專利名稱：一種抗帕金森藥物中間體(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成エ藝領域，確切地說是ー種抗帕金森藥物中間體(S) -2，6- ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑合成エ藝。
背景技術：
抗帕金森普拉克索中間體，gp (S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7_四氫苯并噻唑，CN1772744A介紹，用4-氨基環(huán)己醇為原料，通過N-こ?；磻獙嵤┌被Ｗo，Jones試劑氧化制得4-こ酰氨基環(huán)己酮。然后噻唑成環(huán)、HBr水解、酒石酸手性拆分五步反應制得。操作繁瑣，反應周期長，且用到Jones試劑、溴素、HBr等腐蝕性強的原料，對環(huán)境有害。TEMPO(四甲基哌啶氧化物)對仲醇的氧化已經被證實是ー種行之有效的綠色エ藝，但沒有對4-こ 酰氨基環(huán)己醇氧化的報道，采用TEMPO/DBDMH復合氧化劑氧化更是未見報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供ー種綠色環(huán)保同時操作簡便的抗帕金森藥物中間體
(S)-2，6- ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑合成エ藝。上述目的通過以下方案實現(xiàn)
一種抗帕金森藥物中間體(S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑合成エ藝，其特征在于
包括以下步驟
(1)取IOOg左右的4-こ酰氨基環(huán)己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，攪拌溶解，降溫，緩慢加入TEMPO/DBDMH復合氧化劑20g左右，控制反應溫度在300C以下，加完后保溫反應6小時左右，過濾，抽濾至干，濾液減壓蒸餾回收丙酮，加入こ酸こ酷重結晶，得對こ酰氨基環(huán)己酮；
(2)取30g左右的步驟(I)制得對こ酰氨基環(huán)己酮加入到450ml左右的こ酸こ酯中，室溫下緩慢加入DBDMH 55g左右，2小時內加完，再保溫2小時左右至溴化反應完全，逐漸升溫，控制溫度在40-50°C，后加入硫脲35g左右，加完后繼續(xù)加熱至回流，攪拌5小時左右，減壓蒸餾回收こ酸こ酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用濃硫酸調節(jié)PH=2，回流3小時左右后用30%左右的NaOH溶液調節(jié)PH>10，至有固體析出，攪拌I小時左右后過濾，60°C左右真空干燥即得2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑；
(3)取35g左右的步驟(2)所得的2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑投入到10 12倍的水中，加熱至70 80°C，加入L ( + )-酒石酸至溶液變澄清后，70 80°C下攪拌12小時左右，然后冷卻到O 5°C攪拌2小時左右，過濾出固體，將固體水洗，將所得的酒石酸鹽溶解在稀鹽酸溶液中，過濾除去不溶物，濾液用30%左右的液堿調節(jié)PH>8，保持在0-5°C下攪拌2 3小時，過濾，水洗，真空干燥即得灰白色粉末狀固體產品。所述的ー種抗帕金森藥物中間體(S)-2，6- ニ氨基-4，5, 6, 7_四氫苯并噻唑合成エ藝，其特征在于步驟(2)所述的溴化反應深度由TLC檢測控制。所述的ー種抗帕金森藥物中間體(S)-2，6- ニ氨基-4，5, 6, 7_四氫苯并噻唑合成エ藝，其特征在于所述的TEMPO/DBDMH復合氧化劑是由TEMPO/DBDMH按I: O. 4-0. 6的摩爾比復合而成的。本發(fā)明的有益效果為
1、本發(fā)明路線采用新型氧化劑TEMPO/DBDMH，大大縮短了反應時間，反應的選擇性好，避免了劇毒試劑的使用，質量好，易操作且對環(huán)境友好；· 2、本發(fā)明用DBDMH(ニ溴海因)代替液溴進行溴化，產品定位性更好，操作更安全。
具體實施例方式(I)對こ酰氨基環(huán)己酮的合成
100g4-こ酰氨基環(huán)己醇投入800ml丙酮和200ml水中，攪拌溶解，降溫，緩慢加入TEMPO/DBDMH復合氧化劑20g，控制反應溫度在30°C以下，加完后保溫反應6小吋，過濾，抽濾至干。濾液減壓蒸餾回收丙酮，加入こ酸こ酯重結晶，得對こ酰氨基環(huán)己酮96. 75g，收率98%。(2) (±)_2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑
30g上步產物加入到450mlこ酸こ酯中，室溫下緩慢加入DBDMH55g，2小時加完，再保溫2小時至TLC檢測溴化反應完全，逐漸升溫，控制溫度在40-50°C，把35g硫脲加完后繼續(xù)加熱至回流，攪拌5小時。減壓蒸懼回收こ酸こ酷,剩余物加入300ml水,然后用35ml濃硫酸調節(jié)PH=2，回流3小時。用30%Na0H溶液調節(jié)PH>10，有固體析出，攪拌I小時后過濾，60°C真空干燥得25g 2,6- ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，其含量為98%，熔點223 225°C。(3) (S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑
35g 2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑投入到10 12倍水中，加熱至70 80°C，加入31. 2g L- ( + )-酒石酸，溶液立刻變澄清。70 80°C下攪拌12小時，然后冷卻到O 5°C攪拌2小時，過濾出固體，水洗，將所得的酒石酸鹽溶解在稀鹽酸溶液中，過濾除去不溶物，濾液用30%液堿調節(jié)PH>8，保持在0-5°C下攪拌2 3小吋，過濾，水洗。真空干燥得灰白色粉末狀固體產品Hg，其中產品含量為99. 6%，[a]d=-95° -104° (C=2, CH3OH)0
權利要求
1.一種抗帕金森藥物中間體(S)-2，6-ニ氨基-4，5,6, 7-四氫苯并噻唑合成エ藝，其特征在于 包括以下步驟 (1)取IOOg左右的4-こ酰氨基環(huán)己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，攪拌溶解，降溫，緩慢加入TEMPO/DBDMH復合氧化劑20g左右，控制反應溫度在30°C以下，加完后保溫反應6小時左右，過濾，抽濾至干，濾液減壓蒸餾回收丙酮，加入こ酸こ酷重結晶，得對こ酰氨基環(huán)己酮； (2)取30g左右的步驟(I)制得對こ酰氨基環(huán)己酮加入到450ml左右的こ酸こ酯中，室溫下緩慢加入DBDMH 55g左右，2小時內加完，再保溫2小時左右至溴化反應完全，逐漸升溫，控制溫度在40-50°C，后加入硫脲35g左右，加完后繼續(xù)加熱至回流，攪拌5小時左右，減壓蒸餾回收こ酸こ酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用濃硫酸調節(jié)PH=2，回流3小時左右后用30%左右的NaOH溶液調節(jié)PH>10，至有固體析出，攪拌I小時左右后過濾，60°C左右真空干燥即得2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑； (3)取35g左右的步驟(2)所得的2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑投入到10 12倍的水中，加熱至70 80°C，加入L ( + )-酒石酸至溶液變澄清后，70 80°C下攪拌12小時左右，然后冷卻到O 5°C攪拌2小時左右，過濾出固體，將固體水洗，將所得的酒石酸鹽溶解在稀鹽酸溶液中，過濾除去不溶物，濾液用30%左右的液堿調節(jié)PH>8，保持在0-5°C下攪拌2 3小時，過濾，水洗，真空干燥即得灰白色粉末狀固體產品。
2.根據(jù)權利要求I所述的ー種抗帕金森藥物中間體(S)-2，6-ニ氨基-4，5, 6, 7-四氫苯并噻唑合成エ藝，其特征在于步驟(2)所述的溴化反應深度由TLC檢測控制。
3.根據(jù)權利要求I所述的ー種抗帕金森藥物中間體(S)-2，6-ニ氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑合成エ藝，其特征在于所述的TEMPO/DBDMH復合氧化劑是由TEMPO/DBDMH按1:0. 4-0. 6的摩爾比復合而成的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝，以4-乙酰氨基環(huán)己醇為原料，采用新型復合氧化劑TEMPO/DBDMH。本發(fā)明路線采用新型氧化劑TEMPO/DBDMH，大大縮短了反應時間，反應的選擇性好，避免了劇毒試劑的使用，質量好，易操作且對環(huán)境友好，本發(fā)明用DBDMH(二溴海因)代替液溴進行溴化，產品定位性更好，操作更安全。
文檔編號C07D277/82GK102675243SQ201210130530
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權日2012年4月28日
發(fā)明者于振云, 于素云, 付雪蓮, 姚亞尊, 閆領旗 申請人:銅陵凱順生物科技有限公司