利希普坦晶型Ⅱ及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于抗心力衰竭藥物領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，是涉及利希普坦（lixivaptan）的晶型Ⅱ及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造治療低鈉血癥藥物中的用途。本發(fā)明利希普坦晶型Ⅱ以2-氯-4-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化，氫化還原，?；?，水解，酰氯化等反應(yīng)步驟制得。得到的利希普坦純度為97.5%。該利希普坦晶型Ⅱ以其粉末X-射線衍射圖表征。鑒于該化合物的良好發(fā)展前景及藥學(xué)價(jià)值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的化合物是重要的。
【專利說(shuō)明】利希普坦晶型II及其制備方法和用途【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗心力衰竭藥物領(lǐng)域,更具體地說(shuō),是涉及利希普坦(Iixivaptan)或式(I )的N_[3_氣-4-(10, 11- 二氧-5H-吡略并[2，l_c] [I, 4]苯并二氣雜卓-10-基擬基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型II及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造治療低鈉血癥藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]精氨酸加壓素(AVP)又稱后葉加壓素、抗利尿激素，是由下丘腦產(chǎn)生和垂體釋放的一種9肽環(huán)狀激素，通過(guò)與不同的AVP受體亞型結(jié)合產(chǎn)生抗利尿、收縮血管、加強(qiáng)記憶、參與體溫和免疫調(diào)節(jié)、參與社會(huì)行為調(diào)節(jié)等不同的生理作用。AVP受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)傳導(dǎo)機(jī)制的不同分為3種亞型:Vla、Vlb和V2受體。Vla受體主要分布于血管平滑肌細(xì)胞、血小板、腎上腺皮質(zhì)和子宮肌層等部位，主要介導(dǎo)血管收縮、血小板聚集及子宮收縮。Vlb受體主要分布于垂體前葉，介導(dǎo)ACTH釋放；V2受體位于腎臟集合管細(xì)胞，主要參與調(diào)節(jié)集合管對(duì)水的通透性。AVP參與了雷諾氏綜合征、痛經(jīng)、早產(chǎn)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂、抑郁癥、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊亂綜合癥等疾病的過(guò)程，因此，AVP受體拮抗劑一直是世界范圍內(nèi)研究的熱點(diǎn)。
[0003]人們開(kāi)發(fā)AVP受體拮抗劑的興趣開(kāi)始于20世紀(jì)60年代初肽類AVP受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)。然而，這些肽類化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有拮抗作用，但對(duì)人體的AVP受體拮抗活性較弱，很難作為理想藥物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。從1991年第一個(gè)非肽類AVP受體拮抗劑0PC-21268在日本發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一系列非肽類AVP受體拮抗劑相繼問(wèn)世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陸續(xù)在國(guó)外獲批上市。這些非肽類化合物比先前的肽類化合物具有更 好的生物利用度和較長(zhǎng)的生物半衰期。因此，尋找高效的非肽類AVP受體拮抗劑一直是藥學(xué)工作者的工作重點(diǎn)。
[0004]利希普坦(Lixivaptan, I)是由美國(guó)惠氏(wyeth)公司研發(fā)的一種非肽類口服選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，化學(xué)名為N-[3-氯-4-(10, 11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1,4]苯并二氮雜卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。臨床研究表明，與傳統(tǒng)利尿劑相比，利希普坦在用于治療充血性心力衰竭(CHF)、肝硬化并發(fā)低鈉血癥和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)病人時(shí)，其在提高自由水清除率的同時(shí)并不影響腎鈉的排出，也不會(huì)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并具有較高的安全性和耐受性。利希普坦對(duì)V2受體的選擇性高于2009年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的托伐普坦，已在美國(guó)完成治療低鈉血癥的III期臨床研究，處于預(yù)注冊(cè)階段。
[0005]文獻(xiàn)(Journalof medicinal chemistry, 1998，41 (14): 2442-2444.)報(bào)道利希普坦有兩條合成路線，路線一是以10，11-二氫-5H-吡咯并[2，ι-c] [1,4]苯并二氮雜卓(2)為原料，依次與2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲?；鶎?duì)接，制得I ;路線二是先將2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(5 )和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7 )對(duì)接，經(jīng)水解，酰氯化等反應(yīng)制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯(10)，再與2反應(yīng)制得I。由于原料2價(jià)格昂貴，路線一以2為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)，其利用率較低，生產(chǎn)成本較高。因此本研究參考路線二，以2-氯-4-硝基苯甲酸(3)為起始原料，經(jīng)酯化，氫化還原，?；?，酰氯化等反應(yīng)制得10 ;10再與2經(jīng)N-?；磻?yīng)制得I。I的合成路線如下。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種利希普坦的晶型II，其特征在于:所述晶型X-射線粉末衍射特征吸收峰(2 Θ角)值為:5.160，10.260，10.980，12.580，15.380，17.480，18.460，19.300，19.620，20.280，20.540，20.840，21.400，22.660，23.780，24.860，25.240，26.540，27.480，28.420，29.440，45.220,45.720;所述2 Θ角的單位為度，誤差為±0.2。
2.如權(quán)利要求1所述的利希普坦晶型II的制備方法，其特征在于:將利希普坦加入二氯甲烷-丙酮等體積混合液，加熱至40°C攪拌溶解，自然冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，干燥，即得利希普坦晶型II。
3.如權(quán)利要求2所述的利希普坦晶型II的制備方法，其特征在于:將利希普坦加入6-8倍二氯甲烷-丙酮等量混合液，所述倍數(shù)為體積-質(zhì)量比，單位為mL/g。
4.一種藥物組合物，其特征在于:包含作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的利希普坦晶型II以及一種或多種可藥用的載體。
5.如權(quán)利要求1所述的利希普坦晶型II在制備治療低鈉血癥藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103755707SQ201310428660
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】劉登科, 劉穎, 白玫, 穆帥, 張大帥 申請(qǐng)人:天津藥物研究院