一種溴代四乙酰葡萄糖的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種溴代四乙酰葡萄糖的合成方法,本發(fā)明特征在于使用三乙胺作為乙酰化催化劑、氫溴酸的乙酸溶液為溴代試劑,兩步法制備所述的溴代四乙酰葡萄糖。本發(fā)明的方法操作安全,成本低廉,非常適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種溴代四乙酰葡萄糖的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。更具體的,本發(fā)明涉及一種合成糖苷的關(guān)鍵中間體溴代四乙酰葡萄糖的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]葡萄糖在自然界中是與生命息息相關(guān)的一種重要的單糖,葡萄糖比任何其他單糖都容易被吸收,而且吸收后能直接為人體組織所利用。能補充體內(nèi)水分和糖分,具有補充體液、供給能量、補充血糖、強心利尿、解毒等作用。隨著分子生物學、化學和生物化學的發(fā)展以及測試手段的不斷提高,科學家已證實葡萄糖類化合物作為前提藥物具有良好的藥效。糖苷類化合物是人類生存必不可少的營養(yǎng)物質(zhì),并具有廣泛的生理活性,而溴代四乙酰葡萄糖作為合成糖苷類化合物重要中間體,被廣泛用于藥物的修飾。
[0003]溴代四乙酰糖很容易脫去羥基的保護,常被用于藥物的結(jié)構(gòu)修飾,可以增加藥物的極性,降低毒性作用,提高藥物的活性;而且用來修飾藥物時,當藥物代謝時釋放出的糖基對于機體不會造成危害。所以溴代四乙酰葡萄糖作為中間體來修飾藥物已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用,但是由于溴代四乙酰糖性質(zhì)的不穩(wěn)定性,它的應(yīng)用受到一定的制約。
[0004]溴代四乙酰葡萄糖是一種很不穩(wěn)定的中間體,易溶于丙酮和二氯甲烷等。白色晶體,熔點為87°C -89°C,具有左旋體和右旋體兩種構(gòu)型。溴代糖在堿性介質(zhì)中非常不穩(wěn)定,易發(fā)生水解反應(yīng),而且隨著堿用量及濃度的增加,體系的PH值升高,水解速度加快。溴代四乙酰葡萄糖即使在室溫下存放也是不穩(wěn)定的,過夜后就會變?yōu)樯詈稚话慵犹妓徕}作為穩(wěn)定劑。
[0005]綜上,研究出更快速、更簡便、更有效的合成方法,來提高對溴代四乙酰糖的應(yīng)用范圍,具有非常重要的意義。
[0006]迄今為止,合成溴代四乙酰葡萄糖的兩步反應(yīng)主要存在以下幾點不足:
1、 設(shè)備要求高,存在安全隱患
如高氯酸-紅磷一鍋法制備溴代四乙酰葡萄糖,步驟大致如下:在冰水浴條件下,向醋酸酐溶液中緩慢滴加催化量的高氯酸,然后分批加入葡萄糖,控制溫度不超過40°c。加完葡萄糖待溶液澄清后冷卻至20°C,加入紅磷,再緩慢滴加溴素,控溫不超過20°C,反應(yīng)一段時間補加少量水,繼續(xù)反應(yīng)至結(jié)束。該法使用易燃的紅磷,溴素腐蝕性也特別大,大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備要求高,而且存在極大安全隱患。
[0007]2、乙酰化條件苛刻
上述高氯酸-紅磷法在滴加高氯酸及葡萄糖加料時溫度要求非??量?,否則收率及純度都會大幅降低。吡啶和濃硫酸作為催化劑也需要高溫及長時間反應(yīng),能源浪費且生產(chǎn)周期較長。
[0008]3、溴代反應(yīng)成本高,收率低
紅磷和溴、三溴化磷等溴化試劑由于存在安全隱患已漸漸被淘汰,溴化氫的乙酸溶液作為溴代試劑逐漸發(fā)展起來。據(jù)現(xiàn)有文獻報道,溴化氫的乙酸溶液作為溴代時間,一般投料量都為五乙酰葡萄糖的8倍以上,而且反應(yīng)時間也比較長。這就造成了成本偏高,而且隨反應(yīng)時間的加長,副反應(yīng)同樣加劇,造成產(chǎn)品純度不高。
[0009]本發(fā)明基于以上所述方法的不足,提供了一種快速安全、成本低廉、簡單有效的溴代四乙酰葡萄合成方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0011]本發(fā)明以一水合葡萄糖和醋酸酐為原料,以三乙胺作為乙?;磻?yīng)催化劑,全乙?;笥娩寤瘹湟宜崛芤哼M行溴代,得到溴代四乙酰葡萄糖晶體。
[0012]具體的,合成溴代四乙酰葡萄糖的步驟如下:
A、五乙酰葡萄糖的合成
將一水合葡萄糖加入到3-5倍摩爾量的醋酸酐中,冰水浴條件下滴加5-6倍摩爾量的三乙胺,反應(yīng)2小時后加入足量水析出產(chǎn)品,過濾后濾餅用水洗滌后真空干燥,得到五乙酰葡萄糖;
B、溴代四乙酰葡萄糖的合成
將干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中,常溫下滴加五乙酰葡萄糖2.5-4倍摩爾量的30%的氫溴酸乙酸溶液(以溴化氫計),反應(yīng)1.5-3小時后,倒入冰水中,水相用二氯甲烷萃取,合并有機相,有機相分別用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽水快速洗漆至pH值為7,無水硫酸鎂干燥后過濾,濾液經(jīng)常溫減壓蒸餾回收二氯甲烷,得到白色溴代四乙酰葡萄糖產(chǎn)品。
[0013]反應(yīng)過程監(jiān)控采用本發(fā)明【技術(shù)領(lǐng)域】人員熟知的TLC,展開劑為石油醚/乙酸乙酯體系。
[0014]更優(yōu)選的,本發(fā)明中葡萄糖與醋酸酐的摩爾比為1:4,三乙胺與葡萄糖的摩爾比為5:1,氫溴酸與五乙酰葡萄糖的摩爾比為3:1。
[0015]更優(yōu)選的,本發(fā)明中五乙酰葡萄糖應(yīng)充分干燥,飽和碳酸氫鈉洗滌時應(yīng)快速操作,pH值不高于7。
[0016]更優(yōu)選的,本發(fā)明中溴代反應(yīng)在室溫下進行,反應(yīng)時間不超過2小時。
[0017]更優(yōu)選的,乙?;磻?yīng)TLC展開劑為石油醚:乙酸乙酯=2:1,溴代反應(yīng)TLC展開劑為石油醚:乙酸乙酯=3:1。
[0018]如果由于試劑及過程控制等種種原因,減壓蒸餾后產(chǎn)品為油狀或是類白色固體,則產(chǎn)品需進行重結(jié)晶。重結(jié)晶試劑為乙醚/ 二氯甲烷,采用本【技術(shù)領(lǐng)域】人員熟知的方法確定粗產(chǎn)品重結(jié)晶的最佳混合溶劑比例。
[0019]本發(fā)明還涉及采用本發(fā)明所述方法得到的五乙酰葡萄糖及溴代四乙酰葡萄糖。
[0020]本發(fā)明還涉及五乙酰葡萄糖及溴代四乙酰葡萄糖作為糖苷類醫(yī)藥中間體的用途。
【具體實施方式】
[0021]實施實例:
19.8克(0.1mol)—水葡萄糖加入51ml (0.5mol)醋酸酐,冰水浴下滴入70ml (0.5mol)三乙胺,反應(yīng)2小時,TLC檢測(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=2: 1,顯色劑為碘熏)。完畢后倒入300ml水中,固體產(chǎn)品經(jīng)抽濾收集,濾餅用純水洗滌,放入真空干燥箱烘干。[0022]將上步得到的五乙酰葡萄糖溶于50ml 二氯甲烷中,室溫下滴加40ml氫溴酸(30%的乙酸溶液),反應(yīng)90分鐘后,TLC檢測(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=3:1)反應(yīng)完畢后倒入兩倍體積冰水中,水相用二氯萃取,合并有機相,滴加飽和碳酸氫鈉至中性后分液,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸餾得白色晶體38.7g,總收率94.2%。
[0023]采用高效液相色譜方法測定其四乙酰溴代葡萄糖含量為99.6%。
[0024]應(yīng)用實例:
天麻素中間體的合成
將41.1g (0.1mol)溴代四乙酰葡萄糖加入到三口燒瓶中,再加入90ml丙酮充分溶解。攪拌下室溫滴加18.3g (0.15mol)對羥基苯甲醛的10%氫氧化鈉溶液50ml。滴加完畢后為均相溶液,放置過夜 后將反映混合液倒入300ml水中,靜置析晶,過濾干燥后得天麻素中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β -D-吡喃葡萄糖苷23.7g,收率52.2%。
【權(quán)利要求】
1.一種溴代四乙酰葡萄糖的合成方法,其特征在于該方法步驟如下: A、五乙酰葡萄糖的合成 將一水合葡萄糖加入到醋酸酐中,冰水浴條件下滴加三乙胺,反應(yīng)2小時后加入足量水析出產(chǎn)品,過濾后濾餅用水洗滌后真空干燥,得到五乙酰葡萄糖; B、溴代四乙酰葡萄糖的合成 將干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中,常溫下滴加30%的氫溴酸乙酸溶液,反應(yīng)1.5-3小時后,倒入冰水中,水相用二氯甲烷萃取,合并有機相,有機相分別用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽水快速洗滌,無水硫酸鎂干燥后過濾,濾液經(jīng)減壓蒸餾回收二氯甲烷,得到白色溴代四乙酰葡萄糖產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于一水合葡萄糖與醋酸酐的摩爾比為1:3-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于乙?;磻?yīng)的催化劑為三乙胺,且三乙胺與葡萄糖的摩爾比為5-6:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于葡萄糖與醋酸酐的乙?;诒∠逻M行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于溴化氫與五乙酰葡萄糖的摩爾比為2.5-4:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于溴代反應(yīng)反應(yīng)時間控制在兩小時以內(nèi),有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌時應(yīng)控制pH不高于7。`
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于減壓蒸餾時溫度不能超過40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項要求所述方法得到的五乙酰葡萄糖及溴代四乙酰葡萄糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的五乙酰葡萄糖及溴代四乙酰葡萄糖作為糖苷類醫(yī)藥中間體的用途。
【文檔編號】C07H1/00GK103665057SQ201310625687
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月30日
【發(fā)明者】尤曉明, 李洋, 劉國華, 張?zhí)m鵬, 葛汝海, 燕紀祥 申請人:山東永泰化工有限公司