987年研制成功，商品名為Daivonex，并在世界范圍內(nèi)授權(quán)給施貴寶、日本藤澤(商品名Dovonex)、德國先靈(商品名Psorcutan), 2001年在中國上市，商品名為達(dá)力士。鈣泊三醇作為維生素D3類似物的代表，可抑制IL-1、IL-8和腫瘤壞死因子刺激表皮細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞分化，具有局部抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，在治療輕中度銀屑病中具有卓越療效。
[0003]鈣泊三醇的制備方法描述與專利US4866048，其中間體式III化合物的制備是以式II化合物為原料，通過紫外光照射發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化得到。該方法未對光波長進(jìn)行限制，導(dǎo)致部分原料及產(chǎn)品在光照下發(fā)生降解反應(yīng)，導(dǎo)致收率低，產(chǎn)品質(zhì)量差，且需要通過硅膠柱或制備色譜柱進(jìn)行純化，才能達(dá)到藥用要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中制備鈣泊三醇采用紫外光照構(gòu)型轉(zhuǎn)化時(shí)，降解率高，導(dǎo)致的產(chǎn)品收率、質(zhì)量不佳的缺陷，提供一種高純度、高收率的鈣泊三醇的制備方法。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案:
[0006]一種銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，以(5E，7E, 22E, 24S) -24-環(huán)丙基-1，3- 二 [[ (1，1- 二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]_9，10-開環(huán)膽甾-5，7，10 (19)，22-四烯-24-醇(式II)為起始原料，和蒽一起溶解于芳香族有機(jī)溶劑中，用250~265nm的紫外光照10~60min，轉(zhuǎn)變構(gòu)型，得到中間體:(5Z, 7E, 22E, 24S)-24-環(huán)丙基-1，3-二 [[(I, 1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]_9，10-開環(huán)膽留-5，7，10(19)，22-四烯-24-醇(式III);將此中間體溶于極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑，加入脫保護(hù)劑，升溫至50~70°C反應(yīng)2~4小時(shí)，過濾收集濾液，真空濃縮至干，重結(jié)晶，得到鈣泊三醇，式I。
[0007]發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，式II化合物在特定波長紫外光照射下，發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)換得到III化合物，且僅有微量的原料及產(chǎn)品發(fā)生降解，不影響產(chǎn)品純度，收率高。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，包括以下步驟:(1)式II化合物與蒽溶于芳香族有機(jī)溶劑中，在紫外光照射下發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)換，得到式III化合物:(2)式III化合物在脫保護(hù)劑存在條件下，脫保護(hù)，得式I化合化合物，即鈣泊三醇；
2.如權(quán)利要求1所述銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，其特征在于，以(5Ε, 7Ε, 22Ε, 24S)-24-環(huán)丙基-1，3-二 [[(I, 1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]_9，10-開環(huán)膽留-5，7，10(19),22-四烯-24-醇為起始原料，和蒽一起溶解于芳香族有機(jī)溶劑中，用250~265nm的紫外光照10~60min，轉(zhuǎn)變構(gòu)型，得到中間體:(5Z, 7E, 22E, 24S)_24_環(huán)丙基-1，3- 二 [[ (1，1- 二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]_9，10-開環(huán)膽甾-5，7，10 (19)，22-四烯-24-醇；將此中間體溶于極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑，加入脫保護(hù)劑，升溫至50~70V反應(yīng)2~4小時(shí)，過濾收集濾液，真空濃縮至干，重結(jié)晶，得到鈣泊三醇。
3.如權(quán)利要求2所述銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，其特征在于，所述芳香族有機(jī)溶劑選自:苯、甲苯或二甲苯。
4.如權(quán)利要求2所述銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，其特征在于，紫外光照轉(zhuǎn)化構(gòu)型時(shí)，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，并加入堿性催化劑三乙胺催化反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求2所述銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，其特征在于，脫保護(hù)劑選自:磷鑰酸/二氧化硅或四丁基氟化銨。
6.如權(quán)利要求2所述銀屑病治療藥物鈣泊三醇的制備方法，其特征在于，用甲醇作為重結(jié)晶溶劑。
【文檔編號】C07C401/00GK103694156SQ201410007101
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月7日
【發(fā)明者】駱均勇, 彭超 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司