專利名稱：11,12－環(huán)碳酸酯－阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿奇霉素衍生物及其制備，尤其涉及11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯抗生素是一類可口服、對(duì)呼吸道感染致病菌有抗菌活性的抗生素。紅霉素作為第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，曾經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，然而由于對(duì)酸介質(zhì)不穩(wěn)定性致使其應(yīng)用受到限制。以阿奇霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素解決了此問題，并在藥效和藥物動(dòng)力學(xué)方面有了極大改善。阿奇霉素(9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A)是Bright(美國(guó)專利US 4,474,768)和Kobrehel(美國(guó)專利US 4,517,357)等發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)15元大環(huán)內(nèi)酯抗生素。它是紅霉素經(jīng)肟化、貝克曼重排于內(nèi)酯環(huán)上引入一個(gè)氮原子，然后經(jīng)還原、甲基化而得到的一類特殊大環(huán)內(nèi)酯抗生素。其突出特點(diǎn)是對(duì)酸性介質(zhì)穩(wěn)定、組織滲透性好、血漿半衰期長(zhǎng)、臨床適應(yīng)癥廣、療效顯著和不良反應(yīng)少。特別是阿奇霉素具有更廣泛的抗菌譜，具有抑制多種革蘭氏陽性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團(tuán)菌的活性，尤其是對(duì)一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補(bǔ)了大環(huán)內(nèi)酯抗生素在抗革蘭陰性菌方面的不足。但是，抗生素的廣泛使用，特別是不當(dāng)使用，致使細(xì)菌耐藥性逐年增加。細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的直接后果是削弱抗生素的有效性，限制治療方案的選擇，嚴(yán)重影響臨床療效，甚至導(dǎo)致治療失敗。因此，細(xì)菌的耐藥性已成為臨床上迫切需要解決的關(guān)鍵問題。
氨基甲酸酯類化合物是1998年報(bào)道的又一類新型大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。該類化合物是在大環(huán)內(nèi)酯克拉定糖的4″位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈而得到的。抗菌活性與酮內(nèi)酯和酰內(nèi)酯相似，而且不受耐藥菌攜帶的基因種類的影響。目前，已報(bào)道的阿奇霉素4″-氨基甲酸酯衍生物主要是在阿奇霉素4″位引入不同長(zhǎng)度的氨基甲酸酯側(cè)鏈，側(cè)鏈的另一端與喹諾酮衍生物的7位相連(世界專利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943等)。
大環(huán)內(nèi)酯11，12位羥基的結(jié)構(gòu)修飾也是當(dāng)前一個(gè)研究熱點(diǎn)。11，12位羥基的修飾不僅可以阻止分子內(nèi)的縮酮化增加穩(wěn)定性，而且還可增強(qiáng)抗菌活性。例如，11，12-環(huán)碳酸酯紅霉素(ECC)(商品名為Davercin)的體內(nèi)外抗菌活性均優(yōu)于紅霉素，體外抗菌活性可與羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、阿奇霉素等新一代紅霉素衍生物相媲美，體內(nèi)療效與羅紅霉素相當(dāng)。目前，阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯衍生物的合成主要利用碳酸二乙酯(ethylenecarbonate)進(jìn)行合成(S.Djokic et al.J.Chem.Res.(S)1988，152)。11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素的4″位引入不同長(zhǎng)度的氨基甲酸酯側(cè)鏈(世界專利WO2004101585、WO2004101587、WO2004101589、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、)、磺酸酯側(cè)鏈(世界專利WO2006050940)或醚側(cè)鏈(世界專利WO2006050942)，側(cè)鏈的另一端與喹諾酮衍生物的7位相連。
根據(jù)公知和確定的現(xiàn)有技術(shù)，迄今為止還沒有描述過來自11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、涉及其制備的中間產(chǎn)物衍生物及方法、涉及其與無機(jī)或有機(jī)酸的藥物上可接受的加成鹽、涉及藥物組合物的制備方法以及藥物組合物用于治療細(xì)菌感染的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物。
本發(fā)明還提供11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物制備所涉及的中間產(chǎn)物衍生物。
本發(fā)明還提供11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物的用途。
一、11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物本發(fā)明的11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物，具有如下通式(I)及其與無機(jī)和有機(jī)酸類形成的可接受的加成鹽 其中，R1代表氫、乙?；虮郊柞；?，R2代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
優(yōu)選的，R2是芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、異丙基、環(huán)己基、3-氨基丙基或6-氨基丙基等。
二、11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物制備所用的中間體第一中間體具有如下通式(II)其中R1代表乙?；虮郊柞；?。
第二中間體具有如下通式(III)其中R1代表乙?；虮郊柞；?br> 三、11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備方法本發(fā)明的11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備方法，步驟如下1.將通式(N)的阿奇霉素的2′-OH?；Ｗo(hù)，?；噭┯么佐?、醋酸、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酸、苯甲酰氯等，在無機(jī)或有機(jī)堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷為溶劑，于0～40℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有上述通式(II)的化合物。
2.將通式(II)的化合物與CDI(N，N′-二羰基咪唑)在惰性溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，于30～110℃反應(yīng)2～24h，生成具有通式(III)的化合物。
3.上述通式(III)的產(chǎn)物與脂肪胺，芳香胺或芳雜胺，在溶劑N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它們的混合溶劑中反應(yīng)，催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，0～65℃反應(yīng)2～24h；生成通式(I)的化合物；其中R1代表乙?；虮郊柞；?，同時(shí)R2代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
4.當(dāng)上述通式(I)產(chǎn)物的R1為乙?；虮郊柞；鶗r(shí)，進(jìn)一步在低級(jí)醇類溶劑中醇解脫去2′-位上的?；?，產(chǎn)生R1為氫的通式(I)的化合物。
優(yōu)選的，上述步驟1中?；噭┡c阿奇霉素的摩爾比1∶1～5，優(yōu)選1∶3。
上述步驟1中優(yōu)選的乙酰化試劑是醋酐。
上述步驟1中優(yōu)選的有機(jī)堿是三乙胺。
上述步驟1中優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
上述步驟1中優(yōu)選在25℃進(jìn)行反應(yīng)3～24小時(shí)。
優(yōu)選的，上述步驟1中產(chǎn)物的后處理方法如下在堿介質(zhì)中，優(yōu)選在pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機(jī)層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。必要時(shí)，再通過重結(jié)晶(丙酮-水)或使用二氯甲烷-甲醇(20∶1)系統(tǒng)的硅膠柱層析進(jìn)行純化，可產(chǎn)生色譜均相的具有Rf值為0.522的通式(II)的化合物。
優(yōu)選的，上述步驟2中控制通式(II)的化合物與CDI(N，N′-二羰基咪唑)的摩爾1∶1～6，優(yōu)選1∶4摩爾比。
優(yōu)選的，上述步驟2中在110℃溫度下反應(yīng)2h，可產(chǎn)生90％以上的通式(III)的化合物。
上述步驟2中的惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選甲苯。
上述步驟2中所述的無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺。
上述步驟3中的反應(yīng)溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
上述步驟4中的低級(jí)醇優(yōu)選甲醇。
上述通式(I)化合物至少與等摩爾量的無機(jī)或有機(jī)酸在惰性溶劑中反應(yīng)，獲得的藥物上可接受的加成鹽，也屬于本發(fā)明的目標(biāo)化合物。
上述無機(jī)酸選自鹽酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
上述有機(jī)酸選自乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、乳糖酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯甲磺酸、對(duì)苯甲磺酸或月桂基磺酸。
如果加成鹽在惰性溶劑中是可溶的，一般通過用非溶劑沉淀、溶劑蒸發(fā)或凍干法來分離加成鹽。
如果所得的加成鹽在惰性溶劑中是不溶的，可通過過濾來分離所述的加成鹽。
以上反應(yīng)中沒有限定用量的組分，均按該類反應(yīng)的現(xiàn)有技術(shù)即可。
四、藥物組合物本發(fā)明的11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物，該組合物包括抗菌有效量的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，以及藥物上可接受的載體。其藥物組合物有效量以相應(yīng)11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物折算。
五、應(yīng)用11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物用于抗細(xì)菌感染的用途。采用試管二倍稀釋法測(cè)定了部分目標(biāo)化合物對(duì)肺炎鏈球菌、混合型耐藥肺炎鏈球菌(MLSB+M)的體外抗菌活性。測(cè)定結(jié)果見表1。
表1部分11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物體外抗菌活性


其中ERY為紅霉素，CLA為克拉霉素，AZI為阿奇霉素。a～m依次代表化合物4″-O-芐基氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-(4-氟芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-(β-苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-((4-羥基-苯乙基)-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-丙基氨基甲酰基-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-丙烯基氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-丁基氨基甲酰基-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-戊基氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-異丙基氨基甲酰基-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯、4″-O-環(huán)己基氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯。
由表1可知，所列的目標(biāo)化合物a～m對(duì)敏感肺炎鏈球菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，其中部分化合物對(duì)混合型耐藥肺炎鏈球菌(MLSB+M)產(chǎn)生抗菌活性。
具體實(shí)施例方式
通過下列實(shí)施例來舉例說明本方法，它們不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1第一中間體的制備a) 2′-O-乙?；?阿奇霉素的制備將阿奇霉素(2.0g，2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，加入醋酐(0.75mL，7.96mmol)和三乙胺(3.00mL，21.6mmol)，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)完畢后，加入等體積5％碳酸氫鈉溶液，分液，二氯甲烷提取(10mL×2)，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體，丙酮-水(2∶1)重結(jié)晶得白色目標(biāo)產(chǎn)物(1.84g)，收率92％。熔點(diǎn)167～170℃，Rf為0.522(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C40H74N2O13，分子量為791.0，MS為792.0(M+H+)。
b)2′-O-苯甲?；?阿奇霉素的制備將阿奇霉素(2.0g，2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，室溫下加入95％的苯甲酸酐(1.25g，5.34mmol)和三乙胺(0.74ml，5.33mmol)，室溫?cái)嚢?8h。加入飽和碳酸氫鈉(15ml)，攪拌20min，靜置分層，有機(jī)層分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸除溶劑，蒸至漿狀，加入熱的正己烷-乙酸乙酯(20∶1)，有白色固體析出，過濾，正己烷洗滌，真空干燥，得1.81g，收率95.5％。熔點(diǎn)181～184℃，Rf為0.585(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C45H76N2O13，分子量為853.0，MS為853.9(M+H+)。
實(shí)施例2第二中間體4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將2′-O-乙?；?阿奇霉素溶解(1.5g，1.90mmol)于無水甲苯(20mL)，加入三乙胺(0.60mL，4.33mmol)和CDI(N，N′-二羰基咪唑)(1.23g，7.6mmol)，110℃加熱攪拌2h。反應(yīng)完畢后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，分液，甲苯提取(6mL×2)，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體1.65g，收率95.5％。熔點(diǎn)117～120℃，Rf為0.610(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C45H74N4O15，分子量為911.1，MS為912.1(M+H+)。
實(shí)施例3目標(biāo)產(chǎn)物11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備a)4″-O-丙基-氨基甲?；?2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(目標(biāo)產(chǎn)物)的制備將4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙酰基-阿奇霉素11，2-環(huán)碳酸酯(1.5g，1.65mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加入DBU(0.33mL，2.25mmol)和正丙胺(0.25mL，2.25mmol)，室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.35g，收率91.0％。Rf為0.621(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，分子式為C45H79N3O15，分子量為902.0，MS 903.1(M+H+)。
b)4″-O-芐基-氨基甲?；?2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.5g，1.65mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加入DBU(0.33mL，2.25mmol)和芐胺(0.25mL，2.25mmol)，室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.45g，收率92.5％。Rf為0.610(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，分子式為C49H79N3O15，分子量950.1，MS 951.1(M+H+)。
c)4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.5g，1.65mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加入DBU(0.33mL，2.25mmol)和胡椒乙胺(0.22mL，2.25mmol)，室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.53g，收率92.0％。Rf為0.605(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，分子式為C51H81N3O17，分子量為1008.2，MS 1009.2(M+H+)。
d)4″-O-(6-氨基己基)-氨基甲?；?2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將己二胺(0.35g，3.00mmol)和DBU(0.33mL，2.25mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)，室溫?cái)嚢?，分次加?″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.33g，1.50mmol)，反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.28g，收率89.9％。Rf為0.485(展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶100∶1)，分子式為C48H86N4O15，分子量為959.2，MS為960.1(M+H+)。
其它更多的實(shí)施例可采用與實(shí)施例3相同的方法，所不同的是用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代芳雜脂肪胺代替實(shí)施例3a)中的丙胺、b)中的芐胺、c)中的胡椒乙胺或d)中的己二胺。
實(shí)施例4脫去2′-位上的?；哪繕?biāo)產(chǎn)物11，12-環(huán)碳酸酯-阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備a)4″-O-丙基-氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(目標(biāo)產(chǎn)物)的制備將4″-O-丙基-氨基甲?；?2′-O-乙酰基-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.35g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.00g)，收率92.4％。熔點(diǎn)202～205℃，Rf為0.635(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)。IR(KBr)3435，2971，2935，2875，2830，2788，1815，1730，1631，1508，1458，1379，1354，1336，1300，1260，1166，1110，1088，1074，1047，1015cm-1；1HNMR(600 MHz，CDCl3，δppm)5.05(d，1H，1′-CH)，4.88(d，1H，1″-CH)，4.83(m，1H，13-CH)，4.56(m，2H，5″-CH，4″-CH)，4.45(m，1H，2′-CH)，4.38(m，2H，5′-CH，11-CH)，3.65(m，1H，3-CH)，3.62(d，1H，10-CH)，3.32(s，3H，3″-OCH3)，3.16(m，3H，5-CH，3′-CH，2-CH)，2.80(m，2H，4″-OCONHCH2CH2CH3)，2.44(d，1H，9b-CH)，2.38(dd，1H，4-CH)，2.19(s，6H，3″-N(CH3)2)，2.05-2.02(m，2H，9a-CH and 2″b-CH)，1.82(s，3H，9a-NCH3)，1.66(m，2H，8-CH and 4′b-CH)，1.60(m，1H，2″a-CH)，1.57(dd，1H，4′a-CH，)，1.28-1.25(m，7H，4″-OCONHCH2CH2CH3，7b-CH，12-CH3and 7a-CH)，1.22-1.20(m，8H，13-CH2CH3，5′-CH3，5″-CH3)，1.17(s，6H，3″-CH3，2-CH3)，1.07-1.06(d，6H，10-CH3，6-CH3)，0.93-0.84(m，12H，8-CH3，4-CH3，4″-OCONHCH2CH2CH3and 13-CH2CH3)；MSm/z calcd.for C43H77N3O14860.1；found(M+1)+961.1.
b)4″-O-芐基-氨基甲酰基-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將4″-O-芐基-氨基甲?；?2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.35g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.20g)，收率93.0％。熔點(diǎn)202～205℃，Rf為0.628(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)；IR(KBr)3435，2973，2936，2880，2830，2788，1818，1731，1634，1506，1455，1380，1352，1337，1300，1236，1166，1110，1075，1046，1015cm-1；1HNMR(600 MHz，CDCl3，δppm)7.34(m，2H，HAr)，7.28(m，3H，HAr)，5.15(d，1H，1′-CH)，5.09(d，1H，1″-CH)，4.90(m，1H，13-CH)，4.61(d，1H，11-CH)，4.48-4.35(m，6H，4″-CH5″-CH，2′-CH，CH2Ar，5′-CH and 3-CH)，3.61-3.60(m，2H，10-CH，5-CH)，3.32(s，3H，3″-OCH3)，2.88(m，2H，2-CH and 3′-CH)，2.44-2.33(m，7H，3″-N(CH3)2，1H，9b-CH)，2.20(s，3H，9a-NCH3)，2.18(m，1H，4-CH)，2.02(m，2H，9a-CH and 2″b-CH)，1.92(m，2H，8-CH，2″a-CH)，1.83(m，2H，4′b-CH and 7a-CH)，1.67(m，2H，7b-CH and 4′a-CH)，1.62(m，2H，13-CH2CH3)，1.45(s，3H，12-CH3)，1.32(s，3H，3″-CH3)，1.24(d，6H，2-CH3and 6-CH3)，1.18(m，6H，5′-CH3and 5″-CH3)，1.08(m，6H，10-CH3and 8-CH3)，0.93(m，6H，4-CH3and13-CH2CH3)；MSm/z calcd.for C47H77N3O14908.1；found(M+1)+909.1.
c)4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.35g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.19g)，收率92.0％。熔點(diǎn)202～205℃，Rf為0.624(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)。IR(KBr)3434，2972，2936，2881，2787，1813，1727，1632，1504，1491，1456，1379，1353，1337，1299，1247，1167，1110，1074，1044，1015cm-1；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)6.75(d，1H，HAr)，6.68(s，1H，HAr)，(d，1H，HAr)，6.63(d，1H，O-CH2-O)，5.07(d，1H，1′-CH)，4.90(dd，1H，1″-CH)，4.57(d，2H，4″-CH，5″-CH)，4.44-4.33(m，4H，13-CH，CH2CH2Ar，2′-CH)，3.61(m，1H，5′-CH)，3.51-3.48(m，2H，3-CH，11-CH)，3.39(m，2H，CH2CH2Ar)，3.31(s，3H，3″-OCH3)，2.87(m，1H，10-CH)，2.75(t，2H，3′-CH and 2-CH)，2.44(d，1H，5-CH)，2.38-2.32(m，3H，9b-CH，9a-CH and 2″b-CH)，2.20(s，3H，9a-NCH3)，2.05-1.83(m，6H，3″-N(CH3)2)，1.80(m，1H，8-CH)，1.63(m，7H，2″a-CH，4′b-CH，4′a-CH，7b-CH，7a-CH，13-CH2CH3)，1.46(s，3H，6-CH3，)，1.29(s，3H，2-CH3)，1.19(m，6H，5″-CH3，3″-CH3)，1.17-1.13(m，6H，5′-CH3，10-CH3)，1.09-1.05(m，6H，12-CH3，8-CH3)，0.94-0.89(m，6H，4-CH3and 13-CH2CH3)；MSm/zcalcd.for C49H79N3O16966.2；found(M+1)+967.1.
d)4″-O-(6-氨基己基)-氨基甲酰基)-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將4″-O-(6-氨基己基)-氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.28g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝100∶10∶1)，得白色泡沫狀固體(1.22g)，收率91.5％。熔點(diǎn)為165～168℃，Rf為0.485(展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶100∶1)。IR(KBr)3436，2973，2937，2888，2831，2789，1815，1728，1633，1510，1458，1379，1236，1167，1110，1074，1046，1015cm-1，1HNMR(600 MHz，CDCl3，δppm)5.09(d，1H，1′-CH)，4.90(d，1H，1″-CH)，4.89(m，1H，13-CH)，4.57(d，1H，11-CH)，4.45(d，1H，4″-CH)，4.40-4.38(m，3H，5″-CH，2′-CH，5′-CH)，3.65(m，1H，10-CH)，3.62(dd，1H，3-CH)，3.33(s，3H，3″-OCH3)，3.21(d，3H，5-CH)，3.20(m，2H，-NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2)，2.87(m，2H，2-CH and 3′-CH)，2.75(m，2H，-NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2)，2.44-2.34(m，7H，3″-N(CH3)2，9b-CH)，2.20(s，3H，9a-NCH3)，2.05-1.99(m，4H，4-CH，9a-CH and 2″b-CH，8-CH)，1.92(m，1H，2″a-CH)，1.83(m，2H，4′b-CH and 7a-CH)，1.64(m，2H，7b-CH and 4′a-CH)，1.60(m，2H，13-CH2CH3)，1.49(m，4H，-NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2)，1.45(s，3H，12-CH3)，1.34(m，4H，-NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2)，1.30(s，3H，3″-CH3)，1.22(m，9H，2-CH3，5′-CH3and5″-CH3)，1.17(s，3H，6-CH3)，1.07(m，6H，10-CH3and 8-CH3)，0.93(m，6H，4-CH3and13-CH2CH3)；MSm/z calcd.for C44H86N4O13917.2；found(M+1)+918.1.
權(quán)利要求
1.通式(I)代表的化合物及其與無機(jī)和有機(jī)酸類藥物上可接受的加成鹽， 其中R1代表氫、乙?；虮郊柞；?，R2代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R2是芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、異丙基、環(huán)己基、3-氨基丙基、6-氨基丙基等。
3.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，步驟如下(1)將通式(IV)阿奇霉素與?；噭┐佐?、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐，苯甲酸，或苯甲酰氯，在無機(jī)或有機(jī)堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷的作為溶劑，于0～40℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有通式(II)的化合物。 其中R1代表乙酰基或苯甲?；?，(2)將具有通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，與N，N′-二羰基咪唑(CDI)于0～110℃反應(yīng)2～72h，生成具有通式(III)的化合物； 其中R1代表乙酰基或苯甲?；?，(3)上述通式(III)的化合物與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺，在溶劑N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它們的混合溶劑中反應(yīng)，催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應(yīng)2～24h，生成通式(I)的化合物；(4)當(dāng)通式(I)產(chǎn)物的R1為乙?；虮郊柞；鶗r(shí)，進(jìn)一步在低級(jí)醇類溶劑中醇解脫去2′-位上的?；Ｗo(hù)基，得R1為氫的通式(I)的化合物。
4.如權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中酰化試劑與阿奇霉素的摩爾比1∶1～5，優(yōu)選1∶3。
5.如權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中乙?；噭┦谴佐袡C(jī)堿是三乙胺，溶劑是二氯甲烷。
6.如權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)是在25℃條件下進(jìn)行反應(yīng)3～24小時(shí)。
7.如權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中產(chǎn)物后處理方法如下在堿介質(zhì)中，pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機(jī)層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。
8.如權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中控制通式(II)的化合物與CDI的摩爾比1∶1～6，優(yōu)選1∶4摩爾比。
9.如權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)是在110℃溫度下反應(yīng)2h，惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，所述的無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
10.用于治療人體和動(dòng)物中細(xì)菌感染的藥物組合物，包括抗菌有效量的權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，與藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物及其與無機(jī)和有機(jī)酸類藥物上可接受的加成鹽，屬于來自阿奇霉素的新型15元大環(huán)內(nèi)酯衍生物類。其中，R
文檔編號(hào)A61K31/7052GK101074252SQ200710015050
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日
發(fā)明者馬淑濤, 咸瑞卿, 婁紅祥, 焦波 申請(qǐng)人:山東大學(xué)