專利名稱:一種適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的鎮(zhèn)靜催眠藥茚地普隆的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)靜催眠藥茚地普隆的化學(xué)合成與純化制備。
背景技術(shù):
茚地普隆(indiplon)化學(xué)名為N-甲基N-[3_[3_(2-噻吩乙?;?-吡唑-[1,5-α ]-卩密唳-7-基]苯基]乙酰胺,是由美國Neurocrine公司和輝瑞(Pfizer)公司共同研發(fā)的新型非苯并二氮唑類鎮(zhèn)靜催眠劑。茚地普隆主要選擇性作用于人體中樞GABAA受體,是目前廣泛應(yīng)用于臨床的扎來普隆的新結(jié)構(gòu)類似物。專利US6472528選用了不同的取代吡唑和取代3_ 二甲基胺_2_丙烯_1_酮為起始原料,報道了幾種茚地普隆的合成方法,每種合成方法都用到至少一種不適合工業(yè)生產(chǎn)的試劑如液溴、三氯氧磷、一氧化碳、鈀炭等,反應(yīng)條件比較苛刻。專利US6399621、US6485746報道的方法以3-乙酰氨基苯乙酮和2-乙酰噻吩為起始原料,起始原料3-乙酰氨基苯乙酮成本較高。本專利采用3-氨基苯乙酮為起始原料,發(fā)明了一條具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單、反應(yīng)輔料易得廉價、收率高等特點(diǎn),特別適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種茚地普隆的合成工藝,以3-氨基苯乙酮為起始原料,經(jīng)乙?;⒘u醛縮合、甲基化三步反應(yīng)得N- {3- [ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺;以2-乙酰噻吩為起始原料,經(jīng)縮合、成環(huán)、縮合、成環(huán)四步反應(yīng)得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮;N- {3- [ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺和(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮在冰醋酸介質(zhì)中加熱關(guān) 環(huán)得到茚地普隆(Indiplon)。
權(quán)利要求
1.一種以3-氨基苯乙酮為起始原料,經(jīng)乙酰化、羥醛縮合、甲基化三步反應(yīng)得N- {3-[ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺;以2-乙酰噻吩為起始原料,經(jīng)縮合、成環(huán)、縮合、成環(huán)四步反應(yīng)得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮;N-{3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}_乙酰胺和(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮在冰醋酸介質(zhì)中加熱關(guān)環(huán)得到茚地普隆(Indiplon)的合成工藝。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的茚地普隆的合成工藝,其特征在于起始原料為3-氨基苯乙酮,與現(xiàn)有方法相比具有廉價易得的優(yōu)勢。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的茚地普隆的合成工藝,其特征在于在制備中間體N-{3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基}-乙酰胺時,將反應(yīng)時間由8小時縮短為2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的茚地普隆的合成工藝,其特征在于在制備中間體N- {3- [ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺時,采用硫酸二甲酯甲基化試劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的茚地普隆的合成工藝,其特征在于在制備茚地普隆的后處理過程中,采用滴加飽和碳酸氫鈉溶液,過濾得到粗品,簡化了操作,免除了大量溶劑的使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的茚地普隆的合成工藝,其特征在于茚地普隆粗品以適當(dāng)比例的異丙醇-丙酮為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶,可以得到純度超過99. 5%的茚地普隆。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的鎮(zhèn)靜催眠藥茚地普隆(indiplon)的合成工藝。本發(fā)明特征是選用了廉價易得的3-氨基苯乙酮為起始原料;在制備關(guān)鍵中間體N-{3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺時,用硫酸二甲酯作為甲基化試劑;本技術(shù)具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單、原料易得廉價、收率高等特點(diǎn),特別適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/04GK102675320SQ20111006289
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月16日
發(fā)明者李松, 樊士勇, 王曉奎, 王祖元, 肖軍海, 謝云德, 鄭志兵, 鐘武 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所