專利名稱：促代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)衍生物(其可作為促代謝型谷氨酸受體(mGluR)調(diào)節(jié)劑)、其合成方法及通過給予此類衍生物以治療和/或預防各種疾病和病癥(包括神經(jīng)性病癥)。
背景技術：
神經(jīng)元刺激是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ透過神經(jīng)元所釋出之神經(jīng)傳遞質(zhì)的交互作用而傳遞，該神經(jīng)傳遞質(zhì)對另一神經(jīng)元的神經(jīng)受體有特異作用。L-谷氨酸被視為是哺乳動物的CNS中的主要刺激性之神經(jīng)傳遞質(zhì)，因此在眾多的生理過程中扮演中關鍵角色。谷氨酸依賴型刺激受體被分成2個主要群組。第一個群組包括配體控制型離子通道，然而另一群組包括促代謝型谷氨酸受體(mGluR)。促代謝型谷氨酸受體為G蛋白偶合受體(GPCR) 的亞家族。有增加的證據(jù)顯示CNS外部的離子型和促代謝型谷氨酸受體兩者例如在慢性疼痛狀態(tài)扮演著次要角色。目前，已知這些mGluRs有8個不同成員。基于結構參數(shù)如序列相似性、這些受體所利用的次級信使系統(tǒng)和其對低分子量化合物的不同親和力，這8個受體可被分成3個群組。MGluRl和mGluR5屬于群組I，其正效性偶合至磷脂酶C且其活化作用導致細胞內(nèi)鈣離子之移動。MGluR2和mGluR3屬于群組II，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于群組 III，該兩者皆負效性偶合至腺嘌呤核苷酸環(huán)酶，即，其活化作用造成次級信使cAMP的減少而因此抑制神經(jīng)元活性。已顯示mGluR5調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)突觸前釋出的神經(jīng)傳遞質(zhì)谷氨酸通過突觸后機制(受體)之效果。此外，當這些調(diào)節(jié)劑可為正效性和/或負效性mGluR5調(diào)節(jié)劑時，此類調(diào)節(jié)劑可增加或抑制通過這些促代謝型谷氨酸受體所介導之效果。為負效性mGluR5調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)劑減少透過促代謝型谷氨酸受體所介導之效果。 因為影響CNS之各種疾病生理過程和疾病狀態(tài)被認為與異常的谷氨酸神經(jīng)傳遞有關，且顯示mGluR5受體在CNS和PNS (周圍神經(jīng)系統(tǒng))的許多區(qū)域內(nèi)表達，這些受體的調(diào)節(jié)劑在涉及CNS和PNS的疾病的治療上可能是有療效的。因此，可給予mGluR5正效性或負效性調(diào)節(jié)劑以提供下面急性或慢性病理病況之神經(jīng)保護作用和/或疾病減緩或提供下面病況之征狀效應阿茲海默癥、庫杰二氏征候群 / 病(Creutzfeld-Jakob' s syndrome/disease)、牛海綿狀腦病(BSE)、與朊病毒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏癥、肝性腦部病變、亨丁頓氏癥、運動神經(jīng)元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、 手術后認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化癥、修格連氏綜合征(Sjogren’ s syndrome)、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)儲積癥(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神經(jīng)退化性小腦性運動失調(diào)癥(neurodegenerative cerebellar ataxias)、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆癥、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、 視網(wǎng)膜病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創(chuàng)傷、創(chuàng)傷、低血糖癥、低氧癥、出生前后的低氧癥、局部缺血、心跳驟?；蛑酗L或分流手術或移殖所產(chǎn)生的局部缺血、 痙攣、癲癇癥的痙攣、癲癇癥、顳葉癲癇癥、肌躍癥的癲癇癥、內(nèi)耳損傷、耳鳴性內(nèi)耳損傷、 耳鳴、聲音-或藥物所引起的內(nèi)耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、聽覺過敏、左旋多巴所引起的異動癥、帕金森氏癥治療上左旋多巴所引起的異動癥、異動癥、亨丁頓氏癥方面的異動癥、藥物所引起的異動癥、精神松弛藥所引起的異動癥、氟哌啶醇所引起的異動癥 (haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動癥、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動癥、肌張力不全癥、刻板癥、跳躍癥、遲發(fā)性運動障礙、神經(jīng)松弛藥所引起的運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全癥、眼球震顫癥、遺傳性小腦共濟失調(diào)、皮質(zhì)基底核退化癥、顫抖、原發(fā)性顫抖、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、可卡因成癮、可卡因濫用、安非他命成癮和安非他命濫用、焦慮癥、驚懼癥、焦慮和驚懼癥、社交焦慮癥(SAD)、注意力渙散過動癥 (ADHD)、注意力渙散征候群(ADS)、腿不寧綜合征(RLQ、小孩的過動癥、自閉癥、癡呆癥、阿茲海默癥的癡呆癥、柯薩可夫精神癥(Korsakoff syndrome)的癡呆癥、柯薩可夫精神癥、 血管性癡呆癥、與HIV感染有關的癡呆癥、HIV-I腦病變、AIDS腦病變、AIDS癡呆復合癥、 與 AIDS 有關的癡呆癥、重度‘阮有P癥(major depressive disorder,major depression)、'阮郁癥、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂郁癥、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂郁癥、雙相型躁郁癥(bipolar manic-depressive disorder)、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折癥(fragile-X syndrome)、剌激性腸綜合征(irritative bowel Syndrome(IBQ)、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥(MQ、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、 炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、糖尿病的神經(jīng)病性疼痛(DNP)、與風濕性關節(jié)炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛、癌癥性疼痛、創(chuàng)傷后壓力綜合征(PTSD)、精神分裂癥、精神分裂癥的正性或認知或負性癥狀、痙攣、妥瑞氏癥、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙(sle印disorder)、排尿障礙、下泌尿道的神經(jīng)肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經(jīng)性貪食癥、慢性喉炎、氣喘、與反流有關的氣喘、肺病、飲食異常、肥胖癥、與肥胖癥有關的病癥、肥胖型虐待、食物成癮、暴食癥、廣場恐怖、泛焦慮癥、強迫癥、驚懼癥、創(chuàng)傷后壓力綜合征、社交恐懼癥、畏懼癥病癥、物質(zhì)所引起的焦慮障礙、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)所引起的精神性失?；蜃d妄、糖尿病、高氨血癥和肝衰竭和睡眠不安(sleep disturbance)。亦可給予MGluR5負效性或正效性調(diào)節(jié)劑以抑制外周組織、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS內(nèi)的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性?？山o予MGluR5調(diào)節(jié)劑以對下列提供治療性介入 (therapeutic intervention)^Sftlt^ (carcinoma) > 肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經(jīng)組織的腫瘤、膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、星狀膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’ s disease)、巴克斯淋巴瘤(Burkitt，s lymphoma)、白血病、胸腺瘤和其他腫瘤。亦可給予MGluR5正效性或負效性調(diào)節(jié)劑以提供疾病減緩和/或提供下面病況之征狀效應糖尿病、高氨血癥和肝衰竭。
mGluR5負效性或正效性調(diào)節(jié)劑的其他征兆包括于其中特殊病況不一定存在但特殊生理參數(shù)可通過本發(fā)明化合物的給予而改善的那些征兆，例如，認知增強、學習障礙和/ 或神經(jīng)保護作用。正效性調(diào)節(jié)劑對精神分裂癥的陽性和陰性征狀和各種形式的癡呆癥的認知不足和輕度認知損傷的治療可能特別有用(Kinney et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005, 313 :199-206)。此外，當mGluR調(diào)節(jié)劑與其他經(jīng)由不同機制而展現(xiàn)神經(jīng)效果的物質(zhì)組合給予時， 其可具有活性。動物模式中亦已顯示同時給予群組I mGluR調(diào)節(jié)劑和NMDA受體拮抗劑可提供神經(jīng)保護作用(Zieminska et al. Acta Neurobiol. Exp.，2006，66，301-309 ； Zieminska et al. Neurochemistry International, 2003,43,481-492 ；and Zieminska et al. Neurochemistry International,2006,48,491-497)。同時給予群組I mGluR調(diào)節(jié)劑和如L-D0PA、多巴胺模擬物和/或精神松弛藥的化合物可用于治療各種病況，包括藥物所引起的異動癥、精神松弛藥所引起的異動癥、氟哌啶醇所引起的異動癥、多巴胺模擬物所引起的異動癥再者，亦已假設對多靶標有活性的藥物可用于治療神經(jīng)退化性疾病，包括阿茲海默癥、帕金森氏癥和其相關的征狀(Cavalli, et al.，J. Med. Chem.，2008，51，347_372and Morphy, et al.，J. Med. Chem.，2005，48，6523-6543)。已揭示具有單胺氧化酶B (MAO-B)抑制活性的化合物用于治療神經(jīng)退化性疾病如阿茲海默癥和帕金森氏癥(Santana, et al.，J.Med. Chem.，2008，51，6740-6751)。已報導 初步數(shù)據(jù)表明當針對阿茲海默癥設計定向多靶標配體(MTDLs)時，可考慮到MAO抑制作用可代表令人感興趣的性質(zhì)。此外，針對帕金森氏癥的MTDLs基于MAO抑制作用與第二活性的組合(Cavalli, et al.，J. Med. Chem.，2008，51，347—372)。因此，亦具有MAO-B抑制活性之mGluR調(diào)節(jié)劑可特別用于治療神經(jīng)退化性疾病如阿茲海默癥和帕金森氏癥和其相關的征狀。先前已描述mGluR5的調(diào)節(jié)劑。Iso, et al. (J. Med. Chem.，2006，49，1080-1100)揭示可用于治療藥物成癮的MTEP類似物和其作為mGluR5拮抗劑的活性。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，某些雜環(huán)衍生物為有效的mGluR5調(diào)節(jié)劑。另外，這些雜環(huán)衍生物亦可展現(xiàn)MAO-B抑制活性。因此，這些物質(zhì)對下列的病況的治療可能有療效牽涉異常的谷氨酸神經(jīng)傳遞的病況或mGluR5受體的調(diào)節(jié)導致有療效的病況和/或MAO-B起作用的病況。 這些物質(zhì)可以藥物組合物形式給予，其中這些物質(zhì)系與一或多種藥學上可接受的稀釋劑、 載體或賦型劑一起存在。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供作為mGluR5調(diào)節(jié)劑的新藥物和其藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供下列病變的新的治療、消除、減輕、緩和、減緩或改善方法涉及異常的谷氨酸神經(jīng)傳遞的不希望CNS病變和/或涉及MAO-B的CNS病變，和/或通過利用本發(fā)明的化合物或含有其的藥物組合物來提供征兆效果。
本發(fā)明的額外目的是提供制備雜環(huán)衍生物的方法。發(fā)明概述因此，我們相信本發(fā)明所包括的內(nèi)容特別可用下面文字予以概述一種選自式I那些的化合物
權利要求
1. 一種選自式I的化合物，
2.如權利要求1的化合物，其選自式IA
3.如權利要求1的化合物，其選自式IB
4.如權利要求1-3中任意項的化合物，其中所述環(huán)由下式所示 rnYoi 選自r^v
5.如權利要求4的化合物，其中R5表示甲基。
6.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中所述環(huán)由下式所示』("")|(^)|選
7.如前述權利要求中任一項的化合物，其中R1表示芳基、雜芳基、環(huán)C3_12烯基或雜環(huán)基。
8.如權利要求7的化合物，其中R1表示隨意地經(jīng)一或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、Cp6烷基、羥基和三氟甲基；隨意地經(jīng)一或多個CV6烷基取代的噻吩基；環(huán)己烯基； 二氫噻喃；可隨意地經(jīng)一或多個Cp6烷氧羰基取代的二氫吡啶；二氫吡喃；可隨意地經(jīng)一或多個選自氨基和CV6烷基胺基的取代基取代的吡啶；或可隨意地經(jīng)一或多個Cp6烷基胺基取代的嘧啶。
9.如前述權利要求中任一項的化合物，其中R2表示氫、芳基、雜芳基、Cp6烷氧基或-NR3R4或-C(O)NR3R4,其中R3和R4與其所連接的氮原子一起表示可為飽和或不飽和的 5-、6_或7-元環(huán)，其中該環(huán)除了該氮原子之外可包括選自硫、氧和氮的額外雜原子和/或可隨意地稠合至苯環(huán)，且其中該環(huán)可隨意地經(jīng)一或多個選自下列的取代基取代(；_6烷基、羥基、氧代和苯基。
10.如權利要求9的化合物，其中R2表示氫、隨意地經(jīng)一或多個鹵素原子取代的苯基、 哌啶子基、甲氧基、呋喃基或-c(0)NR3R4,其中R3和R4與其所連接的氮原子一起表示選自下列的環(huán)嗎啉、哌啶、吡咯烷、氮雜草和1，3_ 二氫-異吲哚，其中該環(huán)可隨意地經(jīng)一或多個選自下列的取代基取代甲基、羥基、氧代和苯基。
11.如權利要求1的化合物，其選自 6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶，6-(3，5-二氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶，6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶，6-噻吩-3-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，6-(3-甲基-噻吩-2-基乙炔基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶，6-環(huán)己-1-烯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶，6-對-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，6-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，6-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，4-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基乙炔基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯， 6-噻吩-2-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 6-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 嗎啉-4-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮， (6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)_哌啶-1-基-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_基)-甲酮，1-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基)-哌啶-4-酮，4- [2-(哌啶-1-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基]-3，6- 二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯，(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_基)-甲酮，(4-羥基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮， (1-甲基-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)_甲酮，6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸環(huán)己基酰胺， 6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸環(huán)戊基酰胺，2-(4-氟-苯基)-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶， 6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]吡啶，6-環(huán)己-1-烯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]吡啶，6-對-甲苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]吡啶，(6-苯基乙炔基-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶，6-噻吩-2-基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶，6-對-甲苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶，(6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，6-苯基乙炔基-噻唑并[4，5-b]吡啶，7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪，7-環(huán)己-1-烯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪，3-苯基乙炔基-[1，5]萘啶，6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶，(6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，6-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，6-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶，6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶，6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶，[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮， [6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮， [6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮，6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶， 6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，[6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮， [6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮， [6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮， [6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-哌啶-1-基-甲酮，7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪， 7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪， 7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪，[7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，[7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，[7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，[7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，3-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，3-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，3-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，6-(4-氟-苯基乙炔基)-噁唑并[4,5-b]吡啶，6-環(huán)己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4,5-b]吡啶，(6-環(huán)己-1-烯基乙炔基-噁唑并W，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，6-(間-甲苯基乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6_(對-甲苯基乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-(鄰-甲苯基乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-(吡啶-4-基乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-(吡啶-3-基乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-((2,6-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-((2,4-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-((3，5-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶，6-苯基乙炔基-2-哌啶-1-基-噻唑并[4，5-b]吡啶，6_(對-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，6-(鄰-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶，2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶， 7_(對-甲苯基乙炔基)_吡啶并[2,3-b]吡嗪， 7_(間-甲苯基乙炔基)_吡啶并[2,3-b]吡嗪， 7_(鄰-甲苯基乙炔基)_吡啶并[2,3-b]吡嗪，7-(吡啶-4-基乙炔基)吡啶并[2,3-b]吡嗪， 7-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶并[2,3-b]吡嗪， 4_(吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基乙炔基)苯酚， 7-((3，6-二氫-2!1-吡喃-4-基)乙炔基)吡啶并[2,3-b]吡嗪，2-甲氧基-7-(苯基乙炔基)吡啶并[2,3-b]吡嗪，3-(對-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶， 3-(鄰-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶， 3-(間-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶， 3-(2，4-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶， 3-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶， 3-G4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5_萘啶， 3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5_萘啶， 3-(吡啶-4-基乙炔基)-1，5-萘啶，3-(吡啶-3-基乙炔基)-1，5-萘啶，5-((1,5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基吡啶-2-胺，5-((1,5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基嘧啶-2-胺， 3-甲基-6-苯基乙炔基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，6-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 6-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并W，5-b]吡啶，和其旋光異構體、前藥、藥學上可接受的鹽類、水合物、溶劑化物和多晶型。
12.—種藥物組合物，其包括如前述權利要求中任一項的化合物，和一或多種藥學上可接受的賦型劑。
13.如權利要求第1至11項中任一項的化合物，其用于治療或預防異常的谷氨酸神經(jīng)傳遞。
14.如權利要求第1至11項中任一項的化合物，其用于預防和/或治療選自下列的病況或疾病阿茲海默癥、庫杰二氏綜合征/病、牛海綿狀腦病(BSE)、與朊病毒有關的感染、 涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏癥、肝性腦部病變、亨丁頓氏癥、運動神經(jīng)元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、手術后認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化癥、斯耶格倫氏綜合征、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)儲積癥、神經(jīng)退化性小腦性共濟失調(diào)癥、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆癥、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網(wǎng)膜病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創(chuàng)傷、創(chuàng)傷、低血糖癥、低氧癥、出生前后的低氧癥、局部缺血、 心跳驟停或中風或分流手術或移殖所產(chǎn)生的局部缺血、痙攣、癲癇癥的痙攣、癲癇癥、顳葉癲癇癥、肌躍癥的癲癇癥、內(nèi)耳損傷、耳鳴性內(nèi)耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內(nèi)耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、左旋多巴所引起的運動障礙、帕金森氏癥治療上左旋多巴所引起的運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏癥方面的運動障礙、藥物所引起的運動障礙、神經(jīng)松弛藥所引起的運動障礙、氟哌啶醇所引起的運動障礙、多巴胺模擬物所引起的運動障礙、 舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、手足徐動癥、肌張力不全癥、刻板癥、跳躍癥、遲發(fā)性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全癥、眼球震顫癥、遺傳性小腦共濟失調(diào)、皮質(zhì)基底核退化癥、震顫、原發(fā)性震顫、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、 酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、可卡因成癮、可卡因濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮癥、驚懼癥、焦慮和驚懼癥、社交焦慮癥(SAD)、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、注意力渙散綜合征(ADS)、腿不寧綜合征(RLQ、小孩的過動癥、自閉癥、癡呆癥、阿茲海默癥的癡呆癥、柯薩可夫綜合征的癡呆癥、柯薩可夫綜合征、血管性癡呆癥、與HIV感染有關的癡呆癥、 HIV-I腦病變、AIDS腦病變、AIDS癡呆復合癥、與AIDS有關的癡呆癥、重度抑郁障礙、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂郁癥、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂郁癥、雙相型躁郁癥、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折癥、腸易激綜合征(IBS)、 偏頭痛、多發(fā)性硬化癥(MQ、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、糖尿病的神經(jīng)病性疼痛(DNP)、與風濕性關節(jié)炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛、癌癥性疼痛、創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)、精神分裂癥、精神分裂癥的正性或認知或負性癥狀、痙攣、妥瑞氏癥、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道的神經(jīng)肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經(jīng)性貪食癥、慢性喉炎、哮喘、與反流有關的哮喘、肺病、飲食異常、肥胖癥、與肥胖癥有關的病癥、肥胖型虐待、食物成癮、暴食癥、廣場恐怖、泛焦慮癥、強迫癥、驚懼癥、創(chuàng)傷后應激障礙、社交恐懼癥、畏懼癥病癥、物質(zhì)所引起的焦慮障礙、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)所引起的精神性失?；蜃d妄；抑制外周組織、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性； 腫瘤形成、過度增生、發(fā)育不良、癌癥、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經(jīng)組織的腫瘤、膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、星狀膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、 淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病、巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血癥和肝衰竭和睡眠不安。
15. 一種如權利要求第1至11項中任一項的化合物的用途，其用于制造供治療或預防選自下列的病況或疾病用的藥物阿茲海默癥、庫杰二氏綜合征/病、牛海綿狀腦病(BSE)、 與朊病毒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及類淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏癥、肝性腦部病變、亨丁頓氏癥、運動神經(jīng)元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、手術后認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化癥、斯耶格倫氏綜合征、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)儲積癥、神經(jīng)退化性小腦性共濟失調(diào)癥、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆癥、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、 拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、目艮傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網(wǎng)膜病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創(chuàng)傷、創(chuàng)傷、低血糖癥、低氧癥、出生前后的低氧癥、局部缺血、心跳驟停或中風或分流手術或移殖所產(chǎn)生的局部缺血、痙攣、癲癇癥的痙攣、癲癇癥、顳葉癲癇癥、肌躍癥的癲癇癥、內(nèi)耳損傷、耳鳴性內(nèi)耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內(nèi)耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、左旋多巴所引起的運動障礙、 帕金森氏癥治療上左旋多巴所引起的運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏癥方面的運動障礙、藥物所引起的運動障礙、神經(jīng)松弛藥所引起的運動障礙、氟哌啶醇所引起的運動障礙、多巴胺模擬物所引起的運動障礙、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、手足徐動癥、肌張力不全癥、刻板癥、 跳躍癥、遲發(fā)性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全癥、目艮球震顫癥、遺傳性小腦共濟失調(diào)、皮質(zhì)基底核退化癥、震顫、原發(fā)性震顫、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、可卡因成癮、可卡因濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮癥、驚懼癥、焦慮和驚懼癥、社交焦慮癥(SAD)、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、注意力渙散綜合征(ADS)、腿不寧綜合征(RLS)、小孩的過動癥、自閉癥、癡呆癥、阿茲海默癥的癡呆癥、柯薩可夫綜合征的癡呆癥、柯薩可夫綜合征、血管性癡呆癥、與HIV感染有關的癡呆癥、HIV-I腦病變、AIDS腦病變、AIDS癡呆復合癥、與AIDS有關的癡呆癥、重度抑郁障礙、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂郁癥、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂郁癥、雙相型躁郁癥、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折癥、腸易激綜合征(IBS)、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥(MQ、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、糖尿病的神經(jīng)病性疼痛(DNP)、與風濕性關節(jié)炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛、癌癥性疼痛、創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)、精神分裂癥、 精神分裂癥的正性或認知或負性癥狀、痙攣、妥瑞氏癥、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道的神經(jīng)肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經(jīng)性貪食癥、 慢性喉炎、哮喘、與反流有關的哮喘、肺病、飲食異常、肥胖癥、與肥胖癥有關的病癥、肥胖型虐待、食物成癮、暴食癥、廣場恐怖、泛焦慮癥、強迫癥、驚懼癥、創(chuàng)傷后應激障礙、社交恐懼癥、畏懼癥病癥、物質(zhì)所引起的焦慮障礙、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)所引起的精神性失?；蜃d妄；抑制外周組織、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性；腫瘤形成、過度增生、發(fā)育不良、癌癥、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、 鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、 肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經(jīng)組織的腫瘤、膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、星狀膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病、巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血癥和肝衰竭和睡眠不安。
16.在有此需要的受試者中治療或預防異常的谷氨酸神經(jīng)傳遞的方法，包括給藥治療有效量的如權利要求1至11中任一項的化合物。
17.在有此需要的受試者中治療或預防選自下列的病況或疾病的方法阿茲海默癥、 庫杰二氏綜合征/病、牛海綿狀腦病(BSE)、與朊病毒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏癥、肝性腦部病變、亨丁頓氏癥、運動神經(jīng)元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、手術后認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化癥、斯耶格倫氏綜合征、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)儲積癥、神經(jīng)退化性小腦性共濟失調(diào)癥、帕金森氏癥、帕金森氏癡呆癥、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網(wǎng)膜病變、黃斑部退化、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創(chuàng)傷、創(chuàng)傷、低血糖癥、低氧癥、出生前后的低氧癥、局部缺血、心跳驟?；蛑酗L或分流手術或移殖所產(chǎn)生的局部缺血、痙攣、癲癇癥的痙攣、癲癇癥、顳葉癲癇癥、肌躍癥的癲癇癥、內(nèi)耳損傷、耳鳴性內(nèi)耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內(nèi)耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、左旋多巴所引起的運動障礙、帕金森氏癥治療上左旋多巴所引起的運動障礙、 運動障礙、亨丁頓氏癥方面的運動障礙、藥物所引起的運動障礙、神經(jīng)松弛藥所引起的運動障礙、氟哌啶醇所引起的運動障礙、多巴胺模擬物所引起的運動障礙、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、手足徐動癥、肌張力不全癥、刻板癥、跳躍癥、遲發(fā)性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全癥、眼球震顫癥、遺傳性小腦共濟失調(diào)、皮質(zhì)基底核退化癥、震顫、原發(fā)性震顫、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、可卡因成癮、可卡因濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮癥、驚懼癥、焦慮和驚懼癥、社交焦慮癥(SAD)、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、注意力渙散綜合征(ADS)、 腿不寧綜合征(RLQ、小孩的過動癥、自閉癥、癡呆癥、阿茲海默癥的癡呆癥、柯薩可夫綜合征的癡呆癥、柯薩可夫綜合征、血管性癡呆癥、與HIV感染有關的癡呆癥、HIV-I腦病變、 AIDS腦病變、AIDS癡呆復合癥、與AIDS有關的癡呆癥、重度抑郁障礙、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂郁癥、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂郁癥、雙相型躁郁癥、 耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折癥、腸易激綜合征(IBS)、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、糖尿病的神經(jīng)病性疼痛(DNP)、與風濕性關節(jié)炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛、癌癥性疼痛、創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)、精神分裂癥、精神分裂癥的正性或認知或負性癥狀、痙攣、妥瑞氏癥、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙、排尿障礙、下泌尿道的神經(jīng)肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經(jīng)性貪食癥、慢性喉炎、哮喘、與反流有關的哮喘、肺病、 飲食異常、肥胖癥、與肥胖癥有關的病癥、肥胖型虐待、食物成癮、暴食癥、廣場恐怖、泛焦慮癥、強迫癥、驚懼癥、創(chuàng)傷后應激障礙、社交恐懼癥、畏懼癥病癥、物質(zhì)所引起的焦慮障礙、妄想癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、物質(zhì)所引起的精神性失常或譫妄；抑制外周組織、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性；腫瘤形成、過度增生、發(fā)育不良、癌癥、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經(jīng)組織的腫瘤、膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、星狀膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病、巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血癥和肝衰竭和睡眠不安，包括給藥治療有效量的如權利要求1至11中任一項的化合物。
18. 一種藥物組合物，其包括至少一種如權利要求第1至11項中任一項的化合物和至少一種NMDA受體拮抗劑的組合與一或多種藥學上可接受的賦型劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)衍生物及其藥學上可接受的鹽類。本發(fā)明另外關于制備此類化合物之方法。本發(fā)明化合物為mGluR5調(diào)節(jié)劑且因此有用于控制和預防急性和/或慢性神經(jīng)性病癥。
文檔編號C07D513/04GK102471334SQ201080027567
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月3日 優(yōu)先權日2009年8月5日
發(fā)明者E·厄德瑪納, G·史密斯, M·漢里奇, M·赫徹恩伯戈, R·澤姆里波, S·慕勒, T·維爾, V·考斯 申請人:莫茨藥物股份兩合公司