專利名稱：一種阿奇霉素前體氮紅霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿奇霉素前體氮紅霉素的制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(N-甲基一 11 一氮雜一 10 —脫氧一 10 —二氫紅霉素A)是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)及皮膚軟組織感染等，美國FDA批準(zhǔn)替代青霉素類藥物作為抗感染藥物的一線藥物，還可以治療艾滋病患者分支桿菌感染。其化學(xué)合成主要包括如下步驟:以硫氰酸紅霉素A為起始原料，經(jīng)肟化、貝克曼重排、硼氫化鉀還原、酸性水解、甲基化生成阿奇霉素。文獻(xiàn)(馬敏，姚國偉，鄧玉林.阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究[J].精細(xì)化工，2006,23 (6):558-587.)報(bào)道，其中在酸性水解過程中，氮紅霉素上的克拉定糖環(huán)(式III)與內(nèi)酯環(huán)相連的鍵較弱，在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，易降解，影響收率且生成雜質(zhì)，總收率為85%。酸性水解另一特征在于硼化物和目標(biāo)產(chǎn)物分離不徹底，以雜質(zhì)的形式較多的存在于產(chǎn)物中，嚴(yán)重影響目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量，同時(shí)收率降低。

發(fā)明內(nèi)容
(1)發(fā)明目的:本發(fā)明的目的就是為了徹底去除硼化物，縮短水解時(shí)間，弱化酸性降解，減少雜質(zhì)的生成，提聞廣品質(zhì)量，提聞收率。(2)技術(shù)方案:本發(fā)明阿奇霉素前體氮紅霉素的制備方法，在于促水解劑的作用下，在兩相溶劑中快速水解完全后，瞬間調(diào)節(jié)PH，使目標(biāo)產(chǎn)物從水相快速轉(zhuǎn)入有機(jī)相，硼化物存于水相，硼化物和產(chǎn)物分離徹底，分相后的有機(jī)相可直接甲基化合成阿奇霉素，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。(3)技術(shù)效果:本方法工藝條件溫和，效率高，原料簡單易得，酸性降解減弱< 2.0%，硼化物< 1.0%，收率顯著提高，可達(dá)97%，且產(chǎn)物不用分離，即可直接甲基化合成阿奇霉素，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明具體實(shí)施方式
如下:
實(shí)施例1.將800kg純化水加入反應(yīng)釜中，加入促水解劑山梨醇16kg，溶清，將含有160kg氮紅霉素硼酸酯的氯仿相1000L加入反應(yīng)釜中，降溫至一 10°C，加入10%鹽酸至PH = 1.5，5分鐘后，定量一次性加入20%氫氧化鈉溶液至PH=9.7-10.0，攪拌5分鐘，靜置分相，分出的水相再用100L氯仿萃取，氯仿相合并，分去水相，取氯仿相測分析，經(jīng)HPLC檢測，酸分解產(chǎn)物
2.1%，硼化物0.9%,收率為96.1%。實(shí)施例2.將800kg純化水加入反應(yīng)釜中，加入促水解劑甘露醇16kg，溶清，將含有160kg氮紅霉素硼酸酯的二氯甲烷相1000L加入反應(yīng)釜中，降溫至0°C，加入10%鹽酸至PH = 1.5，8分鐘后，定量一次性加入20%氫氧化鈉溶液至PH=9.7-10.0，攪拌5分鐘，靜置分相，分出的水相再用IOOL二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，取二氯甲烷相分析，經(jīng)HPLC檢測，酸分解產(chǎn)物
0.98%,硼化物0.5%,收率為97.0%。實(shí)施例3.將800kg純化水加入反應(yīng)釜中，加入促水解劑山梨醇8kg，溶清，將含有160kg氮紅霉素硼酸酯1，2- 二氯乙烷1000L加入反應(yīng)釜中，降溫至0°C，加入10%鹽酸至PH = 1.5，15分鐘后，快速加入20%氫氧化鈉溶液至PH=9.7-10.0，攪拌5分鐘，靜置分相，水相再用100L1, 2- 二氯乙烷萃取，I, 2- 二氯乙烷相合并，取1，2- 二氯乙烷相分析，經(jīng)HPLC檢測，酸分解產(chǎn)物8%，硼化物2%，收率為90%。實(shí)施例4.將800kg純化水加入反應(yīng)釜中，加入促水解劑葡萄糖8kg，溶清，將含有160kg氮紅霉素硼酸酯1，2- 二氯乙烷1000L加入反應(yīng)釜中，降溫至0°C，加入10%鹽酸至PH = 1.5，15分鐘后，加入20 %氫氧化鈉溶液至PH=9.7-10.0,攪拌5分鐘，靜置分相，水相再用100L1, 2- 二氯乙烷萃取，I, 2- 二氯乙烷相合并，取1，2- 二氯乙烷相分析，經(jīng)HPLC檢測，酸分解產(chǎn)物8.2%，硼化物 3.4%，收率為88%。
權(quán)利要求
1.紅霉素A肟經(jīng)貝克曼重排、硼氫化鉀還原生成氮紅霉素硼酸酯(式II)，以水和有機(jī)溶劑作溶劑，加入適量促水解劑，在低溫下，加入無機(jī)酸水解數(shù)分鐘，然后一次性加堿調(diào)PH，使目標(biāo)產(chǎn)物迅速轉(zhuǎn)入有機(jī)相，分相后，得到含有阿奇霉素前體氮紅霉素(式I )的有機(jī)相，可直接進(jìn)行甲基化，生成阿奇霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的促水解劑為甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖等多元醇；用量為:促水解劑:氮紅霉素硼酸酯=1:10 - 1:20，最佳為1:10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無機(jī)酸為I…10%稀鹽酸或稀硫酸，最佳濃度為5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加堿調(diào)PH轉(zhuǎn)相，其特征在于加堿速度，迅速準(zhǔn)確的一次性調(diào)至PH=9.7 - 10.0，是硼化物和產(chǎn)物徹底分離的關(guān)鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫水解反應(yīng)，溫度范圍一10°Cw 10°C，最佳為一30C^ (TC。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述 的水解時(shí)間為3- 30分鐘，最佳為8分鐘。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種阿奇霉素前體氮紅霉素的制備方法,其特點(diǎn)為在促水解劑存在下，在兩相溶劑中，水解速度加快，瞬間調(diào)pH，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物和硼化物的徹底分離，產(chǎn)品質(zhì)量和收率均有提高，本方法工藝簡單，酸性降解物＜2.0%，硼化物＜1.0%，收率97%，產(chǎn)物可直接甲基化合成阿奇霉素，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK103214531SQ201310144710
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月24日
發(fā)明者朱文祥, 劉云霞 申請(qǐng)人:菏澤市方明制藥有限公司