維生素k的前藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及維生素K2的前藥，特別是MK-7的前藥，其中二酮轉(zhuǎn)化為單取代或二取代的酯型衍生物。這些化合物顯示出在血漿中產(chǎn)生MK-7。
【專利說明】維生素 K的前藥

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及維生素 K2的新的前藥（prodrug,藥物前體）以及用于合成這些前藥的 工藝。這些前藥可用作營養(yǎng)食品，例如食物的強(qiáng)化（fortication)或僅在補(bǔ)充劑中，或可用 于藥物，用于各種已知的受益于維生素 K2的給藥的病況的治療。

【背景技術(shù)】
[0002] 維生素 K指一組親脂性和疏水性維生素，其被某些蛋白質(zhì)的翻譯后修飾 (post-translational modification)需要，大多為凝血需要?；瘜W(xué)上，它們?yōu)?-甲 基_1，4-萘醌衍生物。
[0003] 維生素 K不是單一化合物，而是一系列相關(guān)的同系物（homologues)。維生素 Kl稱為葉綠醌且具有系統(tǒng)名稱為全-E-2-甲基-3-(3, 7, 11，15-四甲基十六-2-烯基） 萘-1，4-二酮。
[0004] 維生素 K2為基于萘醌結(jié)構(gòu)的不同分子和不同長度類異戊二烯鏈（isoprenoid link)的混合物?；衔颩K-7(即7異戊二烯基團(tuán)）描述如下，但維生素的其他的組分具有 不同數(shù)量的類異戊二烯連接。甲基萘醌類具有由全-E-聚戊烯（聚異戊二烯，polyprenyl) 殘留組成的側(cè)鏈；通常它們命名為MK-n，其中η規(guī)定類異戊二烯重復(fù)單元的數(shù)量。η的最小 值為2。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)的化合物
其中，各R獨立地為氫、-P (R1)y基團(tuán)其中y為2或3、-S02R4、-COOH、-COOCh烷 基、-CON(R2)2、COAr、-COCV6 烷基基團(tuán)；-CO (CH2)pC00R3、CO(CH2) pCON(R2)2 或-CO(CHRe) PN (R5)2，其中至少一個R基團(tuán)不為氫并且兩個R基團(tuán)都不為COCH3 ; 各R1獨立地為0H、鹵素、CV6-烷基、OPh、0芐基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合價為3或5 ; 各R2基團(tuán)獨立地為氫或Cp6-烷基； R3 為 H、Cu-烷基、Ar、（CH2)pAr ; R4為OH、C1^烷基、PKCF3、或甲苯基； 各R5為H、氨基保護(hù)基團(tuán)如Boc、或C1-6烷基； 各R6為H或C1-6烷基； 任一 CV6-烷基基團(tuán)可選地由選自-OR2、N(R2)2或COOR 2的一個或多個基團(tuán)取代； 各Ar為可選地取代的苯基或萘基，所述取代基為C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、CHal 3、OH、 OC1-6 烷基、COOR6 ; 各P為1至4 ; 并且η為3至8 ;或者它們的鹽或溶劑化物。
2. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中η為4至7,優(yōu)選5。
3. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，具有式（Ia)
其中各R獨立地為氫、-P (R1)y基團(tuán)其中y為2或3、COAr、-C0C2_6烷基基團(tuán)；-CO (CH2) pC00H ;或-CO(CHR6)PN(R5)2，其中至少一個R基團(tuán)不為氫且優(yōu)選R基團(tuán)為不同； 各R1獨立地為0H、鹵素、CV6-烷基、OPh、0芐基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合價為3或5 ; 各R5為H、氨基保護(hù)基團(tuán)如Boc、或C1-6烷基； R6為H或C1-6烷基； 任一 CV6-烷基基團(tuán)可選地由選自-OR2、N(R2)2或COOR 2的一個或多個基團(tuán)取代； 各Ar為可選地取代的苯基或萘基基團(tuán)，所述取代基為C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHal3、OH、0C1-6-烷基、COOR6 ; 各P為I至4 ; 并且η為4至7 ;或者它們的鹽或溶劑化物。
4. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，具有式（V)
其中一個R獨立地為氫、-P (R1) y基團(tuán)其中y為2或3 ; -CO (CH2) pC00H ;或-CO (CHR6) PN (R5)2 且一個R為COAr或-COCV6烷基基團(tuán)； 各R1獨立地為0H、鹵素、CV6-烷基、OPh、0芐基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合價為3或5 ; 各R5為H、氨基保護(hù)基團(tuán)如Boc、或C1-6烷基； R6為H或C1-6烷基； 各Ar為可選地取代的苯基或萘基基團(tuán)，所述取代基為C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHal3、OH、0C1-6-烷基、COOR6 ; 各P為I至4 ; 并且η為4至7 ;或者它們的鹽或溶劑化物。
5. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，具有式（Ib)
其中各R獨立地為氫、-P(R1)y基團(tuán)其中y為2或3、-S02R 4、-C00H、-COOCV6烷 基、-CON(R2)2、COAr或-COCV6烷基基團(tuán)，其中至少一個R基團(tuán)不為氫； 各R1獨立地為0H、鹵素、CV6-烷基、OPh、0芐基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合價為3或5 ; 各R2基團(tuán)獨立地為氫或Cp6-烷基； 任一 CV6-烷基基團(tuán)可選地由選自-OR2、N(R2)2或COOR 2的一個或多個基團(tuán)取代； 各R4為OH、CV6烷基、PKCF3、或甲苯基； 各Ar為可選地取代的苯基或萘基基團(tuán)，所述取代基為C1-6烷基； 并且η為4-7 ;或者它們的鹽或溶劑化物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中兩個R都不為氫。
7. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中兩個R基團(tuán)為相同的。
8. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中所述的R基團(tuán)為不同的。
9. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中兩個R基團(tuán)都不為C0CH3。
10. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中一個R為-C0C2_6烷基基團(tuán)或COAr基 團(tuán)，其中Ar為可選地取代的苯基或萘基基團(tuán)，所述取代基為C1-6烷基、CHalH 2、CHal2H、 CHal3、OH、0C1-6-烷基、COOR6 ;并且 R6 為 H 或 C1-6 烷基。
11. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中一個R為-P(R1)y基團(tuán)其中y為2或 3 ;-CO (CH2) pC00H ;或-CO(CHR6)pN(R5)2 各R1獨立地為0H、鹵素、CV6-烷基、OPh、0芐基、OCV6-烷基或氧代基，使得所述P原子 的化合價為3或5 ; 各R5為H、氨基保護(hù)基團(tuán)如Boc、或C1-6烷基； R6為H或C1-6烷基；并且 各P為1至4。
12. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，具有式（II)至（IV):
其中η為5。
13. -種營養(yǎng)食品或藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至12所述的化合物。
14. 一種組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)的單取代化合物（即其中一個R基 團(tuán)為H)和MK-n化合物，優(yōu)選與所述式（I)的單取代化合物對應(yīng)的MK-n化合物，例如MK-7。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至12所述的化合物，用于在醫(yī)學(xué)中使用。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至12所述的化合物，用于在治療與維生素 Κ2相關(guān)的病況中使用， 如用于治療骨質(zhì)疏松癥和心血管系統(tǒng)的病況如動脈硬化。
17. -種治療與維生素 K2相關(guān)的病況的方法，包括給予需要其的患者有效量的根據(jù)權(quán) 利1至12所述的化合物。
18. 化合物
其中Hal為鹵化物，特別是溴化物并且R如在權(quán)利要求1中所定義。
【文檔編號】C07C39/225GK104395273SQ201380023420
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】莫納·默勒, 馬塞爾·桑德貝格, 英厄·雷敦·艾于克呂斯特 申請人:卡帕生物科學(xué)公司