專利名稱：一鍋法合成治療糖尿病的藥物瑞格列奈的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一鍋法合成治瑞格列奈的方法，屬于化學(xué)制藥行業(yè)的瑞格列奈合成技術(shù)領(lǐng)域。瑞格列奈的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一鍋法合成瑞格列奈的方法，包括以下步驟 A、(S)-3-甲基-1_[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的制備在溶劑和水存在下(S)-3-甲基-I-(2-哌啶基苯基)丁胺L-N-乙酰谷氨酸鹽用堿常溫下調(diào)節(jié)pH，經(jīng)溶劑萃取、水洗、干燥劑干燥、濃縮有機(jī)溶劑等步驟后，加入下步反應(yīng)所需的溶劑溶解后，直接用于下步反應(yīng)。
B、(S)-4-(2-((4-甲氧基芐基)(3-甲基-I-(2-(I-哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制備在反應(yīng)釜中加入4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸、反應(yīng)溶劑、?；瘎?、縛酸劑、攪拌溶清，低溫進(jìn)行酰化后，再滴加上步制得(S)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺溶液。TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。加水萃取，經(jīng)后處理，蒸出溶劑后得到的油狀物，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
C、瑞格列奈粗品的制備在油狀物中加入溶劑、喊性水解，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。經(jīng)調(diào)酸后，處理得到瑞格列奈粗濕品。
D、瑞格列奈精品的制備瑞格列奈粗濕品中加入溶劑、溶清后加入活性炭脫色、過濾、結(jié)晶、抽濾、干燥得到瑞格列奈精品。
2.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶基苯基)丁胺L-N-乙酰谷氨酸鹽?；瘎?-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的摩爾比為I : I I. 5 I I. 2。
3.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟A所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、石油醚、異丙醚等的任意一種或幾種。
4.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟A所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、三乙胺、三正丁胺的任意一種。
5.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟A所述常溫為O 40 °C。
6.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟A所述干燥劑選自無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、分子篩等中性干燥。
7.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟B所述的溶劑二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯的任意一種。
8.如權(quán)利要求I所述的“一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟B所述的縛酸劑為乙二胺、三乙胺、吡啶、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等任意一種。
9.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于步驟B所述的低溫為-20°C 40°C。
10.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟B中所述的酰氯化試劑為丁二酰氯、三甲基乙酰氯、氯化亞砜、草酰氯、五氯化磷、苯甲酰氯等任意一種。
11.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟C中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮乙腈等任意一種。
12.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟C水解堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等任意一種或與水的混合溶劑。
13.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟C水解溫度為50°C 70°C。
14.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟C調(diào)酸所用的酸為鹽酸、硫酸、冰乙酸、三氟乙酸等任意一種。
15.如權(quán)利要求I所述的一鍋法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于所述的步驟D中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮乙腈等任意一種或與水的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明采用一鍋法合成瑞格列奈的方法，用市售的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺L-N-乙酰谷氨酸鹽和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸為原料進(jìn)行制備，從而大大的縮短了反應(yīng)路線，有利于生產(chǎn)的穩(wěn)定性和連續(xù)性；對于酯化反應(yīng)，用?；瘎?縛酸劑代替三苯基磷/四氯化碳進(jìn)行反應(yīng)，且不用對中間體進(jìn)行結(jié)晶，通過一鍋法直接進(jìn)行水解，能夠通過粗品的重結(jié)晶的方法得到符合要求的中間體，避免了柱層分離，同時(shí)廢液也更易處理，同時(shí)收率也大大提高，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)的順利進(jìn)行。
文檔編號C07D295/135GK102633750SQ20121008112
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月26日
發(fā)明者徐成苗, 方南平, 楊國棟, 王明光, 邢良 申請人:浙江昂利康制藥有限公司