專利名稱：一種無菌炎琥寧及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無菌炎琥寧及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎玻寧(PotassiumSodium DehydroandrographoIide Succinate, PSDS),為 14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽水物，其結(jié)構(gòu)如式I所示。 炎琥寧制劑收載于2002年國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，上市劑型為注射用炎琥寧，即穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，為抗病毒藥，在臨床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，療效確切， 應(yīng)用廣泛。式I式 II目前很多市售炎琥寧制劑都是以穿琥寧為原料，通過制劑過程直接制得，該生產(chǎn)工藝存在穿琥寧反應(yīng)不完全，制劑PH值不穩(wěn)定，雜質(zhì)去除不凈，易出現(xiàn)諸如皮疹、呼吸急促，甚至休克等副作用。因此，許多研究人員以穿琥寧為原料，先制備出炎琥寧原料，再由炎琥寧原料生產(chǎn)制劑，以克服由穿琥寧直接生產(chǎn)炎琥寧制劑存在的缺陷。其中穿琥寧 (Potassium DehydroandrograpoIide Succinate)是穿心蓮內(nèi)酯玻拍酸半酯單鉀鹽，其化學(xué)名稱為14-脫羥-11，12- 二脫氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二琥珀酸半酯單鉀鹽，結(jié)構(gòu)如式II 所示?，F(xiàn)有相關(guān)穿琥寧制備炎琥寧的文獻(xiàn)如下中國專利申請200510098407. 3 (公開號為CN 1927854A)公開了炎琥寧的制備方法，該方法包括酯化反應(yīng)和成鹽反應(yīng)，酯化反應(yīng)是將穿心蓮內(nèi)酯在吡啶中與琥珀酸酐反應(yīng)， 經(jīng)后處理得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯；成鹽反應(yīng)是脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯在水中與K0H、KHC03或K2CO3反應(yīng)后形成穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用Na0H、NaHC03或Na2CO3 的水溶液調(diào)節(jié)PH值至7-8，經(jīng)后處理得到炎琥寧。該方法以穿心蓮內(nèi)酯為原料，在制備得到穿琥寧中間體后再與鈉鹽反應(yīng)，丙酮析晶得到炎琥寧。炎琥寧原料中殘存有丙酮。中國專利申請200710008665. 7 (公開號為CN 101016283A)提供一種藥品原料藥炎琥寧(14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽)的制備方法， 包括炎琥寧反應(yīng)溶液的制備，本發(fā)明是對炎琥寧反應(yīng)溶液的固化過程進(jìn)行改進(jìn)，將炎琥寧反應(yīng)溶液加入噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥制得炎琥寧原料，所述噴霧干燥的條件為進(jìn)風(fēng)溫度 80-160°C，霧化頻率300. 0-1000. Orpm,出風(fēng)溫度50_100°C時，蠕動泵轉(zhuǎn)速10_40rpm。噴霧干燥法制備原料藥消耗能量較高，生產(chǎn)成本較大。中國專利申請200810050617.9(公開號為CN 101260097A)公開以穿琥寧為原料制備穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽的工藝，該方法包括以下步驟稱取適量穿琥寧，加入3-6倍量的無水乙醇，制成混懸液，另稱取等摩爾碳酸氫鈉，加水溶解，將穿琥寧混懸液在40-60°C水浴中滴加碳酸氫鈉溶液，緩緩滴加，攪拌至藥液澄清，同時析出雜質(zhì)，過濾，過
O.22 μ m的膜，在攪拌下加入7-12倍量的無水乙醇，攪拌10-30分鐘，室溫靜置13-18小時以上自然結(jié)晶析出；過濾，用適量無水乙醇洗滌2-3次，過濾，減壓干燥。該制備方法以無水乙醇為溶解穿琥寧的溶劑，這使穿琥寧與碳酸氫鈉反應(yīng)后的溶液的含醇量為60-77%，而炎琥寧在乙醇濃度大于30%的條件下已有析出，藥液混濁而非澄清，部分炎琥寧損失，且未進(jìn)行活性炭吸附，除雜不完全，不能作為無菌原料使用，析晶時間較長，生產(chǎn)周期較長。中國專利申請200810050618.3(公開號為CN 101260098A)公開一種穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽的制備工藝，將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯用3-6倍量無水乙醇加熱溶解，將等摩爾KHCO3與NaHCO3加入水中，在水浴中溶解。在50_80°C攪拌下緩緩滴加至溶液澄明后，過濾，過O. 22 μ m的膜，再加入7-11倍量無水乙醇，邊加邊攪拌均勻，室溫靜置自然結(jié)晶析出，過濾，用適量無水乙醇清洗2-3次，過濾，減壓干燥，得淡黃色固體。該制備方法以穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯為原料，與KHC03、NaHCO3同時進(jìn)行反應(yīng)制備炎琥寧，對反應(yīng)條件要求較嚴(yán)苛，大生產(chǎn)時不易控制，易產(chǎn)生副產(chǎn)物。中國專利申請200810106051. 7 (公開號為CN 101270101A)，公開了炎琥寧及其凍干粉針劑的制備方法。其制備方法為將穿琥寧溶于所述穿琥寧4-5倍質(zhì)量的注射用水中， 然后用O. 1-0. 2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 1-7. 5，然后加入活性炭除雜質(zhì)，然后依次用O. 45 μ m、0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，收集濾液，將濾液進(jìn)行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧。該方法用注射用水溶解穿琥寧，其分散性差，在調(diào)節(jié)PH值時不易控制氫氧化鈉溶液的量，造成反應(yīng)不完全或鈉離子過量，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，雜質(zhì)去除不凈，有副產(chǎn)物。而且，使用冷凍干燥制備原料藥，生產(chǎn)成本較大，能耗較高，不適宜原料藥的生產(chǎn)。中國專利申請201010608848.4(公開號為CN 102030731A)，公開了一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術(shù)。該方法包括以下步驟1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌至全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液；2)將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫；3) 將氫氧化鈉水溶液滴加到穿琥寧混懸液中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度，繼續(xù)攪拌 30-60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；4)將丙酮加入反應(yīng)器中，室溫下加入炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇洗滌，得類白色結(jié)晶性粉末。該方法溶解穿琥寧的溶劑為水，導(dǎo)致后續(xù)析晶所用溶劑的使用量大大增加，生產(chǎn)成本相應(yīng)提高，且用丙酮進(jìn)行溶媒結(jié)晶，得到的炎琥寧原料中殘留有丙酮，易發(fā)生不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種無菌炎琥寧。本發(fā)明另一目的是提供無菌炎琥寧的制備方法。本發(fā)明提供的無菌炎琥寧，是由以下方法制備穿琥寧溶于30-99%的乙醇溶液中，與含鈉的弱堿鹽或堿反應(yīng)，得到炎琥寧。具體的，本發(fā)明提供的無菌炎琥寧是由以下方法制備
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將穿琥寧溶于30-99%的乙醇溶液中，然后將含鈉的弱堿鹽或堿滴加到穿琥寧的醇溶液中，水浴加熱控制溫度在35-39°C，20min內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌20_40min，然后加入穿琥寧用量的1-2%的活性炭吸附，過濾，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.08，向濃縮液中加入無水乙醇，析出晶體，抽濾，再用無水乙醇洗滌，過濾，得炎琥寧濕品，真空干燥，得炎琥寧。其中穿琥寧與乙醇溶液的重量體積比g/ml為I : 2-6 ;乙醇的濃度優(yōu)選為30-80%，進(jìn)一步優(yōu)選為30-49%該濃度為體積百分?jǐn)?shù)。所述含鈉的弱堿鹽或堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉；所述含鈉的弱堿鹽或堿中的鈉離子與穿琥寧的摩爾數(shù)相同；過濾是用O. 22 μ m的濾膜過濾，或者用濾紙除炭過濾；濃縮過程中溫度控制在50_65°C，真空度為-O. 095MPa ；向濃縮液中加入的無水乙醇的體積為穿琥寧重量的9-12倍；析晶過程中攪拌速度控制在180_220rpm。本發(fā)明還提供了含上述無菌炎琥寧的凍干粉針劑，由無菌炎琥寧冷凍干燥制得， 或加入輔料后冷凍干燥制得。所述輔料選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉、氯化鈉、EDTA-Na2、檸檬酸、鹽酸半胱氨酸、羥丙基-β -環(huán)糊精中的一種或多種。本發(fā)明還提供了制備炎琥寧的方法，該方法包括以下步驟穿琥寧溶于含水乙醇中，與含鈉的弱堿鹽或堿反應(yīng)，得到炎琥寧。本發(fā)明的反應(yīng)合成方程式如下
權(quán)利要求
1.一種無菌炎琥寧，其特征在于，無菌炎琥寧是由如下方法制備的穿琥寧溶于 30-99 %的乙醇溶液中，與含鈉的弱堿鹽或堿反應(yīng)，得到炎琥寧。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的無菌炎琥寧，其特征在于，其制備方法包括以下步驟將穿琥寧溶于30-99%的乙醇溶液中，然后將含鈉的弱堿鹽或堿滴加到穿琥寧的醇溶液中，水浴加熱控制溫度在35-39°C，20min內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌20_40min，然后加入穿琥寧用量的 1-2%的活性炭吸附，過濾，減壓濃縮至相對密度為I. 05-1. 08，向濃縮液中加入無水乙醇， 析出晶體，抽濾，再用無水乙醇洗滌，過濾，得炎琥寧濕品，真空干燥，得炎琥寧。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的無菌炎琥寧，其特征在于，穿琥寧與乙醇溶液的重量體積比 g/ml 為 I : 2-6。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的無菌炎琥寧，其特征在于，溶解穿琥寧的乙醇的濃度為 30-80%，優(yōu)選為 30-49%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的無菌炎琥寧，其特征在于，所述含鈉的弱堿鹽或堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的無菌炎琥寧，其特征在于，所述含鈉的弱堿鹽或堿中的鈉離子與穿琥寧的摩爾數(shù)相同。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的無菌炎琥寧，其特征在于，向濃縮液中加入的無水乙醇的體積為穿琥寧重量的9-12倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的無菌炎琥寧，其特征在于，濃縮過程中溫度控制在 50-65°C，真空度為-O. 095MPa ;析晶過程中攪拌速度控制180_220rpm。
9.一種制備權(quán)利要求1-8任一項所述的無菌炎琥寧的方法,其特征在于,該方法包括以下步驟穿琥寧溶于含水乙醇中，與含鈉的弱堿鹽或堿反應(yīng)，得到炎琥寧。
10.含權(quán)利要求1-8任一項所述無菌炎琥寧的凍干粉針劑，其特征在于，該凍干粉針劑由無菌炎琥寧冷凍干燥制得，或加入輔料冷凍干燥制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無菌炎琥寧及其制備方法，其由以下方法制備穿琥寧溶于30-99％的乙醇溶液中，與含鈉的弱堿鹽或堿反應(yīng)，得到炎琥寧。本發(fā)明生產(chǎn)的炎琥寧原料顏色潔白，pH值穩(wěn)定，收率在85％以上，純度高，合成周期短。
文檔編號C07D307/58GK102603684SQ20121001931
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者方同華 申請人:黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司