專(zhuān)利名稱(chēng)：非布索坦的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更特別涉及一種抗痛風(fēng)藥物非布索坦一2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5噻唑甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)癥又稱(chēng)高尿酸血癥，是嘌呤代謝障礙引起的疾病，隨著人們生活水平的提高， 其發(fā)病率越來(lái)越高，被聯(lián)合國(guó)列為21世紀(jì)二十大頑癥之一。而非布索坦是一種全新高效的選擇性黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑，能有效地降低痛風(fēng)病患者體內(nèi)的尿酸水平， 明顯改善痛風(fēng)患者的癥狀。目前，經(jīng)報(bào)道的非布索坦的合成方法大部分采用傳統(tǒng)的構(gòu)建合成噻唑方法，通常合成路線比較長(zhǎng)(一般在六步以上)，而且其中所涉及的分子中官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換非常繁瑣；其次，多種合成路線的起始原料價(jià)格昂貴，甚至在有些步驟中需要用到氰化鈉、三氟乙酸、烏洛托品、硫化氫、五硫化二磷等劇毒、腐蝕性和污染性較強(qiáng)的化學(xué)試劑，對(duì)操作人員和環(huán)境具有較大的不利影響。另外，有些反應(yīng)需要用到重氮化反應(yīng)，在大規(guī)模反應(yīng)的操作中不宜控制，這使得工業(yè)化生產(chǎn)比較困難。而且，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法的總收率較低，一般低于30%，這也使得其不適合工業(yè)化生產(chǎn)。傳統(tǒng)的合成方法中，在分子中構(gòu)建并引入氰基時(shí)JP06345724、EP0513379A1、 W09209279、CN101386604公開(kāi)了在原料中通過(guò)苯環(huán)上已有的兩個(gè)取代基，接氰基對(duì)其進(jìn)行定位JP10139770公開(kāi)了在中間體中通過(guò)苯環(huán)上的已有離去基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行取代反應(yīng)； W09209279在原料或中間體中對(duì)苯環(huán)上的氨基進(jìn)行重氮化反應(yīng)；這幾種方法都要采用劇毒的氰化鉀、氰化鈉等氰化物，工藝的安全性非常低，環(huán)境的破壞性非常大。在構(gòu)建關(guān)環(huán)反應(yīng)生成噻唑環(huán)時(shí)，對(duì)原料或中間體中的氰基利用硫代試劑轉(zhuǎn)化成硫代酰胺US20050075503、US2005027128公開(kāi)了使用在溶液中通入硫化氫氣體加壓制備，反應(yīng)十分危險(xiǎn)，腐蝕性強(qiáng)，環(huán)境破壞性大，不利于放大生產(chǎn)；CN101391988公開(kāi)了一鍋法反應(yīng)合成噻唑環(huán)，避免使用硫化氫，但是原料成本較高；CN101412699公開(kāi)了使用HCl/DMF體系合成噻唑環(huán)，避免使用氣體操作，收率較高，但反應(yīng)周期甚長(zhǎng)，后處理繁瑣。對(duì)原料或中間體苯環(huán)上的酰胺轉(zhuǎn)化成硫代酰胺時(shí)，JP06293746公開(kāi)了使用劇毒的五硫化二磷，不利于規(guī)模生產(chǎn)。在構(gòu)建噻唑環(huán)后的中間體的苯環(huán)上引入醛基時(shí)JP11060552、JP1045733公開(kāi)了使用多聚磷酸做溶劑，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生聚合而變粘稠，不利于攪拌而收率低，雜質(zhì)較多，不利于生產(chǎn)；CN101412699公開(kāi)了使用三氟乙酸做溶劑，收率大幅提高，但三氟乙酸價(jià)格成本高，難于回收且腐蝕性很強(qiáng)，安全性低；CN102002017公開(kāi)了使用混合酸做溶劑，但是酸性污染仍然未得到改善。在傳統(tǒng)的構(gòu)建噻唑環(huán)方法上，需要多次進(jìn)行官能團(tuán)變換，轉(zhuǎn)換繁瑣，增加了反應(yīng)步驟，一般需要六步以上，例如，中國(guó)醫(yī)藥雜志[2009，40 (1):1-5]中經(jīng)過(guò)九步反應(yīng)才合成到最終化合物。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的非布索坦的新合成方法，該方法步驟簡(jiǎn)短、總收率高，且對(duì)操作人員和環(huán)境的影響較小。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是本發(fā)明提供了一種非布索坦的合成方法，包括以下步驟
(a)使式I的化合物發(fā)生芳香環(huán)取代反應(yīng)得到式II的化合物；
(b)使步驟(a)中所得的式II的化合物經(jīng)鹵素-金屬交換反應(yīng)得到式III的化合物；
(c)使步驟(b)中所得的式III的化合物與式VI的化合物在金屬催化劑的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式IV的化合物；
(d)使步驟(c)中所得的式IV的化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式V的化合物非布索坦；
權(quán)利要求
1. 一種非布索坦的合成方法，其特征在于，包括以下步驟(a)使式I的化合物發(fā)生芳香環(huán)取代反應(yīng)得到式II的化合物；(b)使步驟(a)中所得的所述的化合物經(jīng)鹵素-金屬交換反應(yīng)得到式m^化合物；(c)使步驟(b)中所得的所述式III的化合物與式VI的化合物在金屬催化劑的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式I的化合物；(d)使步驟(c)中所得的所述式IV的化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式V的化合物非布索坦；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的合成方法，其特征在于在步驟(a)中，所述式I的化合物在堿存在的條件下，在非質(zhì)子溶劑中與2-甲基-1-丙醇發(fā)生芳香環(huán)取代反應(yīng)，得到所述式II的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非布索坦的合成方法，其特征在于所述堿選自鈉、鉀、液氨、 鈉氫、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉；所述非質(zhì)子溶劑選自 N, N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)、 甲苯、四氫呋喃、二甲亞砜或其任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的合成方法，其特征在于在步驟(b)中，所述式II 的化合物與金屬交換試劑在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行鹵素-金屬交換反應(yīng)得到所述式m的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非布索坦的合成方法，其特征在于所述鹵素-金屬交換反應(yīng)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下在_78-100°C下進(jìn)行1-20小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非布索坦的合成方法，其特征在于所述非質(zhì)子溶劑為二甲亞楓、二氧六環(huán)、甲苯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、N, N- 二甲基甲酰胺 N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的合成方法，其特征在于在步驟(c)中，所述偶聯(lián)反應(yīng)在堿存在的條件下，在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
8.8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非布索坦的合成方法，其特征在于所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈉、三乙胺、氟化銫、氟化鉀、四正丁基氟化銨、四正丁基氯化銨、碳酸銫、碳酸鉀、烷氧基負(fù)離子或其任意組合；所述非質(zhì)子溶劑選自二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲胺、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或其任意組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的合成方法，其特征在于步驟(c)中，所述金屬催化劑為(0)價(jià)或(II)價(jià)鈀催化劑、鈀碳、碘化銅或二氯化鎳。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的合成方法，其特征在于在步驟(d)中，所述式 IV的化合物在堿性條件下在甲醇和四氫呋喃的混合溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，所使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種非布索坦的合成方法，包括以下步驟(a)使式Ⅰ的化合物發(fā)生芳香環(huán)取代反應(yīng)得到式Ⅱ的化合物；(b)使式Ⅱ的化合物經(jīng)鹵素-金屬交換反應(yīng)得到式Ⅲ的化合物；(c)使式Ⅲ的化合物與式Ⅵ的化合物在金屬催化劑的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式Ⅳ的化合物；(d)使式Ⅳ的化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式Ⅴ的化合物非布索坦； 其中X為I、Br，M選自硼酸酯或SnBu3，R為H或烷基。本發(fā)明采用了匯集法合成戰(zhàn)略，關(guān)鍵步驟中應(yīng)用金屬催化的芳環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)形成碳-碳鍵，從而建立了苯環(huán)與噻唑環(huán)相偶聯(lián)的系統(tǒng)。本法步驟簡(jiǎn)短，產(chǎn)率較高，對(duì)環(huán)境污染小，可適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D277/56GK102285937SQ20111027115
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者李建, 洪健 申請(qǐng)人:安潤(rùn)醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司