新晶型的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物的新晶型。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新晶型
[0001]本發(fā)明涉及LP-PLA2抑制劑化合物N_[l_(2_甲氧基乙基)_哌啶-4-基]-2-[2- (2，3- 二氟苯基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N- (4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺(本文還稱(chēng)作瑞拉帕地)的新晶型，包含此晶型的藥物制劑，它們的治療用途及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]化合物瑞拉帕地(rilapladib)描述并例證在例如2002年4月18日公開(kāi)的PCT公開(kāi)W002/30904A1及其全世界副本中，其主題在此通過(guò)參照整體并入。此申請(qǐng)中公開(kāi)的化合物，包括瑞拉帕地，是Lp-PLA2酶抑制劑且因此被預(yù)期用于治療由Lp-PLA2活性介導(dǎo)的病癥，例如本文所公開(kāi)的病癥。例如，此類(lèi)疾病可與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增加，與溶血磷脂酰膽堿和氧化游離脂肪酸的形成，與Lp-PLA2活性相關(guān)的脂質(zhì)氧化或與內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)。此類(lèi)疾病的實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、心絞痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、大腦炎性疾病例如阿爾茨海默病、心肌梗塞、局部缺血、再灌注損傷、敗血癥、急性炎癥、慢性炎癥和牛皮癬。與Lp-PLA2S性相關(guān)的其它病癥已在現(xiàn)有技術(shù)中描述。瑞拉帕地當(dāng)前處于涉及阿爾茨海默病治療的2期臨床研究中。參見(jiàn),例如，ClinicalTrials.gov, StudyNCT01428453。
[0004] 在本發(fā)明之前已確認(rèn)了兩種瑞拉帕地晶型。一種瑞拉帕地晶型已經(jīng)確認(rèn)并為了識(shí)別被稱(chēng)為“晶型I”。為了識(shí)別被稱(chēng)為“晶型2”的另一晶型則沒(méi)有那么明確。不受限制，認(rèn)為晶型2是可摻入一些溶劑的通道實(shí)體。雖然廣泛相似且明顯相關(guān)，但稱(chēng)為“晶型2”的產(chǎn)品的固態(tài)特征例如XRPD及其它可取決于溶劑組成而不同。
[0005]涉及瑞拉帕地制備的W002/30904A1實(shí)施例5未描述所得晶型且特別地未描述根據(jù)本發(fā)明的新晶型。通過(guò)XRPD和拉曼光譜已發(fā)現(xiàn)根據(jù)實(shí)施例5制備的樣品包含瑞拉帕地晶型I和晶型2，在檢測(cè)范圍內(nèi)無(wú)證據(jù)證明為根據(jù)本發(fā)明的新晶型。
[0006]在數(shù)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)可將瑞拉帕地制備成新的有利晶型，為了識(shí)別在此將其稱(chēng)為“晶型3”。
[0007]發(fā)明概述
[0008]作為一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于X-射線(xiàn)粉末衍射(“XRPD”)圖基本上與圖1相一致。
[0009]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于XRPD圖至少在以下位置包含衍射角(2 Θ ):約 6.2,7.6,9.1,11.2 和 14.3 度。
[0010]作為另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于XRPD圖至少在以下位置包含衍射角(2 Θ ):約 6.2,7.6,9.1,11.2,11.7,12.4,13.1,14.0,14.3,14.9,15.3、
16.5,16.8,17.5,17.8,18.5,18.9,19.3,20.0,20.6,21.1 和 22.1 度。
[0011]作為另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于拉曼光譜基本上與圖2
相一致。
[0012]作為另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于拉曼光譜至少在以下位置包含峰:約 103、276、752、1155、1336、1623 和 3075cm_1o[0013]作為另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于拉曼光譜至少在以下位置包含峰:約 3075、2952、1623、1611、1576、1528、1467、1336、1288、1179、1155、808 和103cm 1O
[0014]作為另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于拉曼光譜至少在以下位置包含峰:約 103、159、186、276、519、524、613、628、694、736、752、766、776、808、820、1038、1155、1179、1288、1336、1467、1528、1576、1611、1623、2933、2952 和 3075cm_1o
[0015]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于熔點(diǎn)約165°C至約185°C，例如，約 170°C至約 1800C ο
[0016]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于紅外(IR)吸收光譜(例如，衰減全反射紅外或“ATR-1R”)基本上與圖7相一致。
[0017]作為另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于IR(例如ATR-1R)吸收光譜至少在以下波數(shù)包含峰:約 2931、1652、1621、1595、1528、1494、1478、1423、1403、1327、1317、1286、1237、1204、1187、1166、1140、1109、1066、1024、992、969、932、865、859、813、795、767、751、708 和 693。
[0018]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于一種或多種(即，至少一種)前述XRPD圖和一種或多種前述拉曼光譜。
[0019]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于一種或多種前述XRPD圖，一種或多種前述拉曼光譜和一種或多種前述熔點(diǎn)。
[0020]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于一種或多種前述XRPD圖，一種或多種前述拉曼光譜，一種或多種前述熔點(diǎn)和一種或多種前述IR光譜。
[0021]在另一方面，本發(fā)明提供了瑞拉帕地的晶型，其特征在于選自XRPD圖、拉曼光譜、熔點(diǎn)和IR光譜的至少兩個(gè)性質(zhì)，其中那些性質(zhì)為如根據(jù)前述實(shí)施方案任一項(xiàng)所定義。
[0022]作為另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該組合物包含一種或多種上述瑞拉帕地晶型(在此稱(chēng)作晶型3)和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物進(jìn)一步包含另一瑞拉帕地形式。
[0023]在其它方面，本發(fā)明提供了:治療在受治療者(例如哺乳動(dòng)物，例如人)中由Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給藥至受治療者有效量的瑞拉帕地晶型3 ；瑞拉帕地晶型3用于治療中；以及瑞拉帕地晶型3在制備用于治療由Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
[0024]作為另一方面，本發(fā)明提供了制備瑞拉帕地晶型3的方法。
[0025]本發(fā)明的其它方面根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容將是顯而易見(jiàn)的。
[0026]附圖簡(jiǎn)述
[0027]圖1.根據(jù)本發(fā)明的瑞拉帕地晶型3的XRPD圖實(shí)例。
[0028]圖2.根據(jù)本發(fā)明的瑞拉帕地晶型3的拉曼光譜實(shí)例。
[0029]圖3.比較物-瑞拉帕地晶型1的XRPD圖實(shí)例。
[0030]圖4.比較物-瑞拉帕地晶型1的拉曼光譜實(shí)例。
[0031 ] 圖5.比較物-瑞拉帕地晶型2的XRPD圖實(shí)例。
[0032]圖6.比較物-瑞拉帕地晶型2的拉曼光譜實(shí)例。
[0033]圖7.根據(jù)本發(fā)明的瑞拉帕地晶型3的ATR-1R吸收光譜實(shí)例。[0034]圖8.比較物-瑞拉帕地晶型I的ATR-1R吸收光譜實(shí)例。
[0035]發(fā)明詳述
[0036]本文引用的所有公開(kāi)文獻(xiàn)在此通過(guò)參照整體并入本文。
[0037]化合物N-[1-(2-甲氧基乙基)_哌啶-4-基]-2-[2-(2，3_ 二氟苯基硫基)_4_氧代-4H喹啉-卜基]-N-(4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺
[0038]
【權(quán)利要求】
1.瑞拉帕地晶體，其特征在于X-射線(xiàn)粉末衍射圖基本上與圖1相一致。
2.瑞拉帕地晶體，其特征在于X-射線(xiàn)粉末衍射圖至少在以下位置包含衍射角(2Θ):約 6.2,7.6,9.1,11.2 和 14.3 度。
3.瑞拉帕地晶體，其特征在于X-射線(xiàn)粉末衍射圖至少在以下位置包含衍射角(2Θ):約 6.2,7.6,9.1、11.2、11.7,12.4,13.1,14.0,14.3,14.9,15.3,16.5,16.8,17.5,17.8、18.5,18.9,19.3,20.0,20.6,21.1 和 22.1 度。
4.瑞拉帕地晶體，其特征在于拉曼光譜基本上與圖2相一致。
5.瑞拉帕地晶體，其特征在于拉曼光譜至少在以下位置包含峰:約103、276、752、1155、1336、1623 和 3075cm_1。
6.瑞拉帕地晶體，其特征在于拉曼光譜至少在以下位置包含峰:約103、159、186、276、519、524、613、628、694、736、752、766、776、808、820、1038、1155、1179、1288、1336、1467、1528、1576、1611、1623、2933、2952 和 3075cm-1 ( M 如，約 103、808、1155、1179、1288、1336、1467、1528、1576、1611、1623、2952 和 3075cm-1)。
7.瑞拉帕地晶體，其特征在于熔點(diǎn)為約165°C至約185°C。
8.瑞拉帕地晶體，其特征在于ATR-1R吸收光譜基本上與圖7相一致。
9.瑞拉帕地晶體，其特征在于ATR-1R吸收光譜至少在以下波數(shù)包含峰:約2931、1652、1621、1595、1528、1494、1478、1423、1403、1327、1317、1286、1237、1204、I187、I166、I140、1109、1066、1024、992、969、932、865、859、813、795、767、751、708 和 693。
10.瑞拉帕地晶體，其特征在于選自根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的XRH)圖、根據(jù)權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)的拉曼光譜、根據(jù)權(quán)利要求7的熔點(diǎn)和根據(jù)權(quán)利要求8或9的ATR-1R吸收光譜中的至少兩個(gè)性質(zhì)。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體，其中所述瑞拉帕地晶體是無(wú)水的。
12.藥物組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體和藥學(xué)上可接受的載體。
13.治療在受治療者中Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給藥至受治療者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或病癥是阿爾茨海默病。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中所述受治療者是人。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體在與用于治療阿爾茨海默病的一種或多種其它藥劑(例如，選自乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑及其組合的藥劑，例如他克 林、多奈哌齊、雷司替明、加蘭他敏和美金剛胺)的聯(lián)合治療中給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體，其用于治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體，其用于治療Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病或病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體，其用于治療阿爾茨海默病。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體在制備用于治療由Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的瑞拉帕地晶體在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103906744SQ201280051671
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月1日
【發(fā)明者】M-Y.李 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司