專利名稱：新的氨基糖苷類抗生素的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的氨基糖苷類抗生素，其特征在于它們對誘導臨床上嚴重的感染性疾病的細菌、尤其是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)有效，并且具有低水平的腎毒性。本發(fā)明還涉及用于制備氨基糖苷類抗生素的新中間體。
背景技術：
近年來，已經(jīng)出現(xiàn)了對用于治療感染性疾病的抗菌劑耐受的耐藥細菌，由耐藥細菌誘導的感染性疾病的治療已變成臨床實踐的主要問題。尤其是，MRSA被認為是主要的耐藥細菌之一，該細菌通過醫(yī)院感染快速傳播并且誘導臨床上嚴重的感染性疾病，現(xiàn)已積極地開發(fā)用于該感染性疾病的治療劑。氨基糖苷類抗生素具有從革蘭氏陽性細菌到革蘭氏陰性細菌的寬的抗菌譜，并且具有有效的殺菌能力。因此，期望氨基糖苷類抗生素可成為能克服包括MRSA在內(nèi)的各種耐藥細菌的有前景的藥物，并且對其衍生物的研究在不斷地進行。例如Journal of Antibiotics, 24卷，1971，485頁公開了可合成卡那霉素(氨基糖苷類抗生素)的各種衍生物，并且可從卡那霉素衍生物中發(fā)現(xiàn)3’，4’ -脫氧卡那霉素B(地貝卡星)。自1975年以來，地貝卡星廣泛地用作對耐藥細菌有效的化學治療劑。Journal of Antibiotics, 26卷，1973，412頁公開了通過用氨基輕基丁酸?；刎惪ㄐ堑腎-位上的氨基得到的(S)-I-N-(4-氨基-2-羥基丁酰基)地貝卡星(阿貝卡星)。此外，日本專利公布10719/1988公開了阿貝卡星的制備方法。從1990年末以來，阿貝卡星已被用作MRSA感染性疾病的治療劑。已知的是，阿貝卡星具有從革蘭氏陽性細菌(包括MRSA)到革蘭氏陰性細菌(包括綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))的寬的抗菌譜。自從阿貝卡星被用作MRSA感染性疾病的治療劑以來,十年多的時間已經(jīng)過去了。盡管如此，沒有有關耐藥性嚴重增強的報道。另一方面，JAPANESESOCIETY OF CHEMOTHERAPY, 50卷，2002，494頁報道了某些臨床上分離出的MRSA對阿貝卡星具有較低的敏感性。關于各種阿貝卡星類似物的研究在不斷地進行。例如WO 2005/070945公開了其特征在于相當于阿貝卡星的5-位的位點的立體構型被反轉且引入了各種取代基的一組化合物對MRSA具有抗菌活性。另一方面，作為氨基糖苷類抗生素的副作用的腎毒性在很久以前就是已知的。也有關于阿貝卡星(日本專利公開號164696/1980)對腎的臨床影響的報道(JAPANESESOCIETY OF CHEMOTHERAPY, 51 卷，2003, 717 頁)。在第44屆抗菌劑和化學療法的交叉學科大會(Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy) (2004)的 No. F-716 主題中，本發(fā)明人描述了關于在WO 2005/070945中所述的阿貝卡星類似物(化合物號TS2037 :5，4〃- 二表阿貝卡星)的腎毒性的評價結果，其采用的是豬腎的近端泌尿小管上皮細胞且利用β-Ν-乙?；?D-氨基葡糖苷酶(以下稱作“NAG”)作為指標。結果表明阿貝卡星類似物的腎毒性高于阿貝卡星的腎毒性。
迄今為止已對降低氨基糖苷類抗生素的腎毒性的各種方法進行了研究。將氨基糖苷類抗生素和用于降低腎毒性的化合物組合使用是所報道的方法之一。例如，已知磷霉素可降低某些氨基糖苷類抗生素的腎毒性。此外，在利用大鼠的試驗中，報道了磷霉素和阿貝卡星的組合使用可降低腎毒性(The Japanese Journal of Antibiotics, 47 卷，1994，664頁)。最近研究了利用所謂的TDM(治療藥物的監(jiān)測)的方法，其中在通過基于藥動學和藥效學制定藥物給藥計劃抑制副作用的同時實現(xiàn)了高水平的治療效果。例如，報道了 TDM也可用于利用阿貝卡星的抗MRSA治療(JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, 51卷，2003,717 頁)。然而，當單獨使用臨床上使用的常規(guī)氨基糖苷類抗生素時，仍需要降低腎毒性，同時保持寬的抗菌譜并且對誘導嚴重感染性疾病的細菌、包括MRSA有有效的抗菌活性。因此，在氨基糖苷類抗生素中，需要開發(fā)具有寬的抗菌譜和有效的殺菌能力并且同時具有低水平的腎毒性的新化合物。此外，對于常規(guī)的氨基糖苷類抗生素來說，耐藥細菌的出現(xiàn)已變成一個難題，仍然需要對耐藥細菌具有優(yōu)良的抗菌活性的化合物。而且，當考慮優(yōu)良的抗生素的制備時，對抗生素的穩(wěn)定制備的研究也成為一個關鍵問題。發(fā)明概述本發(fā)明人現(xiàn)已成功地制備了式(Ia)的新化合物，其具有寬的抗菌譜和優(yōu)良的抗菌活性以及低水平的腎毒性。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)該新化合物對發(fā)現(xiàn)于臨床分離的MRSA的菌株具有高水平的抗菌活性，所述菌株對阿貝卡星具有較低的敏感性。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了用于穩(wěn)定制備所述新化合物的制備方法，以及對于制備所述新化合物來說很重要的中間體。本發(fā)明基于以上發(fā)現(xiàn)而實現(xiàn)。因此，本發(fā)明的目的是提供具有寬的抗菌譜和優(yōu)良的抗菌活性以及低水平的腎毒性的新化合物，以及用于該化合物的合成中間體。本發(fā)明提供了式(Ia)化合物或其關于帶有*的碳原子的非對映體混合物或其可藥用鹽或溶劑化物。[化學式I]
權利要求
1.式(Xa)所示的化合物
2.式(XXV)所示的化合物或其關于帶有*的碳原子的非對映體混合物
3.權利要求2所述的化合物或其關于帶有*的碳原子的非對映體混合物，其中 R2代表任選取代的芳基CV3烷基， R3、R2’和R6’可相同或不同，代表任選取代的CV6烷基磺?；⑷芜x取代的芳基磺酰基或任選取代的Cu燒氧基擬基， E代表任選取代的Cu烷氧基羰基，并且 G代表氫原子、任選取代的Cu烷基羰基、任選取代的芳基羰基或任選取代的芳基Cp3燒基。
4.權利要求2所述的化合物或其關于帶有*的碳原子的非對映體混合物，其中 R2代表任選地被甲氧基或硝基取代的芳基Cu烷基， R3、R2’和R6’可相同或不同，代表任選地被任選取代的苯基取代的Cm烷基磺?；?、任選地被甲基取代的芳基磺?；蛉芜x地被任選取代的苯基取代的CV6烷氧基羰基， E代表Cu烷氧基羰基，其任選地被任選取代的苯基所取代，并且 G代表氫原子、C1^6烷基羰基、芳基羰基或任選地被甲氧基取代的芳基Cu烷基。
5.權利要求2所述的化合物或其關于帶有*的碳原子的非對映體混合物，其中 R2代表芐基、甲氧基芐基或硝基芐基， R3、R2’和R6’可相同或不同，代表甲磺酰基、芐基磺?；?、對甲苯磺?；?、芐氧基羰基、叔丁氧基擬基、對_甲氧基節(jié)氧基擬基或?qū)硝基節(jié)氧基擬基， E代表芐氧基羰基，并且 G代表氫原子、乙酰基、苯甲?；?、芐基、對-甲氧基芐基或三苯基甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氨基糖苷類抗生素及其制備方法，所述氨基糖苷類抗生素對誘導感染的細菌、特別是MRSA具有優(yōu)良的抗菌活性并且具有低的腎毒性。更確切地講，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或所述化合物、鹽或溶劑化物的非對映體混合物、包含該化合物、鹽、溶劑化物或非對映體混合物的抗菌劑及所述化合物的制備方法。[化學式1]
文檔編號C07H1/00GK102942603SQ20121034802
公開日2013年2月27日 申請日期2007年6月1日 優(yōu)先權日2006年6月2日
發(fā)明者古林良彥, 秋山佳央, 村上健, 箕輪宣人, 津島正樹, 平巖由起子, 村上省一, 安部允泰, 佐佐木和重, 星子繁, 三宅俊昭, 高橋良昭, 池田大四郎 申請人:明治制果藥業(yè)株式會社, 公益財團法人微生物化學研究會