酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本申請公開了根據(jù)式I的化合物：其中變量如本文所述所定義，其抑制Btk。本文公開的化合物用于調(diào)控Btk的活性，并治療與過度Btk活性相關(guān)的疾病?；衔镞M(jìn)一步被用于治療與異常B-細(xì)胞增殖作用相關(guān)的炎性和自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還公開了包含式I化合物和至少一種載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
【專利說明】酪氨酸激酶抑制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及抑制Btk并且可以用于治療由異常B-細(xì)胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型化合物用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘的治療。
[0002]蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程(T.Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫病癥和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其他具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。
[0003]關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-細(xì)胞活化中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成的有用的治療劑。
[0004]通過B-細(xì)胞受體(BCR)的信號傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B-細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的B-細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非-BCR相關(guān)的激酶。Btk的缺乏已經(jīng)顯示阻斷BCR信號傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的有效治療方法。
[0005]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等人 Immunity 1995 3:283 ；Ellmeier 等人 J.Exp.Med.2000192:1611)。人中的Btk突變導(dǎo)致病癥X染色體連鎖性無Y球蛋白血癥(XLA) (Rosen等人New Eng.J.Med.1995 333:431 和 Lindvall 等人 Immunol.Rev.2005 203:200 中綜述)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平，減少的不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動員。
[0006]關(guān)于Btk在自身免疫病癥和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1nmunol.1993 94:459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴性功效(Z.Pan 等人，Chem.Med Chem.2007 2:58-61)。
[0007]Btk還由除了 B-細(xì)胞之外可能涉及疾病過程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等人J.Biol.Chem.2005 280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNFa生成(Horwood等人JExp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178:49)，并且因此Btk抑制劑對于治療某些B-細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等人 J.Exp.Med.2005 201:1837)。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本申請?zhí)峁┦絀的Btk抑制劑化合物，它的使用方法，如本文下面所述:
[0010]本申請?zhí)峁┦絀的化合物，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中=是雙鍵且X是N。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是CH，Y是CH，Y1是N，且Y2是N。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y3是H。
5.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y3是F。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y4是環(huán)丙基、二甲基氨基或叔丁基。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_C(=O)，且R3是嗎啉基。
8.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R是R1，R1是4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基，任選被低級烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基取代。
9.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R是-R1-R3,R1是吡啶基，且R3是低級烷基雜環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_0，且R3是雜環(huán)烷基低級烷 基，任選被一個或多個鹵代基取代。
11.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_C(=0)，且R3是二甲基氨基。
12.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_S(=0)2，且R3是甲基。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，其選自: .6-叔丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[l-甲基-5-0- -甲基-1‘，2'，3'，4'，.5 ' , 6 ' _六氫! _[3,4 ']聯(lián)吡唳基氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧-咕嚷-3-基]-批啶-2-基}-2Η-酞嗪-1-酮； .6-叔丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； .6-叔丁基-8-氟-2-(3-羥基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)_吡啶_2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-8-氟-2- {3-羥基甲基-4-[5- (5-甲磺酰基-吡啶_2_基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基} -2H-酞嗪-1-酮； .6-{6-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基氨基}_N，N- 二甲基-煙酰胺； .6-{6-[2-(6-環(huán)丙基-8-氟-1-氧代-1H-異喹啉_2_基)_3_羥基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基氨基}_N，N- 二甲基-煙酰胺； . 6-叔丁基-2- (3-羥基甲基-4- {1-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； .2' -(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基_5_[5_(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-[3，4']聯(lián)吡啶-6-酮； . 2' - (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基_5_ (5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-[3，4']聯(lián)吡啶-6-酮； .6-[2/ - (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3'-羥基甲基-1-甲基_6_氧代-1，6-二氫-[3，4']聯(lián)吡啶-5-基氨基]-N，N-二甲基-煙酰胺； .2' -(6-環(huán)丙基-8-氟-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)-3 '-羥基甲基-1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-[3，4']聯(lián)吡啶_6_酮； .6-叔丁基-2- (3-羥基甲基-4- {1-甲基-5- [5- ((S) -1-甲基-吡咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；. 6-叔丁基-2-{3-羥基甲基-4-[l-甲基-5-0- -甲基-1'，2'，3'，4'，5'，.6'-六氫-[3，4']聯(lián)吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2Η-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-2-{4_ [5_(1 ' _ 乙基-1 ' , 2 1 , 3 1 ,4 1 , 5 1 ,6 1 -六氧-!^,^:']聯(lián)吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮；. 2- (4- {5- [5- (2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基} -3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； . 2- (4- {5- [5- (2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基} -3-羥基甲基-吡啶-2-基)-6-叔丁基-2H-酞嗪-1-酮； . 2- {4-[5- (5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基} -6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪_3_基]-吡啶-2-基} -2H-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[l，5_a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基} -2H-酞嗪-1-酮； .6-環(huán)丙基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[l-甲基-5-(5-甲基_4，5，6，7_四氫-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪_3_基]-吡啶-2-基}_2H_異喹啉_1_酮； .6-叔丁基-8-氟-2- {3-羥基甲基-4- [1-甲基-5- (5-氧雜環(huán)丁烷-3-基-4，5，.6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；.6-叔丁基-2- {4- [5- (5-乙基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮；.6-叔丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪_3_基]-吡啶-2-基}_2H_異喹啉_1_酮； .6-叔丁基-8-氟-2- {3-羥基甲基-4- [1-甲基-5- (5-氧雜環(huán)丁烷-3-基-4，5，.6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基} -2H-異喹啉-1-酮； 6-叔丁基-2- {4- [5- (5-乙基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-異喹啉_1_酮；
.6-叔丁基-2-{4-[5-(5-環(huán)丙基甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-3-羥基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮； .6-叔丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷 _1_ 基)_1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基} -1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-異喹啉-1-酮； . 4-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基-1'-甲基-5' _[5_(嗎啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-1' H-[2，3']聯(lián)吡啶-6'-酮， . 4-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羥基甲基_5' - (5-甲磺?；?吡啶-2-基氨基)_1'-甲基-1' H-[2，3']聯(lián)吡啶-6'-酮； .6-叔丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷 _1_ 基)_1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； .2-(8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[l，5_a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1_氧代-1，2- 二氫-異喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； .2-{2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-6-基}-2-甲基-丙腈； . 6-叔丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷 _1_ 基)_1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基} -1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基)-3-羥基甲基-吡啶-2-基]-2H-酞嗪-1-酮；和.6-叔丁基-8-氟-2-{3-羥基甲基-4-[l-甲基-5-(5-甲基-5-氧基_4，5，6，.7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮。
14.治療炎性和/或自身免疫病癥的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)Btk抑制劑化合物。
15.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)的Btk抑制劑化合物。
16.治療哮喘的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)的Btk抑制劑化合物。
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)的Btk抑制劑化合物。
18.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)的Btk抑制劑化合物與至少一種藥學(xué)上可接受載體、賦形劑或稀釋劑。
19.權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)化合物作為治療活性物質(zhì)的用途。
20.用于治療炎性和/或自身免疫病癥的權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)化合物。
21.權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)化合物用于治療炎性和/或自身免疫病癥的用途。
22.權(quán)利要求1-13的任意一項(xiàng)化合物用于制備治療炎性和/或自身免疫病癥藥物的用途。
23 .如上所述的發(fā)明。
【文檔編號】C07D487/04GK103748088SQ201280038959
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月17日
【發(fā)明者】C·布羅澤頓-普雷斯, S·賈梅-菲圭羅阿, F·J·羅裴茨-塔比阿, Y·婁, T·D·歐文斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司