專利名稱：巖白菜素類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含巖白菜素結(jié)構(gòu)的化合物，其制備方法，以該類化合物為活性成分的組合物在藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
巖白菜素廣泛存在于多種植物中，由于其廣泛的生物活性，受到植物化學(xué)、藥物化學(xué)及藥理學(xué)家的關(guān)注。巖白菜素除臨床上主要用于止咳外，還具有抗炎、抗真菌、抗病毒、保肝抗艾滋病毒等活性，甚至還對關(guān)節(jié)炎及潰瘍有作用。因此，對巖白菜素進(jìn)行深入研究，特別是對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，研究其類似物、衍生物的生理活性，對于新藥的研發(fā)，有重大意義。
本發(fā)明中以巖白菜素為原料合成的巖白菜素類化合物、衍生物及其制備方法至今為止文獻(xiàn)未見報道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一系列巖白菜素類衍生物及其制備方法，以巖白菜素、芐基鹵化物等主要原料，首先制備酚羥基保護(hù)的巖白菜素化合物，在此基礎(chǔ)上將其醇羥基進(jìn)行修飾改造，合成了一系列巖白菜素類衍生物。
本發(fā)明提供的巖白菜素類衍生物用以下結(jié)構(gòu)通式(I)表示
(1)當(dāng)R＝Bn，Me，Et時，R′＝OH (2)當(dāng)R＝Bn時，R′＝OTs，OMs，OTBS，I，Br，Cl，NHBn，NHCH2Ph(OCH3)-4，NHCH2Ph(I)-4，NHCH2Ph(Br)-4，NHCH2Ph(Cl)-4，
一種具有結(jié)構(gòu)通式(I)的巖白菜素類衍生物的制備反應(yīng)式如下
上述制備方法步驟如下 (1)、巖白菜素酚羥基的保護(hù) 以巖白菜素、鹵化芐或鹵代甲烷/乙烷及碳酸鉀為原料，原料的摩爾數(shù)比例為1/2～5/6～10，加入N，N-二甲基甲酰胺，使原料完全溶解后，室溫至60℃攪拌反應(yīng)24～72小時。減壓蒸干N，N-二甲基甲酰胺后加入乙酸乙酯和水(比例為3/1)，分出有機(jī)層后，水層用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸干溶劑得白色粉末狀固體產(chǎn)物(收率95～100％)。
(2)、巖白菜素醇羥基的反應(yīng) 以步驟(1)產(chǎn)物、相應(yīng)氯化物及堿(吡啶、叔胺或碳酸鉀)為原料，原料的摩爾數(shù)比例為1/2～3/5～8，加入二氯甲烷使原料完全溶解后，于0℃至室溫攪拌反應(yīng)24～72小時。減壓蒸干吡啶或叔胺后加入二氯甲烷和水(體積比為3/1)，分出有機(jī)層后，水層用二氯甲烷萃取3～5次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸干溶劑得粗品。硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)得白色固體粉末狀固體產(chǎn)物(收率75～95％)。
(3)、巖白菜素鹵化物的制備 以步驟(2)生成的甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨ゼ胞u化鈉/鹵化鉀為原料，原料的摩爾數(shù)比例為1/1～3，以丙酮為溶劑回流反應(yīng)3～5天。減壓蒸干丙酮后二氯甲烷溶解，過濾除去固體，蒸干二氯甲烷得粗品。硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)得白色固體粉末(收率80～90％)。
(4)、巖白菜素衍生物的制備 以步驟(2)生成的甲磺酸酯/對甲苯磺酸酯或步驟(3)生成的鹵化物及含氮化合物R’H為原料，原料的摩爾數(shù)比例為1/1～5，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑90℃～回流反應(yīng)20～60小時。減壓蒸干N，N-二甲基甲酰胺后加入二氯甲烷和水(體積比為3/1)，分出有機(jī)層后，水層用二氯甲烷萃取3～5次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸干溶劑得粗品。硅膠柱層析(乙酸乙酯/乙醇＝20∶1～3∶1)得白色固體粉末狀產(chǎn)物(收率70～98％)。
(5)、巖白菜素衍生物脫芐基反應(yīng) 將步驟(4)、生成的含芐基產(chǎn)物溶于甲醇(5～20mg/mL)，加入鈀碳催化劑(用量為原料質(zhì)量的5～20％)，氫氣氛下20～50℃反應(yīng)20～60小時。過濾除去催化劑，減壓蒸干甲醇得粗品。硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇＝15∶1～3∶1)得白色固體粉末狀產(chǎn)物(收率50～98％)。
本發(fā)明提供了一種常見藥物巖白菜素的結(jié)構(gòu)修飾改造方法，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的巖白菜素類衍生物，該類化合物的合成方法尚未見報道。該合成方法從易得的天然產(chǎn)物出發(fā)，合成方法簡便，具有較好的可操作性和反應(yīng)收率。本發(fā)明為探討巖白菜素新的用途提供了科學(xué)依據(jù)，對新藥的研發(fā)具有重要意義。

具體實施例方式以下結(jié)合實例列舉本發(fā)明的典型化合物。
實施例1 芐基巖白菜素
制備過程如步驟(1)，收率99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.82(2H，d，J＝7.5Hz)，7.61(2H，d，J＝7.5Hz)，7.45-7.32(6H，m)，5.44-5.32(2H，q，J＝11.1Hz)，5.19(2H，s)，5.04(1H，d，J＝9.9Hz)，4.59-4.41(5H，m)，4.05-4.03(1H，m)，3.96(3H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.22，152.69，150.85，148.95，138.53，136.79，128.69，128.35，128.18，127.80，127.64，120.01，111.52，82.58，81.37，75.73，75.43，72.43，71.15，70.78，61.84，60.86.。
實施例2 甲基巖白菜素
制備過程如步驟(1)，收率97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(1H，s)，5.05(1H，d，J＝9.9Hz)，4.61-4.43(5H，m)，4.06-4.04(1H，m)，3.98(3H，s)，3.88(6H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.56，151.50，149.23，148.65，127.84，119.45，110.64，80.34，76.56，74.29，73.43，71.74，62.54，61.11，56.26. 實施例3 乙基巖白菜素
制備過程如步驟(1)，收率96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，s)，5.03(1H，d，J＝9.8Hz)，4.58-4.41(5H，m)，4.09-4.07(1H，m)，4.03(2H，q，J＝19.7Hz)，4.01(2H，q，J＝19.3Hz)，3.98(3H，s)，3.88(6H，s).1.26(3H，t，J＝19.7Hz)，1.23(3H，t，J＝19.3Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.98，151.65，149.44，148.75，127.33，119.21，110.45，80.88，76.43，74.11，73.89，71.33，65.28，65.05，60.11.15.07，13.19。
實施例4 芐基巖白菜素對甲苯磺酸酯衍生物
制備過程如步驟(1)、(2)，收率93％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，s)，7.44-7.20(12H，m)，5.17-5.08(2H，q，J＝15.6Hz)，5.03-4.92(2H，q，J＝21.9Hz)，4.55(1H，d，J＝9.6Hz)，4.35-4.30(1H，dd，J1＝11.4Hz，J2＝11.1Hz)，4.11-3.91(3H，m)，3.89(3H，s)，3.74-3.68(1H，m)，3.61(1H，d，J＝8.4Hz)，2.35(3H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)，δ164.04，152.87，150.35，149.46，144.89，137.71，136.00，132.76，129.85，128.66，128.32，127.93，127.79，127.55，126.39，118.67，111.73，79.48，77.82，75.87，74.44，72.19，71.09，69.40，68.29，61.17，21.59. 實施例5 芐基巖白菜素甲磺酸酯衍生物
制備過程如步驟(1)、(2)，收率93％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，s)，7.43-7.29(6H，m)，5.41-5.33(2H，q，J＝15.1Hz)，5.17(2H，s)，5.03(1H，d，J＝9.9Hz)，4.57-4.40(5H，m)，4.04-4.02(1H，m)，3.96(3H，s)，2.95(3H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.43，151.59，150.75，148.91，138.34，135.66，129.25，128.23，128.08，127.32，127.33，119.87，111.23，82.33，81.31，75.18，75.55，72.41，70.12，70.11，62.86，61.85，37.95. 實施例6 芐基巖白菜素叔丁基二甲基硅醚衍生物
制備過程如步驟(1)、(2)，收率85％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝7.8Hz)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，s)，7.38-7.27(6H，m)，5.40-5.31(2H，q，J＝15.1Hz)，5.16(2H，s)，5.01(1H，d，J＝9.9Hz)，4.55-4.39(5H，m)，4.03-4.01(1H，m)，3.95(3H，s)，1.12(9H，s)，0.08(6H，s)，. 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.21，152.33，150.22，148.54，139.14，134.56，129.11，128.09，127.95，127.13，127.00，119.77，111.75，82.35，81.68，75.38，75.64，72.33，70.11，70.07，62.85，61.74，25.88，18.12，-5.72. 實施例7 芐基巖白菜素碘代衍生物
制備過程如步驟(1)～(3)，收率87％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.26(11H，m)，5.11-5.04(4H，m)，4.68(1H，d，J＝10.2Hz)，4.04-3.81(5H，m)，3.49-3.38(2H，m)，3.16(1H，d，J＝10.8Hz)，2.94(1H，d，J＝9.0Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.69，152.80，150.31，149.69，138.01，135.91，128.63，128.27，127.69，127.50，127.10，126.78，118.63，111.73，80.07，77.15，75.56，74.00，73.75，71.69，71.06，61.20，8.07. 實施例8 芐基巖白菜素溴代衍生物
制備過程如步驟(1)～(3)，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.26(11H，m)，5.11-5.04(4H，m)，4.78(1H，d，J＝10.1Hz)，4.05-3.85(5H，m)，3.50-3.44(2H，m)，3.56(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.12，152.96，150.65，149.89，138.64，135.99，128.87，128.50，127.86，127.53，127.89，126.94，118.37，111.43，80.75，77.89，76.32，74.56，73.84，71.79，71.35，61.55，32.55. 實施例9 芐基巖白菜素氯代衍生物
制備過程如步驟(1)～(3)，收率72％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.26(11H，m)，5.12-5.05(4H，m)，4.79(1H，d，J＝10.0Hz)，4.05-3.87(5H，m)，3.51-3.46(2H，m)，3.64(1H，d，J＝10.8Hz)，3.39(1H，d，J＝10.8Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.21，152.88，150.96，149.91，138.75，136.05，128.89，128.86，127.54，127.33，127.12，126.99，118.65，111.34，80.21，77.92，76.54，74.76，73.94，71.92，71.43，61.61，43.62. 實施例10 芐基巖白菜素芐胺衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率84％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.19(16H，m)，5.15-4.90(4H，m)，4.53(1H，d，J＝10.2Hz)，4.08-3.91(7H，m)，3.67-3.56(4H，m)，2.92-2.81(2H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.09，152.78，150.25，149.24，139.20，137.62，136.10，128.73，128.57，128.51，128.25，128.05，127.75，127.62，127.26，126.81，119.03，111.78，80.11，78.10，75.72，74.45，74.06，72.36，71.10，61.32，53.77，51.03. 實施例11 芐基巖白菜素對甲氧基芐胺衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.23(11H，m)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，5.14-4.91(4H，m)，4.55(1H，d，J＝10.2Hz)，4.10-3.93(7H，m)，3.86(3H，s)，3.68-3.59(4H，m)，2.94-2.83(2H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.12，154.56，152.56，150.35，149.87，139.12，137.57，136.87，129.15，128.77，128.52，128.14，127.58，127.29，126.53，119.21，114.51，111.77，80.15，78.32，75.77，74.96，74.14，72.49，71.13，61.33，55.95，53.75，51.08。
實施例12 芐基巖白菜素對溴芐胺衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.21(13H，m)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，5.13-4.90(4H，m)，4.53(1H，d，J＝10.2Hz)，4.08-3.90(7H，m)，3.66-3.57(4H，m)，2.92-2.81(2H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.09，152.89，150.31，149.87，139.12，137.57，136.87，131.52，130.44，128.65，128.48，128.08，127.55，127.32，126.78，121.41，119.25，111.45，80.19，78.46，75.72，74.91，74.55，72.71，71.16，61.35，53.73，51.04. 實施例13 芐基巖白菜素對氯芐胺衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率77％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.17(13H，m)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，5.11-4.92(4H，m)，4.52(1H，d，J＝10.2Hz)，4.07-3.89(7H，m)，3.65-3.56(4H，m)，2.90-2.80(2H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.07，152.77，150.30，149.57，139.23，137.78，136.44，132.86，129.58，128.77，128.54，128.06，127.35，127.21，126.68，121.42，119.55，111.38，80.20，78.57，75.18，74.82，74.73，72.78，71.42，61.67，53.72，51.07. 實施例14 芐基巖白菜素咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率83％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(1H，s)，7.51-6.95(13H，m)，5.18-5.04(4H，m)，4.24-4.15(2H，m)，3.98-3.83(6H，m)，3.54(1H，d，J＝8.1Hz)，3.04(1H，t，J＝8.4Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.06，152.92，150.35，149.32，138.68，137.41，136.07，128.80，128.57，128.40，128.30，128.03，127.67，126.58，120.89，118.76，111.78，79.72，78.92，75.40，74.64，72.47，71.22，69.97，61.42，47.38. 實施例15 芐基巖白菜素2-甲基咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率74％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.23(10H，m)，7.01(3H，s)，6.83(1H，s)，5.18-5.08(2H，q，J＝19.5Hz)，4.99-4.86(2H，q，J＝27.0Hz)，4.01-3.94(6H，m)，3.87(1H，t，J＝9.0Hz)，3.77(1H，t，J＝9.0Hz)，3.61(2H，s)，3.48(1H，d，J＝9.3Hz)，3.77(1H，t，J＝9.0Hz)，2.36(3H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.00，152.97，149.99，149.31，146.15，137.16，136.11，128.83，128.69，128.50，127.68，126.69，126.32，121.03，118.70，111.78，79.60，75.50，74.78，72.40，71.27，70.68，61.39，46.59，12.84. 實施例16 芐基巖白菜素2-乙基咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率82％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(1H，s)，7.46-7.34(5H，m)，7.28-7.20(3H，m)，7.09(1H，s)，6.96-6.90(3H，m)，5.20-5.10(2H，q，J＝19.8Hz)，4.99-4.85(2H，q，J＝29.4Hz)，4.14-3.99(5H，m)，3.90-3.83(2H，m)，3.77(1H，t，J＝8.4Hz)，3.45-3.44(1H，m)，3.25(1H，t，J＝8.7Hz)，2.78-2.73(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.05，152.93，150.62，149.93，149.27，137.04，136.07，128.80，128.43，127.65，126.76，126.57，121.01，118.62，111.71，79.80，79.56，75.44，74.69，72.29，71.22，70.92，61.34，46.33，19.83，12.24. 實施例17 芐基巖白菜素4，5-二甲基咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率70％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(1H，s)，7.52-6.99(11H，m)，5.20-5.06(4H，m)，4.26-4.17(2H，m)，3.97-3.81(6H，m)，3.52(1H，d，J＝8.2Hz)，3.03(1H，t，J＝8.2Hz)，2.18(6H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.03，152.55，150.31，149.66，138.64，137.12，136.56，132.45，129.03，128.87，128.21，128.10，128.02，127.66，126.34，118.71，111.70，79.22，78.55，75.41，74.63，72.46，71.65，69.53，61.22，47.37，13.23，10.51. 實施例18 芐基巖白菜素苯并咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率75％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.68-6.88(15H，m)，5.12-4.81(4H，m)，4.27(2H，s)，4.00(3H，s)，3.95(1H，d，J＝9.9Hz)，3.84-3.69(2H，m)，3.57(1H，d，J＝9.0Hz)，3.21(1H，t，J＝9.0Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.13，152.76，149.85，149.13，145.09，142.62，137.51，136.96，136.01，134.41，130.27，128.70，128.56，128.37，127.59，126.64，122.97，122.34，119.60，118.49，111.54，110.88，79.48，78.57，75.48，74.49，72.17，71.10，70.76，61.33，45.50. 實施例19 芐基巖白菜素二甲氧基苯并咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率77％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.68-6.88(13H，m)，5.10-4.80(4H，m)，4.26(2H，s)，3.99(3H，s)，3.93(1H，d，J＝9.8Hz)，3.82-3.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.75(3H，s)，3.55(1H，d，J＝9.0Hz)，3.19(1H，t，J＝9.0Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.19，152.55，149.42，149.89，145.11，144.65，142.56，142.33，137.67，136.32，136.19，134.56，130.28，128.72，128.55，128.23，127.89，126.33，119.65，111.55，110.81，102.25，79.53，78.52，75.26，74.64，72.76，71.13，70.56，61.72，56.23，56.04，45.98. 實施例20 芐基巖白菜素二甲基苯并咪唑衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率77％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.66-6.85(13H，m)，5.09-4.79(4H，m)，4.24(2H，s)，3.97(3H，s)，3.91(1H，d，J＝9.8Hz)，3.81-3.69(2H，m)，3.53(1H，d，J＝9.0Hz)，3.17(1H，t，J＝9.0Hz)，2.21(3H，s)，2.08(3H，s). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.06，152.50，149.33，149.21，145.09，142.19，137.25，136.43，136.29，134.88，130.85，130.52，130.56，128.85，128.58，128.32，127.76，126.45，115.25，111.43，110.98，79.73，78.53，75.52，74.97，72.72，71.19，70.53，61.53，45.93，20.45，19.82. 實施例21 芐基巖白菜素甲基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率75％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43-7.28(10H，m)，5.17-4.94(4H，m)，4.55(1H，d，J＝10.5Hz)，4.08(1H，t，J＝9.9Hz)，3.93-3.88(4H，m)，3.61-3.47(2H，m)，2.64-2.25(13H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.69，152.83，150.28，149.24，137.84，136.03，128.68，128.45，128.27，128.00，127.54，127.44，126.53，119.15，111.71，79.93，76.73，75.65，74.07，73.98，72.45，71.06，61.66，61.26，54.80，53.87，45.75. 實施例22 芐基巖白菜素乙基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率70％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.45-7.25(10H，m)，5.15-4.94(4H，m)，4.56(1H，d，J＝10.2Hz)，4.10(1H，t，J＝9.9Hz)，3.94-3.90(4H，m)，3.59(1H，t，J＝9.0Hz)，3.51-3.48(1H，m)，2.66-2.02(12H，m)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.67，152.92，150.35，149.34，137.84，136.07，128.75，128.52，128.34，128.11，127.60，127.55，126.55，119.20，111.81，79.93，76.97，75.80，74.10，73.84，72.52，71.13，61.95，61.34，54.15，52.66，52.20，11.95. 實施例23 芐基巖白菜素苯基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率78％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，s)，7.44-7.30(10H，m)，7.08(2H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝8.0Hz)，6.64(1H，m)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz)，5.19-4.95(4H，m)，4.57(1H，d，J＝10.4Hz)，4.10(1H，t，J＝9.9Hz)，3.93-3.88(4H，m)，3.61-3.47(2H，m)，2.68-2.27(10H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.65，152.32，150.11，149.65，149.20，137.23，136.01，129.78，128.63，128.25，128.13，128.01，127.23，127.05，126.65，119.17，118.29，114.53，111.21，79.89，76.65，75.34，74.01，73.57，72.32，71.01，61.36，61.17，54.56，53.43. 實施例24 芐基巖白菜素氟苯基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率74％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，s)，7.47-7.33(10H，m)，7.07-6.88(4H，m)，5.16-4.98(4H，m)，4.59(1H，d，J＝10.5Hz)，4.14(1H，t，J＝9.9Hz)，4.02-3.96(4H，m)，3.65(1H，t，J＝9.0Hz)，3.57-3.54(1H，m)，3.06(4H，s)，2.82-2.78(2H，m)，2.63-2.53(4H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.70，157.36，154.11，152.90，150.32，149.30，139.67，139.56，137.87，136.05，128.73，128.53，128.33，128.09，127.59，127.50，126.50，124.58，122.95，122.84，119.15，116.33，116.06，111.77，79.84，76.73，75.75，74.07，72.51，71.09，61.85，61.33，54.23，50.43. 實施例25 芐基巖白菜素二甲氨基丙基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率65％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.41-7.26(10H，m)，5.11-4.92(4H，m)，4.52(1H，d，J＝10.2Hz)，4.05(1H，d，J＝9.9Hz)，3.90-3.83(4H，m)，3.57-3.47(2H，m)，2.58-2.34(20H，m)，1.73-1.71(2H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.70，152.78，150.27，149.20，137.79，135.99，128.66，128.43，128.25，127.98，127.51，127.47，126.57，119.12，111.66，79.94，76.73，75.71，74.25，73.96，72.45，71.03，61.65，61.24，57.30，55.95，53.92，52.95，44.75，23.99. 實施例26 芐基巖白菜素羥乙基丙基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率75％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.46-7.27(10H，m)，5.16-4.96(4H，m)，4.56(1H，d，J＝10.2Hz)，4.10(1H，t，J＝10.2Hz)，3.96-3.90(4H，m)，3.64-3.48(5H，m)，2.64-2.44(12H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.75，152.91，150.32，149.33，137.90，136.05，128.75，128.52，128.35，128.06，127.61，127.50，126.52，119.13，111.81，79.90，76.73，75.76，74.05，72.52，71.13，61.76，61.34，59.36，57.98，54.10，52.78. 實施例27 芐基巖白菜素甲酸乙酯基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率77％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.45-7.30(10H，m)，5.15-4.94(4H，m)，4.54(1H，d，J＝10.2Hz)，4.16-4.06(3H，m)，3.96-3.90(4H，m)，3.60(1H，t，J＝9.0Hz)，3.52-3.42(5H，m)，2.58-2.51(3H，m)，2.43-2.29(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.69，155.42，152.94，150.30，149.32，137.94，136.04，128.75，128.51，128.35，128.02，127.61，127.41，126.44，119.11，111.81，79.82，76.43，75.65，74.34，74.12，72.48，71.13，61.75，61.62，61.34，53.87，43.47，14.72. 實施例28 芐基巖白菜素甲酸甲酯基哌嗪衍生物
制備過程如步驟(1)～(4)，收率72％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.47-7.32(10H，m)，5.16-4.95(4H，m)，4.55(1H，d，J＝10.2Hz)，4.12(1H，m)，3.97-3.91(4H，m)，3.67(3H，s)，3.62(1H，t，J＝9.0Hz)，3.53-3.43(5H，m)，2.59-2.52(3H，m)，2.44-2.30(3H，m). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.67，155.41，152.86，150.28，149.37，137.43，136.96，128.84，128.32，128.27，128.03，127.78，127.56，126.37，119.17，111.56，79.75，76.83，75.46，74.98，74.34，72.33，71.75，61.43，61.98，53.75，52.13，43.52. 實施例29 巖白菜素咪唑衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素咪唑衍生物實施步驟(5)，收率65％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(1H，s)，7.24(1H，s)，7.00(1H，s)，6.91(1H，s)，4.92(1H，d，J＝10.2Hz)，4.50(1H，d，J＝14.4Hz)，4.19-4.12(1H，dd，J1＝14.4Hz，J2＝14.7Hz)，3.86(1H，t，J＝9.6Hz)，3.76-3.63(4H，m)，3.04(1H，t，J＝9.3Hz). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.61，151.17，147.97，140.82，138.03，128.21，120.43，118.33，115.86，109.69，79.78，79.32，73.34，72.06，70.87，59.76，47.08. 實施例30 巖白菜素2-甲基咪唑衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素2-甲基咪唑衍生物實施步驟(5)，收率50％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.21(1H，s)，7.09(1H，s)，7.08(1H，s)，6.93(1H，s)，4.54(1H，d，J＝15.0Hz)，4.26-4.18(1H，dd，J1＝15.0Hz，J2＝15.0Hz)，3.99(1H，t，J＝9.9Hz)，3.87-3.80(5H，m)，3.34-3.30(2H，m)，2.46(3H，s). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.91，152.22，149.26，142.37，126.24，122.04，119.69，117.38，111.23，81.20，81.03，75.33，73.98，72.69，60.94，12.53. 實施例31 巖白菜素2-乙基咪唑衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素2-乙基咪唑衍生物實施步驟(5)，收率50％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31(1H，s)，7.15(1H，s)，6.98(1H，s)，4.78(1H，d，J＝10.5Hz)，4.53(1H，d，J＝15.3Hz)，4.11-4.02(2H，m)，3.93(3H，s)，3.88-3.80(2H，m)，3.40-3.34(2H，m)，2.79-2.72(2H，m)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ164.50，150.79，150.04，147.48，140.84，127.27，119.81，117.82，115.04，110.65，80.27，79.64，74.11，73.41，71.24，60.71，47.05，19.84，11.97。
實施例32 巖白菜素4，5-二甲基咪唑衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素二甲基咪唑衍生物實施步驟(5)，收率52％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(1H，s)，7.25(1H，s)，5.21-5.07(4H，m)，4.26-4.13(2H，m)，3.95-3.81(6H，m)，3.51(1H，d，J＝8.2Hz)，3.02(1H，t，J＝8.2Hz)，2.18(3H，s)，2.11(3H，s). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.63，151.16，147.98，140.80，138.05，128.34，120.44，118.33，115.85，109.63，79.72，79.31，73.34，72.06，70.80，59.46，47.18，13.25，10.54. 實施例33 巖白菜素苯并咪唑衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素苯并咪唑衍生物實施步驟(5)，收率70％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(1H，s)，7.63(1H，t，J＝6.6Hz)，7.26-7.16(2H，m)，6.96(1H，s)，5.88(1H，s)，5.70(1H，s)，4.90(1H，d，J＝10.2Hz)，4.73(1H，d，J＝8.7Hz)，4.52-4.45(1H，dd，J1＝15.0Hz，J2＝14.7Hz)，3.85-3.69(6H，m)，3.14-3.02(1H，m). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.57，150.71，148.05，144.78，143.11，140.81，134.43，122.32，121.47，119.27，118.42，116.42，110.64，109.38，79.71，78.74，73.43，71.90，70.90，59.81，44.98. 實施例34 巖白菜素甲基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素甲基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率57％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(1H，s)，7.15(1H，s)，4.81(1H，d，J＝10.5Hz)，4.08(1H，t，J＝9.6Hz)，3.96(3H，s)，3.86(1H，t，J＝9.0Hz)，3.45-3.37(2H，m)，2.92-2.64(10H，m)，2.45(3H，s). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ164.59，150.77，147.73，140.98，117.83，115.64，110.32，79.88，76.73，74.13，73.31，73.00，60.59，59.58，54.55，52.45，44.99. 實施例35 巖白菜素乙基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素乙基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率55％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35(1H，s)，7.13(1H，s)，4.82(1H，d，J＝10.5Hz)，4.09(1H，t，J＝9.6Hz)，3.98(3H，s)，3.85(1H，t，J＝9.0Hz)，3.44-3.38(2H，m)，2.91-2.62(10H，m)，2.66-2.02(12H，m)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ164.57，150.74，147.55，140.64，117.33，115.24，110.72，79.34，76.53，74.13，73.31，73.02，60.56，59.55，54.52，52.44，52.24，11.91. 實施例36 巖白菜素苯基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素乙基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率68％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(1H，s)，7.06(2H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝8.0Hz)，6.65(1H，m)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz)，5.18-4.95(4H，m)，4.55(1H，d，J＝10.4Hz)，4.08(1H，t，J＝9.9Hz)，3.91-3.86(4H，m)，3.60-3.46(2H，m)，2.65-2.26(10H，m). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ164.69，150.37，149.62，147.71，140.96，129.66，118.35，117.81，115.61，114.26，110.55，79.84，76.00，74.32，73.32，73.03，60.56，59.48，54.58，52.42。
實施例37 巖白菜素氟苯基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素氟苯基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率95％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.26(1H，s)，7.01-6.88(4H，m)，4.78(1H，d，J＝10.5Hz)，4.05(1H，t，J＝9.3Hz)，3.90-3.69(7H，m)，3.43(1H，t，J＝9.0Hz)，3.08(4H，s)，2.90-2.84(1H，dd，J1＝13.5Hz，J2＝12.9Hz)，2.78-2.66(5H，m). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ164.56，157.37，154.11，150.58，147.68，140.86，139.81，139.69，124.52，122.86，122.76，119.07，117.79，116.28，116.00，115.71，110.21，79.86，76.60，74.13，73.64，73.12，60.67，60.18，53.81，50.56. 實施例38 巖白菜素二甲氨基丙基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素二甲氨基丙基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率68％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42(1H，s)，5.10-4.90(4H，m)，4.51(1H，d，J＝10.2Hz)，4.03(1H，d，J＝9.9Hz)，3.90-3.84(4H，m)，3.55-3.47(2H，m)，2.57-2.32(20H，m)，1.72-1.70(2H，m). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ163.66，146.20，145.25，144.15，124.57，117.59，111.61，79.94，76.75，75.73，74.33，73.94，72.45，71.63，61.77，61.22，57.37，55.97，53.22，52.24，44.73，23.86. 實施例39 巖白菜素羥乙基丙基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素羥乙基丙基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率65％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(1H，s)，5.13-4.94(4H，m)，4.52(1H，d，J＝10.2Hz)，4.10(1H，t，J＝10.2Hz)，3.94-3.90(4H，m)，3.63-3.42(5H，m)，2.63-2.44(12H，m). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ163.62，146.15，145.55，144.34，124.55，117.75，111.97，79.95，76.73，75.73，74.12，72.53，71.13，61.76，61.35，59.34，57.93，54.14，52.77。
實施例40 巖白菜素甲酸乙酯基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素甲酸乙酯基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率70％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，s)，5.14-4.93(4H，m)，4.51(1H，d，J＝10.2Hz)，4.13-4.03(3H，m)，3.92-3.88(4H，m)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，3.50-3.40(5H，m)，2.55-2.49(3H，m)，2.41-2.27(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ163.24，155.79，146.16，145.34，144.67，124.45，117.78，111.92，79.89，76.40，75.60，74.64，74.29，72.48，71.24，61.52，61.64，61.37，53.87，43.47，14.78. 實施例41 巖白菜素甲酸甲酯基哌嗪衍生物
將相應(yīng)芐基巖白菜素甲酸甲酯基哌嗪衍生物實施步驟(5)，收率75％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(1H，s)，5.12-4.90(4H，m)，4.53(1H，d，J＝10.2Hz)，4.15(1H，m)，3.93-3.88(4H，m)，3.69(3H，s)，3.61(1H，t，J＝9.0Hz)，3.54-3.45(5H，m)，2.59-2.54(3H，m)，2.45-2.30(3H，m). 13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ163.62，155.45，146.76，145.57，144.64，124.35，117.75，111.89，79.45，76.74，75.26，74.85，74.25，72.37，71.79，61.47，61.93，53.71，52.16，43.57。
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)通式(I)的巖白菜素類衍生物
(1)當(dāng)R＝Bn，Me，Et時，R′＝OH
(2)當(dāng)R＝Bn時，R′＝OTs，OMs，OTBS，I，Br，Cl，
NHBn，NHCH2Ph(OCH3)-4，NHCH2Ph(I)-4，NHCH2Ph(Br)-4，NHCH2Ph(Cl)-4，
(3)當(dāng)R＝OH時，
2.一種如權(quán)利要求1所述的巖白菜素類衍生物的制備方法，其特征在于步驟如下
(1)、巖白菜素酚羥基的保護(hù)
以巖白菜素為原料，加入鹵化芐或鹵代甲烷或鹵代乙烷和碳酸鉀，摩爾數(shù)比例為1/2～5/6～10，加入N，N-二甲基甲酰胺，使原料完全溶解后，室溫至60℃攪拌反應(yīng)24～72小時；減壓蒸干N，N-二甲基甲酰胺后，加入體積比例為3/1的乙酸乙酯和水，分出有機(jī)層后，水層再用乙酸乙酯萃取3～5次；合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸干溶劑得到白色粉末狀固體產(chǎn)物巖白菜素酚羥基保護(hù)物；
(2)、巖白菜素醇羥基的反應(yīng)
以步驟(1)產(chǎn)物為原料，加入氯化物和吡啶、叔胺或碳酸鉀，摩爾數(shù)比例為1/2～3/5～8，加入二氯甲烷使原料完全溶解后，于0℃至室溫攪拌反應(yīng)24～72小時；減壓蒸干吡啶或叔胺后，加入體積比例為3/1的二氯甲烷和水，分出有機(jī)層后，水層用二氯甲烷萃取3～5次；合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸干溶劑得粗品，經(jīng)硅膠柱層析后，得到白色粉末狀固體產(chǎn)物巖白菜素醇羥基反應(yīng)物；
(3)、巖白菜素鹵化物的制備
以步驟(2)產(chǎn)物為原料，加入鹵化鈉或鹵化鉀，摩爾數(shù)比例為1/1～3，以丙酮為溶劑回流反應(yīng)3～5天；減壓蒸干丙酮后用二氯甲烷溶解，過濾除去固體，濾液蒸干后得到粗品，經(jīng)硅膠柱層析后，得到白色粉末狀固體巖白菜素鹵化物；
(4)、巖白菜素衍生物的制備
以步驟(2)產(chǎn)物或步驟(3)產(chǎn)物為原料，加入胺或咪唑類化合物，摩爾數(shù)比例為1/1～5，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，90℃下回流反應(yīng)20～60小時；減壓蒸干N，N-二甲基甲酰胺后，加入體積比例為3/1的二氯甲烷和水，分出有機(jī)層后，水層用二氯甲烷萃取3～5次；合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸干溶劑得粗品，經(jīng)硅膠柱層析后，得到白色粉末狀固體巖白菜素衍生物；
(5)、巖白菜素衍生物脫芐基反應(yīng)
以步驟(4)產(chǎn)物為原料，按原料質(zhì)量5～20％的比例加入鈀碳催化劑，以甲醇為溶劑，在氫氣氛下20～50℃反應(yīng)20～60小時；過濾除去鈀碳催化劑，減壓蒸干溶劑得粗品，經(jīng)硅膠柱層析后，得到白色粉末狀固體巖白菜素衍生物脫芐基產(chǎn)物。
全文摘要
一種巖白菜素類衍生物及其制備方法，以巖白菜素、芐基鹵化物等主要原料，首先制備酚羥基保護(hù)的巖白菜素化合物，在此基礎(chǔ)上將其醇羥基進(jìn)行修飾改造，合成了一系列巖白菜素類衍生物；該合成方法從易得的天然產(chǎn)物出發(fā)，合成方法簡便，具有較好的可操作性和反應(yīng)收率；本發(fā)明為探討巖白菜素新的用途提供了科學(xué)依據(jù)，對新藥的研發(fā)具有重要意義。
文檔編號C07F7/18GK101812068SQ20101012915
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者劉建平, 陳靜波, 劉娜娜, 張洪彬, 羊曉東, 趙靜峰 申請人:云南大學(xué)