專利名稱：頭孢曲松鈉晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物的晶型及其制備方法，具體是指頭孢曲松鈉晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢曲松鈉屬于第三代注射用頭孢菌素類藥物，由瑞士羅氏公司研究開發(fā)，化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]_8_氧代-3- [[(I,2, 5,6-四氧-2甲基-5,6- _■氧代_1，2,4- 二嚷-3-基)硫代]甲基]_ 5-硫代_1-氣雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物，其結(jié)構(gòu)式如下
HiN個義
YrftX丄，·。
Η Η * OAr--
O頭孢曲松鈉為半合成的頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有強(qiáng)大的抗菌活性。主要用于敏感的革蘭氏陰性桿菌和部分敏感的革蘭氏陽性球菌所致的嚴(yán)重感染，因其抗菌作用強(qiáng)，半衰期長，療效肯定，臨床廣泛用于呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎、盆腔炎性疾病、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。在藥物的研究中，晶型研究是一個非常重要的部分。同一種藥物，不同的晶型，其性質(zhì)可能會有很大的差異，甚至?xí)薪厝徊煌乃幮?。因此，藥物的晶型研究也是目前藥物研發(fā)的熱點。中國專利CN101289458公開了頭孢曲松鈉粗品精制工藝，該工藝是將頭孢曲松鈉粗品溶于注射用水中，加入頭孢曲松鈉晶種，然后加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑異丙醇，得到頭孢曲松鈉成品。李惠芬等人發(fā)表的《頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝研究》中描述了一種頭孢曲松鈉結(jié)晶的工藝，該工藝是將頭孢曲松鈉粗品溶解于純化水和丙酮的混合溶劑中，活性炭脫色后加入頭孢曲松鈉晶種，析晶后滴加丙酮，最終得到白色的頭孢曲松鈉粉末。汪東海等人發(fā)表的《頭孢曲松鈉精制方法的改進(jìn)》中公開了一種頭孢曲松鈉精制的方法，該方法是將頭孢曲松鈉溶解于加有亞硫酸氫鈉的純化水和無水乙醇的混合溶劑中，然后加入頭孢曲松鈉晶種，析晶后滴加無水乙醇，得到白色結(jié)晶性頭孢曲松鈉粉末，晶型粗大。文章中還給出了頭孢曲松鈉丙酮結(jié)晶對照實驗，即將上述精制方法中的無水乙醇均改為丙酮，最后得到白色結(jié)晶性頭孢曲松鈉粉末，晶型纖細(xì)。上述文獻(xiàn)中均未對頭孢曲松鈉的晶型進(jìn)行研究。
張春桃等人發(fā)表的《Non_isothermalDehydrationKinetics ofCeftriaxoneDisodium Hemiheptahydrate))中給出了一種頭孢曲松鈉晶型X-射線粉末衍射的圖譜，其 2 Θ 角度的峰值分別為11. 9364,8. 0076,7. 0981,5. 7638,5. 1099,4. 8355,4. 7014、4. 4579,4. 1992,3. 9140,3. 7417,3. 5366,3. 3336,3. 1597,3. 0254,2. 9062,2. 6452,2. 5116、2. 3469,2. 2662,2. 0906,2. 0404,1. 9681。張春桃等人發(fā)表的《頭孢曲松鈉晶體結(jié)構(gòu)與晶習(xí)預(yù)測的研究》一文中，給出了一種頭孢曲松鈉晶型X-射線粉末衍射的數(shù)據(jù)，具體如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢曲松鈉晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的X-衍射在以下位置有峰(1)19. 0±0· 2,24. 6±0· 2 ;或者(2)4. 8±0· 2,18. 6±0· 2,19. 0±0· 2,24. 6±0· 2 ;或者(3)4. 8±0. 2,11. 5±0· 2,15. 5±0· 2,17. 4±0· 2,18. 6±0· 2、19· 0±0· 2,20. 0±0· 2、24. 6±0· 2,25. 1±0· 2,28. 2±0· 2,28. 9±0· 2,35. 9±0· 2,44. 3±0· 2,49. 5±0· 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢曲松鈉晶型，其特征在于，差示掃描量熱吸熱最大值為270-273。。。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢曲松鈉晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的X-衍射進(jìn)一步在以下位置有峰(1)10. 5±0· 2,22. 9±0· 2,23. 3±0· 2,27. 1±0· 2,32. 8±0· 2 ;或者(2)9. 4±0· 2,10. 5±0· 2,22. 9±0· 2,23. 3±0· 2,27. 1±0· 2,29. 2±0· 2,32. 8±0· 2 ；或者(3)9. 4±0· 2,10. 5±0· 2,12. 2±0· 2、13· 0±0· 2,14. 0±0· 2,21. 4±0· 2、22· 9±0· 2、23. 3 ± O. 2、25. 7 ± O. 2、27. I ± O. 2、29. 2 ± O. 2、32. 8 ± O. 2、37. 6 ± O. 2、39. 9 ± O. 2、47. 4±0· 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢曲松鈉晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的X-衍射進(jìn)一步在以下位置有峰(1)11. 2±0· 2,22. 5±0· 2,24. 0±0· 2,26. 8±0· 2,29. 5±0· 2,33. 8±0· 2 ;或者(2)11. 2±0· 2,12. 5±0· 2,22. 5±0· 2,24. 0±0· 2,26. 8±0· 2,29. 5±0· 2,33. 8±0· 2 ；或者(3)7. 5±0· 2,11. 2±0· 2,12. 5±0· 2,15. 1±0· 2,22. 5±0· 2,24. 0±0· 2,26. 8±0· 2、29. 5 ± O. 2、30. 9 ± O. 2、33. 8 ± O. 2、38. 4 ± O. 2、39. 3 ± O. 2、40. 6 ± O. 2、41. 6 ± O. 2、43. 2±0· 2,49. 1±0· 2。
5.一種權(quán)利要求I所述的頭孢曲松鈉晶型的制備方法，其特征在于，按如下步驟進(jìn)行操作 a.取頭孢曲松鈉粗品,加入純化水中,控溫攪拌至固體全部溶解,過濾,濾液備用； b.攪拌，控溫，向步驟a制備得到的濾液中滴加丙酮，得混合液； c.將步驟b制備得到的混合液降溫，靜置，得結(jié)晶液； d.將步驟C制備得到的結(jié)晶液抽濾，洗滌，干燥，得頭孢曲松鈉晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟a中頭孢曲松鈉粗品和溶解用純化水的重量比為I : 10-16。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，步驟a中頭孢曲松鈉粗品和溶解用純化水的重量比為I :10。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟a中頭孢曲松鈉粗品和溶解用純化水的重量比為I :2-5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述制備方法，其特征在于，步驟a中頭孢曲松鈉粗品和溶解用純化水的重量比為I :3。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟a中溶解時控溫至20-25°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，步驟b中丙酮的用量與步驟a中純化水的用量體積比為O. 5-4:1。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，步驟b中滴加丙酮所用時間為O.5-2h。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，步驟c中降溫至20-25°C或5_10°C。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，步驟c中靜置時間為8-12h。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述制備方法，步驟c中靜置時間為10h。
全文摘要
本發(fā)明公開了頭孢曲松鈉的新晶型，含量在94%以上，穩(wěn)定性良好，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。另外本發(fā)明還公開了所述頭孢曲松鈉晶型的制備方法，該方法不用加入晶種，操作簡單，收率在84%以上，適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
文檔編號C07D501/12GK102875574SQ201210316750
公開日2013年1月16日 申請日期2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月31日
發(fā)明者楊梁, 盧華, 姚兵, 安志強(qiáng), 郝金恒, 齊雁鴻, 李建強(qiáng), 徐永龍, 袁軍才, 戚桂軍, 胡艷茹 申請人:石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司