專利名稱：一種生物法和化學(xué)法結(jié)合合成泰諾福韋的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種關(guān)于制備抗艾滋病和抗乙肝病藥物泰諾富韋的合成工藝，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
泰諾富韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,泰諾富韋雙異丙酰氧基甲酯富馬酸鹽)，化學(xué)名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙酰氧基甲基)酯富馬酸鹽，其結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)I所示，是一種抗乙型肝炎的一線治療藥物，人 體吸收后迅速轉(zhuǎn)變成泰諾富韋(PMPA)，產(chǎn)生抗病毒作用。PMPA被證實對人類免疫缺陷病毒HIV和HBV具有廣譜的抗病毒活性，已于2001年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于臨床治療艾滋病的藥 物。
KH2
I
MO r-LJ
\ Γ >O 八 M3O
N nI' -O 'O -CH3 HO.A
N I O. Jc, Y OH
O O ^CH3 !I
H V結(jié)構(gòu)式I泰諾福韋酯
泰諾富韋是泰諾福韋醋的關(guān)鍵中間體，文獻報道的泰諾福韋的合成方法主要有兩種。合成方法一
Holy A.，Masojidkova M.，Collect Czech. Chem Cowmun.，1995，60，1192-1212. OΓ"0·
..........U................ HlC謹(jǐn),HO-^r0T0I
LH! 0Ηι HClCm CHj
NH3MH3.
產(chǎn)TsCl ,DMAP八.O V。、曉咦畤,Cs,CO,HiSOt N 人 -- CH1 U-^ wW
Woh
CH1tHi
該路線合成路線較長，操作繁瑣，整條路線總產(chǎn)率較低。合成方法二
Munger J. D.，Rohloff J. C.，Schultze L. M.，US5935946A1, 1999-08-10.
ONH2
0^7H2CO(QEt)2 rA0 _n#,NaOH Ν^>^Ν
) wC Η°Et0Na、I DMF
HO,' 3CH3L^0h
CH3該路線較短，產(chǎn)率較高，但是其最后產(chǎn)品的光學(xué)純度只有90-94%，達不到臨床的要求，需要經(jīng)過其他手段提純，勢必造成生產(chǎn)成本的升高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對合成替諾福韋酯的關(guān)鍵中間體泰諾福韋的合成工藝進行了重大的改革，具體合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種生物法和化學(xué)法結(jié)合合成泰諾福韋的方法，其特征在于按照下述步驟進行 (1)在反應(yīng)瓶中加入Na2HPO4-KH2PO4緩沖溶液，加入適量干酵母QSaccharomycescerehsiae)，將反應(yīng)瓶置于T=35°C的搖床中活化2小時，之后加入反應(yīng)底物氯丙酮，按時取樣檢測，待反應(yīng)完全，離心，將上清液濃縮，加入甲醇溶解后過濾濃縮得到產(chǎn)物(I)，不用提純直接用于下步反應(yīng)； (2)在反應(yīng)瓶中加入無機堿和化合物(I)，堿與化合物(I)的摩爾比為120%-150%，攪拌30分鐘，緩慢滴入與化合物(I)等摩爾當(dāng)量的甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完畢后反應(yīng)24小時,反應(yīng)終止,加入乙酸淬滅反應(yīng),過濾減壓蒸懼得到產(chǎn)物(II)； (3)在一定容量的反應(yīng)瓶中加入腺嘌呤，堿和溶劑，堿與腺嘌呤的摩爾比為120%，反應(yīng)液濃度控制在O. 25mol/L，然后升溫至60-80 °C，開始滴加化合物(II);滴加完I小時后檢測，腺嘌呤消耗完全即可停止反應(yīng)；慢慢降至室溫；用減壓蒸出溶劑，蒸除完畢后，殘留物用柱色譜分離得到第三步產(chǎn)物R-9- [2- (二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)； (4)在一定容量的反應(yīng)瓶中加入R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)和酸溶液，升溫至90-95 0C,反應(yīng)完全以后降溫至室溫，加入等體積的二氯甲烷，攪拌O. 5小時后分層，取水層，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH=3左右，有大量的白色固體析出，室溫攪拌半小時，繼續(xù)冷卻至0-5 °C，抽濾，得到的白色固體用水精制，得到關(guān)鍵中間體泰諾福韋(IV)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物法和化學(xué)法結(jié)合合成泰諾福韋的方法，其特征在于其中步驟(I)中所述的酵母反應(yīng)底物氯丙酮質(zhì)量比為10 :0. 9。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種生物法和化學(xué)法結(jié)合合成泰諾福韋的方法，其特征在于其中步驟(2)中所述的無機堿為NaH, NaOH ;步驟(3)中所述的堿為碳酸銫,碳酸鉀；溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明一種生物法和化學(xué)法結(jié)合合成泰諾福韋的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。以氯丙酮為起始原料經(jīng)過酵母發(fā)酵還原得到手性的氯丙醇(I)，然后在堿的作用下與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯進行縮合反應(yīng)，制得關(guān)鍵的反應(yīng)中間體(II)；用腺嘌呤和反應(yīng)中間體(II)制得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤(III)；所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤水解得到泰諾福韋(IV)。本工藝?yán)蒙锓ê突瘜W(xué)法結(jié)合，經(jīng)過生物手段-發(fā)酵得到關(guān)鍵的手性醇，反應(yīng)步驟短，所需反應(yīng)時間短，質(zhì)量收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/6561GK102899367SQ201210355930
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月24日
發(fā)明者李劍, 劉莉 申請人:常州大學(xué)