專利名稱：放射性藥物的制備方法
放射性藥物的制備方法本發(fā)明涉及放射性藥物或放射性藥物前體的制備方法，所述放射性藥物或放射性藥物前體含有至少一個(gè)用放射性核素11C標(biāo)記的α -氨基酸基團(tuán)作為放射性成分，所述方法包括以下反應(yīng)步驟。通過向異氰化物中加入烷基鋰進(jìn)行H-Li交換，由此該異氰化物的α -H 原子被Li原子替代，其中在所述異氰化物中的異氰基與脂肪族C原子連接。另外，通過添加11CD2并且將其結(jié)合至所述異氰化物的α -C原子進(jìn)行羧基化，其中形成了 C-C鍵并且Li 原子保留(在分子中)結(jié)合在羧基的0原子上。然后進(jìn)行第一步水解(Hydrolyse)，特別通過加入NH4Cl進(jìn)行，其中所述Li原子被H原子替代。進(jìn)行第二步水解，特別通過加入HI進(jìn)行，其中所述氨基由異氰基形成。上述類型的方法已記載于例如J. Bolster等人在European Journal of Nuclear Medicine (1986)的第321-3 頁中所發(fā)表的關(guān)于酪氨酸的制備中。這里，為了進(jìn)行H-Li交換加入了丁基鋰(縮寫為BuLi)。通過所述方法可以以類似的方式制備其他的氨基酸。需要注意的是，各個(gè)反應(yīng)步驟必須在不同的溫度進(jìn)行，因此需要改變各反應(yīng)步驟之間的溫度。 另外，一些反應(yīng)產(chǎn)生部分熱量，該熱量必須排出。為了抑制反應(yīng)的總熱量立即釋放，例如可以逐滴地且在長時(shí)間段如10分鐘內(nèi)加入BuLi。由于所得的中間產(chǎn)物具有溫度依賴的不穩(wěn)定性，因此所述羧基化步驟另外需要低至-ioo°c的非常低的溫度，這是因?yàn)楸仨毷怪虚g產(chǎn)物保持穩(wěn)定幾分鐘。因此，所需的極大的溫度差導(dǎo)致該方法的操作成本較高。另外，由于需要進(jìn)行加熱和冷卻以及由于典型地逐滴加入BuLi而延長該方法的過程。另一方面，所述的方法制備了放射性反應(yīng)產(chǎn)物，其中半衰期為約20分鐘的11C分解快，因此所制備的放射性藥物僅可以使用非常有限的時(shí)間。從上述可知，本發(fā)明的目的是提供用于制備含11C原子的放射性藥物的方法，該方法可以制備具有較高放射性的放射性藥物。本發(fā)明的所述目的可以通過本文開頭所述的方法實(shí)現(xiàn)，其中所述H-Li交換和所述羧基化在兩個(gè)分步驟中直接地先后依次進(jìn)行，其中所述兩個(gè)分步驟在300秒內(nèi)完成。在所述分步驟中反應(yīng)中間產(chǎn)物的停留時(shí)間較短具有有利的作用，使得在制備完成后的放射性藥物的分解較少進(jìn)行。結(jié)果是，可以有利地?cái)U(kuò)大該放射性藥物的可能的空間分配范圍 (raumliche Vertexlerkreis)。另一方面，使用更少量的放射性藥物也是可行的，因?yàn)槠浞派湫愿鼮轱@著。因此，本發(fā)明還在于，以一定程度加快H-Li交換和羧基化的時(shí)間關(guān)鍵性的分步驟使得可以最大化該方法的放射性產(chǎn)率。特別優(yōu)選地，所述兩個(gè)分步驟的持續(xù)時(shí)間減小至最高120秒。反應(yīng)時(shí)間的減小還具有以下的優(yōu)勢H_Li交換之后所得的不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物需要的冷卻時(shí)間更少，因?yàn)槠淇梢粤⒓催M(jìn)行后續(xù)的羧基化反應(yīng)。這具有以下優(yōu)勢，反應(yīng)時(shí)間可以有利地進(jìn)一步縮短，從而達(dá)到對所述兩個(gè)分步驟所需的反應(yīng)時(shí)間。為了使這兩個(gè)分步驟盡可能快速地先后進(jìn)行，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案， 非常有利的是減小參與反應(yīng)的物質(zhì)的量。因此，有利的是，在體積為小于1ml、優(yōu)選500μ 1 的反應(yīng)空間中以間歇方式進(jìn)行H-Li交換和羧基化這兩個(gè)分步驟。在這樣小的反應(yīng)體積中， 可以有利地將反應(yīng)期間所產(chǎn)生的熱量可靠且快速地排出，即使(例如)在瞬時(shí)加入BuLi或在最多5秒內(nèi)加入BuLi時(shí)也如此。還可以更快地實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的兩個(gè)分步驟之間所需的溫
度變化。特別有利的是，所述兩個(gè)分步驟(H-Li交換和羧基化)通過連續(xù)反應(yīng)在通道結(jié)構(gòu)中進(jìn)行，其中向通道結(jié)構(gòu)中連續(xù)地或準(zhǔn)連續(xù)(quasikontinuierlich)地給料參與各分步驟的化學(xué)品。這里，可以采用所謂的活塞流方法(Plug-Flow-Process)，即，通道結(jié)構(gòu)具有足夠小的橫截面，從而使得流經(jīng)的反應(yīng)液體不會(huì)發(fā)生反混或僅有少量發(fā)生反混，并且得到較窄的停留時(shí)間分布。反應(yīng)液體經(jīng)過反應(yīng)通道，其中當(dāng)反應(yīng)液體在預(yù)設(shè)條件下持續(xù)流動(dòng)時(shí)，所述反應(yīng)在新化學(xué)品的進(jìn)料位點(diǎn)處開始且在通道的其他區(qū)域中進(jìn)行。這里，向流經(jīng)的反應(yīng)液體中給料化學(xué)品實(shí)際上可以連續(xù)進(jìn)行，即具有恒定的體積流，或者是以準(zhǔn)連續(xù)方式進(jìn)行，即， 以限定的分體積(Teilvolumina)先后依次地快速給料。對于連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，可以通過使用通道直徑或通道橫截面(為矩形通道橫截面時(shí))的邊長小于6mm的通道結(jié)構(gòu)獲得好的結(jié)果。特別優(yōu)選地，通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)為微流體系統(tǒng)。 為了本發(fā)明的目的，微流體系統(tǒng)理解為通道直徑或通道橫截面的邊長小于Imm的通道結(jié)構(gòu)。為了進(jìn)一步縮短所需的反應(yīng)時(shí)間，有利的方式是參與各分步驟的各個(gè)化學(xué)品分別依次加入，或至少部分同時(shí)地連續(xù)加入，但是均在最多5秒內(nèi)。由于進(jìn)料時(shí)間較短，還有利地實(shí)現(xiàn)了，參與該方法的反應(yīng)可以更快地結(jié)束。在一定時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行的添加，一方面可以間歇方式進(jìn)行，另一方面可以準(zhǔn)連續(xù)的過程加入化學(xué)品，因?yàn)橥ǖ罊M截面導(dǎo)致表面與體積的比例有利，所產(chǎn)生的反應(yīng)熱量可以被排出而不產(chǎn)生任何問題。還有利的是，也可以在H-Li交換步驟之前就已經(jīng)加入11CO2,或在H-Li交換步驟期間加入"C02。以此方式，可以有利地節(jié)省混合時(shí)間，因?yàn)殡S著H-Li交換的結(jié)束11CD2的混合至少基本上結(jié)束，從而使得后續(xù)的羧基化分步驟可以立即開始。由此也可以有利地縮短反應(yīng)時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，第一步水解和/或第二步水解連續(xù)地進(jìn)行。在整個(gè)反應(yīng)的這些分步驟中，也可以有利的方式節(jié)省反應(yīng)時(shí)間。此外，連續(xù)進(jìn)行水解作用是特別有利的，即使當(dāng)在先的H-Li交換和羧基化的分步驟已經(jīng)連續(xù)進(jìn)行時(shí)也如此。這是因?yàn)樵谠撉闆r中可以將水解分步驟整合入所提供的通道結(jié)構(gòu)中，并簡單地沿反應(yīng)通道方向依次連接。這里，特別有利的是，在如下的通道結(jié)構(gòu)中進(jìn)行第一步水解和/或第二步水解，其中所述通道結(jié)構(gòu)的通道直徑或通道橫截面的邊長小于6mm，該通道結(jié)構(gòu)優(yōu)選設(shè)計(jì)為微流體結(jié)構(gòu) (mikrofluidische Struktur)。其相關(guān)優(yōu)勢已經(jīng)在上文中進(jìn)行了詳細(xì)說明。另外，有利的是，至少H-Li交換和羧基化這兩個(gè)分步驟，優(yōu)選還有第一步水解和第二步水解這兩個(gè)分步驟在比大氣壓高的壓力(優(yōu)選最高達(dá)^ar的絕對壓力)下進(jìn)行。從而可以有利的方式加快反應(yīng)速率。也有利的是，將11CD2預(yù)溶解在溶劑中然后添加。以此方式，可以有利的方式加快反應(yīng)液體與11CD2的混合，從而可以進(jìn)一步節(jié)省反應(yīng)時(shí)間。當(dāng)?shù)谝徊剿夂偷诙剿庠谝粋€(gè)步驟中進(jìn)行時(shí)，也可有利地減少反應(yīng)時(shí)間。有利地，可以實(shí)現(xiàn)第一步水解的反應(yīng)時(shí)間為最多120秒，以及第二步水解分步驟的反應(yīng)時(shí)間為最多10分鐘。這里，第二步水解可以有利地在50°C至150°C之間的溫度進(jìn)行。在此，由于反應(yīng)體積小，加熱時(shí)間也正好很少。
本發(fā)明的其他細(xì)節(jié)將通過示意性的實(shí)施例在下文中進(jìn)行說明。附圖示出了

圖1根據(jù)本發(fā)明實(shí)施的反應(yīng)的實(shí)施例，以及圖2適于實(shí)施根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施例的微流體通道結(jié)構(gòu)。圖1示出了由基團(tuán)隊(duì)和&形成的放射性藥物前體的第一分步驟H-Li交換A、第二分步驟羧基化B和包括第一步水解和第二步水解的第三分步驟C。分步驟A通過加入烷基鋰進(jìn)行，例如丁基鋰(BuLi)。然而，決定性步驟是羧基化，即與11CD2反應(yīng)，其在分步驟B中進(jìn)行。這里，11CD2連接至異氰化物的α "C原子從而形成C-C鍵。Li原子保留在羧基的0原子上。在后續(xù)的水解作用中，在一個(gè)步驟中加入NH4Cl,由此Li原子被H原子替代，以及加入HI，此時(shí)由異氰基(Isocyanidgruppe)形成氨基。如圖1中所示，與上述現(xiàn)有技術(shù)相比，可以有利的方式減小從分步驟A至分步驟C 所需的溫度差。分步驟A需要的溫度為-20至0°C。分步驟B在-20°C至+20°C的溫度進(jìn)行，這表示不是所有的在該分步驟中產(chǎn)生的熱量都必須被排出。特別地，來自分步驟A的中間產(chǎn)物無需冷卻至非常低的溫度。在后續(xù)步驟中，為了進(jìn)行水解，必須使反應(yīng)液體的溫度為 50 至 150°C。在以下實(shí)施例中，使用天然C02，而不是11CO2,由此例證根據(jù)本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)時(shí)間。因?yàn)樵诨瘜W(xué)上是同一物質(zhì)，所確定的數(shù)值可以不受限制地應(yīng)用在使用11CD2的情況中。實(shí)施例1 通過以下反應(yīng)順序由原材料芐基異氰化物Wi-CH2-NC制備苯基甘氨酸 Ph-CH(CO2H) -NH20 這里，Ph 表示苯基 C6H5。Bu 表示丁基 C4H9。Ph-CH2-NC+BuLi — Ph-CHLi-NC(Ia)Ph-CHLi-NC+C02 — Ph-CH(CO2Li)-NC(Ib)Ph-CH-(CO2Li)-NC+NH4C1 — Ph-CH (CO2H)-NC+NH3+LiCl (II)Ph-CH (CO2H) -NC+2H20 — Ph-CH (CO2H) -NH2+HC02H(催化劑HI)(III)由不穩(wěn)定中間產(chǎn)物Wi-CHLi-NC制備穩(wěn)定中間產(chǎn)物Wi_CH(CO2H)-NC。為了最小化不穩(wěn)定中間產(chǎn)物Wi-CHLi-NC的停留時(shí)間，分步驟H-Li交換(Ia)和羧基化(Ib)在兩個(gè)直接彼此相連的微型反應(yīng)器的通道結(jié)構(gòu)中連續(xù)進(jìn)行，通道邊長為0. 5至5mm。這里，使用0. 04M 的溶于四氫呋喃(Sigma Aldrich，產(chǎn)品編號(hào)34946)中的芐基異氰化物Wi-CH2-NC(Aldrich Ltd，產(chǎn)品編號(hào)133299),1. 6M的丁基鋰BuLi的己烷溶液(Acros，產(chǎn)品編號(hào)181278000)中的以及氣態(tài)(X)2 (Air Liquide,等級(jí)4. 5)。BuLi以3倍摩爾過量使用，CO2以6倍摩爾過量使用，分別基于芐基異氰化物Wi_CH2-NC。進(jìn)行分步驟H-Li交換(Ia)和羧基化(Ib)的反應(yīng)溫度分別為-20°C。在包括連接第二反應(yīng)器或用于穩(wěn)定中間產(chǎn)物Wi-CH(CO2H)-NC的收集容器的連接通道的微型反應(yīng)器中，停留時(shí)間對于分步驟H-Li交換(Ia)而言為60秒，對于分步驟羧基化(Ib)而言為127秒。第一步水解(II)自發(fā)地在裝有濃度為2% NH4Cl水溶液的收集容器中進(jìn)行。從反應(yīng)容器的水相和有機(jī)相中提取試樣，通過HPLC進(jìn)行分析。根據(jù)該分析，在反應(yīng)步驟(II)之后，原材料已反應(yīng)了 99.7%。
對于相應(yīng)于(III)的水解步驟，將收集容器中的水相和有機(jī)相與57% HI水溶液 (Sigma Aldrich，產(chǎn)品編號(hào)210013)在50ml玻璃容器中劇烈混合，在120°C時(shí)加熱10分鐘。 冷卻至室溫后，用NaOH溶液中和。再次從反應(yīng)混合物中提取試樣且通過HPLC進(jìn)行分析。根據(jù)該分析，苯基甘氨酸Wi-CH(CO2H) -NH2的產(chǎn)率為12. 2%。實(shí)施例2 通過實(shí)施例1中的過程制備苯基甘氨酸Wi-CH (CO2H)-NH2。BuLi以1. 4倍的摩爾過量使用，CO2以4.4倍的摩爾過量使用，分別基于芐基異氰化物W!-CH2-NC。分步驟H-Li 交換(Ia)和羧基化(Ib)的反應(yīng)溫度分別為0°C。在包括連接第二反應(yīng)器或用于穩(wěn)定的中間產(chǎn)物Ph-CH(CO2H)-NC的收集容器的連接通道的微型反應(yīng)器中，停留時(shí)間對于分步驟H-Li 交換(Ia)而言為16秒，對于分步驟羧基化(Ib)而言為33秒。在反應(yīng)步驟(II)后，原材料反應(yīng)了 93.8%。在水解步驟(III)后，苯基甘氨酸Wi-CH(CO2H)-NH2的產(chǎn)率為16.6%。實(shí)施例3 通過實(shí)施例1中的過程制備苯基甘氨酸Wi-CH (CO2H)-NH2。BuLi以1. 6倍的摩爾過量使用，CO2以5. 5倍的摩爾過量使用，分別基于芐基異氰化物Wi-CH2-NC。分步驟H-Li 交換(Ia)和羧基化(Ib)的反應(yīng)溫度分別為0°C。在包括連接第二反應(yīng)器或用于穩(wěn)定的中間產(chǎn)物Ph-CH(CO2H)-NC的收集容器的連接通道的微型反應(yīng)器中，停留時(shí)間對于分步驟H-Li 交換(Ia)而言為33秒，對于分步驟羧基化(Ib)而言為70秒。在反應(yīng)步驟(II)后，原材料反應(yīng)了 98. 1%0在水解步驟(III)后，苯基甘氨酸Wi-CH (CO2H)-NH2的產(chǎn)率為30. 8%。圖2示出了微流體通道結(jié)構(gòu)11，其可以用于進(jìn)行圖1中所示的反應(yīng)。該微流體通道結(jié)構(gòu)11包含反應(yīng)通道12，放射性藥物前體可以沿著箭頭的方向流經(jīng)該反應(yīng)通道12。放射性藥物前體來自存放容器13且流入用于制備完成的放射性藥物的收集容器14。另外，提供了進(jìn)料管15，通過該進(jìn)料管15經(jīng)閥16進(jìn)料圖1中所示的化學(xué)品。根據(jù)圖1的反應(yīng)步驟 A、B和C在圖2中所標(biāo)示的反應(yīng)通道12的區(qū)段中進(jìn)行，其中在此允許所形成的放射性藥物和所進(jìn)料的化學(xué)品連續(xù)流動(dòng)。用于待進(jìn)料的化學(xué)品的存放容器17分別用根據(jù)圖1的化學(xué)品標(biāo)示。在反應(yīng)通道12處還設(shè)有珀耳帖元件18，其可以控制沿著反應(yīng)通道12長度方向上的溫度。具有(未示出)溫度傳感器的(未示出)控制單元可以安裝在此用于監(jiān)視過程。
權(quán)利要求
1.放射性藥物或放射性藥物前體的制備方法，所述放射性藥物或放射性藥物前體含有至少一個(gè)用放射性核素11C標(biāo)記的α -氨基酸基團(tuán)作為放射性成分，所述方法包括以下反應(yīng)步驟 通過向異氰化物中加入烷基鋰進(jìn)行H-Li交換(A)，由此該異氰化物的α-H原子被Li 原子替代，其中在異氰化物中的異氰基與脂肪族C原子連接， 通過添加11CD2并且將其結(jié)合至所述異氰化物的α -C原子進(jìn)行羧基化(B)，其中形成了 C-C鍵，并且Li原子保留在羧基的0原子上，以及 進(jìn)行第一步水解(C)，特別通過加入NH4Cl進(jìn)行，其中所述Li原子被H原子替代，以及 進(jìn)行第二步水解(C)，特別通過加入HI進(jìn)行，其中所述氨基由異氰基形成， 其特征在于，所述H-Li交換(A)和所述羧基化(B)在兩個(gè)分步驟中直接地先后依次進(jìn)行，其中所述兩個(gè)分步驟在300秒內(nèi)完成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交換(A)和所述羧基化(B)這兩個(gè)分步驟在120秒內(nèi)完成。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交換(A)和所述羧基化(B)在-20至+20°C的溫度進(jìn)行。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交換(A)和所述羧基化(B)這兩個(gè)分步驟在體積小于1ml、優(yōu)選小于500 μ 1 的反應(yīng)空間中間歇式進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交換㈧和所述羧基化⑶這兩個(gè)分步驟在通道結(jié)構(gòu)(11)中以連續(xù)反應(yīng)的方式進(jìn)行，其中向通道結(jié)構(gòu)(11)中連續(xù)地或準(zhǔn)連續(xù)地給料參與各分步驟的化學(xué)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法， 其特征在于，所述通道結(jié)構(gòu)(11)具有的通道直徑或通道橫截面的邊長小于6mm。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法， 其特征在于，所述通道結(jié)構(gòu)(11)設(shè)計(jì)為微流體系統(tǒng)。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述參與各分步驟的各種化學(xué)品在最多5秒內(nèi)分別依次加入或至少部分同時(shí)地連續(xù)加入。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述11CD2在H-Li交換步驟㈧之前就已經(jīng)加入，或在H-Li交換步驟㈧期間加入。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解和/或第二步水解(C)連續(xù)地進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解和/或第二步水解在通道結(jié)構(gòu)中進(jìn)行，該通道結(jié)構(gòu)具有的通道直徑或通道橫截面的邊長小于6mm，其中所述通道結(jié)構(gòu)優(yōu)選設(shè)計(jì)為微流體結(jié)構(gòu)。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，至少所述H-Li交換和所述羧基化這兩個(gè)分步驟在比大氣壓高的壓力、最多達(dá)^ar的絕對壓力下進(jìn)行。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，將所述11CD2預(yù)溶解在溶劑中，然后添加。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解和第二步水解(C)在一個(gè)步驟中完成。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解(C)在120秒內(nèi)完成。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述第二步水解(C)在10分鐘內(nèi)完成。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 其特征在于，所述第二步水解(C)在50°C至150°C之間的溫度進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及放射性藥物的制備方法。在該方法中，進(jìn)行步驟(A)、(B)和(C)。在步驟(A)中，通過向異氰化物中加入烷基鋰進(jìn)行H-Li交換，其中該異氰化物的α-H原子被Li原子替代。在步驟(B)中，加入11CO2且將其結(jié)合至異氰化物的α-C原子。通過步驟(C)中的兩步水解，例如通過加入NH4Cl和HI，Li原子被H原子替代且由異氰基形成氨基。根據(jù)本發(fā)明，該反應(yīng)特別在微流體結(jié)構(gòu)中連續(xù)地進(jìn)行，從而可以實(shí)現(xiàn)分步驟(A，B)的反應(yīng)時(shí)間小于300秒。由于所產(chǎn)生的放射性藥物的半衰期很短，因此制備時(shí)間短對放射性藥物的產(chǎn)率有積極影響。
文檔編號(hào)C07C227/12GK102369180SQ201080015564
公開日2012年3月7日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者A.斯泰肯波恩, C.P.舒爾茲, F.薩爾曼, M.金澤爾, O.雷德 申請人:西門子公司