專利名稱：一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝。
背景技術(shù)：
阿莫西林鈉,英文名為Amoxicillin Sodium,分子式為C16H18N3NaO5S15相對(duì)分子質(zhì)量為387. 40。阿莫西林鈉為白色或類白色粉末或結(jié)晶；無(wú)臭或微臭，味微苦；有引濕性。本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶，比旋度為+ 240°至+ 290°。阿莫西林鈉是臨床應(yīng)用較廣的廣譜青霉素類抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌均有強(qiáng)而迅速的殺滅作用，對(duì)鉤端螺旋體亦有殺滅作用。其殺菌機(jī)理獨(dú)特，能抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞迅速變?yōu)榍蛐误w而破裂溶解，作用快且無(wú)細(xì)菌再繁殖的可能，與氨芐青霉素等相比殺菌作用強(qiáng)而迅速。臨床上主要用于敏感菌所導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。尤其阿莫西林鈉與克拉維酸鉀合用，抗菌作用將增加130倍。阿莫西林鈉目前的生產(chǎn)方法主要有三種冷凍干燥法，噴霧干燥法，溶媒結(jié)晶法。冷凍干燥法生產(chǎn)出的產(chǎn)品純度較低，相關(guān)物質(zhì)偏高，導(dǎo)致臨床應(yīng)用時(shí)易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；噴霧干燥法生產(chǎn)阿莫西林鈉的過(guò)程中，產(chǎn)品溫度高，造成色級(jí)差，相關(guān)物質(zhì)偏高，穩(wěn)定性也有所下降；溶媒結(jié)晶法是將阿莫西林在無(wú)水乙醇存在下，與二異丙胺反應(yīng)，反應(yīng)液再與異辛酸鈉的無(wú)水乙醇溶液法反應(yīng)并結(jié)晶，結(jié)晶過(guò)濾、洗滌、干燥后得到阿莫西林鈉成品。此方法用到的異辛酸鈉的成本較高，二異丙胺、無(wú)水乙醇等有機(jī)溶媒污染環(huán)境，不利于環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決現(xiàn)在技術(shù)中的問(wèn)題，提供一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，它制備的阿莫西林鈉晶體粒度分布均勻，純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性強(qiáng)，并且生產(chǎn)成本低，操作容易控制，環(huán)境污染小。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，它包括以下步驟；將蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比100:10 25的比例依次加入三口瓶中，水浴加熱至25 45°C，攪拌，完全形成懸濁液后按鈉鹽粉末與阿莫西林摩爾比(O. 3 1) :1慢慢加入鈉鹽粉末，直到溶液澄清為止；然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至30^500C，攪拌，加入共沸劑進(jìn)行減壓共沸蒸餾，結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 05、. IMPa,共沸劑的補(bǔ)加策略為分次補(bǔ)加或連續(xù)補(bǔ)加，分次補(bǔ)加次數(shù)為2-3次，連續(xù)補(bǔ)加應(yīng)維持結(jié)晶器內(nèi)液位不變，隨著蒸餾過(guò)程的進(jìn)行，結(jié)晶器內(nèi)水的含量將逐漸下降，待結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于5 15%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在(T10°C，維持結(jié)晶器內(nèi)溫度不變持續(xù)攪拌20mirTl. 5小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)濾、干燥，得到阿莫西林鈉結(jié)晶
女口
廣叩ο所述的鈉鹽為硫酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硝酸鈉中的一種或幾種。
所述的共沸劑為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、異丙醇、丙三醇、甲苯、乙酸乙酯中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，它包括以下具體步驟將阿莫西林和蒸餾水按質(zhì)量比16:100的比例混合加入三口瓶中，水浴加熱至320C，攪拌，完全形成懸濁液后，取鈉鹽粉末分加入三口瓶中，反應(yīng)直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至38°C，攪拌，加入共沸劑正丁醇進(jìn)行減壓共沸蒸餾，共沸劑加入體積量為結(jié)晶器內(nèi)溶液體積量的廣I. 5倍，實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)真空度維持在O. 095MPa,蒸出一定量水和共沸劑后分次補(bǔ)加共沸劑(或連續(xù)補(bǔ)充共沸劑，維持結(jié)晶器內(nèi)液位不變)，共沸劑補(bǔ)加體積量為首次加入共沸劑體積量的Γ3倍，重復(fù)補(bǔ)加共沸劑2^3次后，將結(jié)晶器內(nèi)溫度調(diào)至38-45°C，結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于15°/Γ5%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在0-10°C，維持結(jié)晶器內(nèi)溫度不變持續(xù)攪拌20mirTl. 5小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)濾，洗滌、真空干燥，得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。 優(yōu)選的，所述蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比為100:14。優(yōu)選的，所述結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 085Mpa。優(yōu)選的，所述水浴加熱溫度至40°C。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下顯著的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝以蒸餾水代替無(wú)水乙醇，減少有機(jī)溶劑的用量；以無(wú)機(jī)鈉鹽代替有機(jī)鈉鹽，大大降低了成本，開(kāi)發(fā)了一種環(huán)境友好的結(jié)晶工藝。制得的阿莫西林鈉晶體粒度分布均勻，純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性強(qiáng)。并且生產(chǎn)成本低、操作容易控制、環(huán)境污染小。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例I將蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比100:12的比例依次加入三口瓶中，水浴加熱至350C，攪拌，完全形成懸濁液后按硫酸鈉與阿莫西林摩爾比1:2加入硫酸鈉，直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至45°C，攪拌，將共沸劑甲醇按照水體積的35%加入結(jié)晶器中，進(jìn)行減壓共沸蒸餾，結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 07MPa,在減壓共沸蒸餾過(guò)程中逐漸補(bǔ)充共沸劑，維持結(jié)晶器內(nèi)液位不變，待結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于10%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在5°C，靜置陳化30min，然后經(jīng)過(guò)濾，干燥得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。實(shí)施例2將蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比100:16的比例依次加入三口瓶中，水浴加熱至40°C，攪拌，完全形成懸濁液后，將與阿莫西林等摩爾的碳酸氫鈉緩慢加入三口瓶中，直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至35°C，攪拌，力口入50%水體積的共沸劑正丁醇進(jìn)行減壓共沸蒸餾，結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 085MPa,在蒸餾過(guò)程中隨時(shí)補(bǔ)充共沸劑，維持結(jié)晶器內(nèi)液位不變，3小時(shí)后將結(jié)晶器內(nèi)溫度調(diào)至40°C，繼續(xù)蒸餾，待結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于8%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在7°C，靜置陳化20min，然后經(jīng)過(guò)濾，干燥得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例3將蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比100:25的比例依次加入三口瓶中，水浴加熱至30°C，攪拌，完全形成懸濁液后，將碳酸鈉按照與阿莫西林摩爾比O. 5:1慢慢加入三口瓶中，直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至42°C，攪拌，將水體積30%的共沸劑異丙醇迅速加入結(jié)晶器中，進(jìn)行減壓共沸蒸餾，結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 09MPa,當(dāng)餾出液體積達(dá)到水體積的40%時(shí)，補(bǔ)加相同體積的異丙醇，補(bǔ)加3次后將結(jié)晶器內(nèi)溫度調(diào)至48°C，繼續(xù)蒸餾，待結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于14%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在3°C，維持溫度不變，攪拌I小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)濾，干燥得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。實(shí)施例4將蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比100:14的比例依次加入三口瓶中，水浴加熱至38°C，攪拌，完全形成懸濁液后，將磷酸鈉按與阿莫西林摩爾比O. 3:1慢慢加入三口瓶中， 直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至40°C，攪拌，按與水體積比為O. 3:1加入共沸劑丙三醇進(jìn)行減壓共沸蒸餾，結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在
O.095MPa，當(dāng)餾出液體積為結(jié)晶器內(nèi)溶液體積的30%時(shí)，補(bǔ)加相同體積共沸劑，補(bǔ)加3次后將結(jié)晶器內(nèi)溫度調(diào)至45°C，繼續(xù)蒸餾，待結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于10%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在0°C，保持溫度不變維持?jǐn)嚢鐸小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)濾，干燥得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是它包括以下步驟； 將蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比100:10 25的比例依次加入三口瓶中，水浴加熱至25 45°C，攪拌，完全形成懸濁液后按鈉鹽粉末與阿莫西林摩爾比(O. 3 1) :1慢慢加入鈉鹽粉末，直到溶液澄清為止；然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至3(T50°C，攪拌，加入共沸劑進(jìn)行減壓共沸蒸餾，結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 05、. IMPa，共沸劑的補(bǔ)加策略為分次補(bǔ)加或連續(xù)補(bǔ)加，分次補(bǔ)加次數(shù)為2-3次，連續(xù)補(bǔ)加應(yīng)維持結(jié)晶器內(nèi)液位不變，隨著蒸餾過(guò)程的進(jìn)行，結(jié)晶器內(nèi)水的含量將逐漸下降，待結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于5 15%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在(T10°C，維持結(jié)晶器內(nèi)溫度不變持續(xù)攪拌20mirTl. 5小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)濾、干燥，得到阿莫西林鈉結(jié)晶
2.如權(quán)利要求I所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是 所述的鈉鹽為硫酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硝酸鈉中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求I所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是 所述的共沸劑為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、異丙醇、丙三醇、甲苯、乙酸乙酯中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求I所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是它包括以下具體步驟 將阿莫西林和蒸餾水按質(zhì)量比16:100的比例混合加入三口瓶中，水浴加熱至32°C，攪拌，完全形成懸濁液后，取鈉鹽粉末分加入三口瓶中，反應(yīng)直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，水浴加熱至38°C，攪拌，加入共沸劑正丁醇進(jìn)行減壓共沸蒸餾，共沸劑加入體積量為結(jié)晶器內(nèi)溶液體積量的廣I. 5倍，實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)真空度維持在O. 095MPa,蒸出一定量水和共沸劑后分次補(bǔ)加共沸劑(或連續(xù)補(bǔ)充共沸劑，維持結(jié)晶器內(nèi)液位不變)，共沸劑補(bǔ)加體積量為首次加入共沸劑體積量的Γ3倍，重復(fù)補(bǔ)加共沸劑2 3次后，將結(jié)晶器內(nèi)溫度調(diào)至38-45°C，結(jié)晶器內(nèi)溶液水分質(zhì)量含量低于159Γ5%后，停止減壓共沸蒸餾，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了溫度控制在0-10°C，維持結(jié)晶器內(nèi)溫度不變持續(xù)攪拌20mirTl. 5小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)濾，洗滌、真空干燥，得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。
5.如權(quán)利要求I所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是 所述蒸餾水與阿莫西林按質(zhì)量比為100:14。
6.如權(quán)利要求I所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是 所述結(jié)晶器內(nèi)真空度維持在O. 085Mpa。
7.如權(quán)利要求I所述的一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，其特征是 所述水浴加熱溫度至40°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種阿莫西林鈉結(jié)晶的制備工藝，具體過(guò)程為，將蒸餾水與阿莫西林按比例依次加入三口瓶中，水浴加熱，攪拌，完全形成懸濁液后按比例慢慢加入鈉鹽粉末，直到溶液澄清為止。然后抽濾除去固體雜質(zhì)，將濾液置于結(jié)晶器中，按比例加入共沸劑，進(jìn)行減壓共沸蒸餾，蒸出一定量共沸劑后按比例補(bǔ)加共沸劑，待蒸出一定量水分后，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，然后經(jīng)過(guò)濾，干燥得到阿莫西林鈉結(jié)晶產(chǎn)品。本發(fā)明提供結(jié)晶的制備工藝制得的阿莫西林鈉晶體粒度分布均勻，純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性強(qiáng)。并且生產(chǎn)成本低、操作容易控制、環(huán)境污染小。
文檔編號(hào)C07D499/18GK102838620SQ20121032559
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月5日
發(fā)明者孫華, 劉寶樹(shù), 宋夢(mèng)燕, 何巖, 劉秀培 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)