專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新路線的頭孢泊肟酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新路線的頭孢泊肟酯化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
頭孢泊肟酯，其化學(xué)名稱(chēng)為(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸異丙氧羰氧乙基酯，分子式C21H27N5O9S2，分子量557.61，結(jié)構(gòu)式為
頭孢泊肟酯為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)非特異性酯酶水解為頭孢泊肟發(fā)揮抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有廣范圍的抗菌譜，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。
1-碘乙基異丙基碳酸酯是合成頭孢泊肟酯的重要中間體，而頭孢泊肟酸是合成頭孢泊肟酯的前提中間體，所以頭孢泊肟酯的合成通過(guò)這兩個(gè)中間體反應(yīng)即可制得，不同的是中間步驟所用的催化劑的不同會(huì)導(dǎo)致收率和質(zhì)量的不一樣。中國(guó)專(zhuān)利CN1387533A公開(kāi)了一種高純度頭孢泊肟酯的制備方法，通過(guò)頭孢泊肟鹽與1-碘乙基異丙基碳酸酯在冠醚的催化下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，該專(zhuān)利中選用冠醚作為催化劑，毒性較大，而且得到的頭孢泊肟酯原料中Δ2異構(gòu)體的含量較高。中國(guó)專(zhuān)利CN1640879A公開(kāi)了一種一步法制備高純度頭孢泊肟酯的方法，以頭孢泊肟酸為原料，在于乙酸鈉或異辛酸鈉有機(jī)弱堿性鹽反應(yīng)后，加入碘代酯反應(yīng)制得，該專(zhuān)利中沒(méi)有使用催化劑，反應(yīng)較為緩慢，收率很低，產(chǎn)物純度低。


發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)頭孢泊肟酯中所出現(xiàn)的各種缺陷，做了大量試驗(yàn)，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)起始產(chǎn)物合成路線的改變，尤其是引進(jìn)中間體對(duì)硝基苯酚與氨噻肟酸反應(yīng)，進(jìn)而與7-AMCA反應(yīng)得到頭孢泊肟酸，采用PEG6000作為催化劑，使頭孢泊肟酸與1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)得到最終產(chǎn)品，可以使產(chǎn)物收率大大提高，且所用原料和試劑成本低，得到的產(chǎn)物純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的頭孢泊肟酯化合物合成方法，其技術(shù)方案包括 (1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸(簡(jiǎn)稱(chēng)氨噻肟酸)和對(duì)硝基苯酚反應(yīng)，再加入7-AMCA攪拌反應(yīng)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得頭孢泊肟酸； (2)以PEG6000為催化劑，頭孢泊肟酸和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)制得頭孢泊肟酯。
本發(fā)明所述的頭孢泊肟酯化合物的合成方法，其具體合成路線為

其中，(I)為中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸(簡(jiǎn)稱(chēng)氨噻肟酸)；(II)為中間體對(duì)硝基苯酚；(III)為中間體7-AMCA； (IV)為中間體1-碘乙基異丙基碳酸酯；(V)最終產(chǎn)物頭孢泊肟酯。
上述所述的方法，其中步驟(1)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程是在含有三乙胺的溶劑中反應(yīng)。
上述所述的方法，其中步驟(1)中用5％-15％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5-6.5，分餾，水相用溶劑洗滌，再分餾，水相再用5％-15％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2-3.5，優(yōu)選為用10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5-6，分餾，水相用溶劑洗滌，再分餾，水相再用10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.5-3，攪拌，析出固體，過(guò)濾，丙酮洗滌，40-50℃真空干燥，得到頭孢泊肟酸。
上述所述的方法，其中步驟(2)先將頭孢泊肟酸和乙酸鈉在溶劑中反應(yīng)，生成頭孢泊肟鹽。
上述所述的方法，其中于步驟(2)中頭孢泊肟鹽和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)后，加入乙酸丙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，固體干燥劑干燥，活性炭脫色，加入乙醚析出固體，室溫真空干燥，得到頭孢泊肟酯。
上述所述的方法，其中固體干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、活性氧化鋁等，優(yōu)選為無(wú)水硫酸鈉。
上述所述的方法，所述的溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亞砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯，優(yōu)選為二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
上述所述的方法，其中整個(gè)反應(yīng)體系的溫度控制在5-10℃。
上述所述的方法，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸、對(duì)硝基苯酚和7-AMCA的摩爾比為1∶1-1.5∶1，優(yōu)選為1∶1.2∶1。
上述所述的方法，頭孢泊肟酸、乙酸鈉和1-碘乙基異丙基碳酸酯的反應(yīng)摩爾比為1∶1-1.3∶1-1.3，優(yōu)選為1∶1.2∶1.2。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，頭孢泊肟酯化合物的合成方法為 (1)將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和三乙胺加入到二氯甲烷中，冷卻到5-10℃，攪拌，加入對(duì)硝基苯酚，保溫反應(yīng)1小時(shí)，然后再加入7-AMCA、三乙胺和二氯甲烷形成的溶液，在5-10℃反應(yīng)3小時(shí)，攪拌，加入水，用10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6，分層，水相再用二氯甲烷洗滌，分層，水相用10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH為2.5-3，攪拌，析出固體，過(guò)濾，用丙酮洗滌，在40-50℃下真空干燥，得頭孢泊肟酸。
(2)將頭孢泊肟酸加入到N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌溶解，加入乙酸鈉和水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，冷卻至5-10℃，加入PEG600，攪拌10-20min，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在5-10℃反應(yīng)2小時(shí)，加入到乙酸丙酯中，攪拌，分出有機(jī)相，水相用乙酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，再加入活性炭脫色60-90min，過(guò)濾，減壓濃縮到粘稠狀，然后加入乙醚，劇烈攪拌后過(guò)濾，室溫真空干燥，得到頭孢泊肟酯。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于采用對(duì)硝基苯酚作為活化劑合成頭孢泊肟酸，條件比較溫和，反應(yīng)比較容易控制，污染??；采用PEG6000作為催化劑合成頭孢泊肟酯，收率高、成本低，制得的產(chǎn)物純度高，Δ2異構(gòu)體的含量低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
本實(shí)施例中所用的中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸購(gòu)自武漢威順達(dá)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司；中間體對(duì)硝基苯酚購(gòu)自淮陽(yáng)縣宏源化工有限公司；中間體7-AMCA購(gòu)自山西芮城縣虹橋藥用中間體有限公司；中間體1-碘乙基異丙基碳酸酯購(gòu)自武漢遠(yuǎn)城科技發(fā)展有限公司。
實(shí)施例1頭孢泊肟酯的制備 (1)將201g的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和110ml三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，冷卻到10℃，攪拌，加入167g對(duì)硝基苯酚，在此溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后加入244g的7-AMCA、200ml三乙胺和500ml二氯甲烷形成的溶液，在10℃反應(yīng)3小時(shí)，攪拌，加入3L水，用10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，分層，水相再用500ml二氯甲烷洗滌1次，分層，水相用10％的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH為2.5，攪拌，析出固體，過(guò)濾，用100ml丙酮洗滌，在40℃下真空干燥，得產(chǎn)品397g，收率92.8％。
(2)將397g頭孢泊肟酸加入到2000ml的N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌溶解，加入91.3g的乙酸鈉和10ml水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，冷卻至5℃，加入35g的PEG600，攪拌10min，然后加入287.6g 1-碘乙基異丙基碳酸酯，在10℃反應(yīng)2小時(shí)，加入到1500ml乙酸丙酯中，攪拌，分出有機(jī)相，水相用1500ml乙酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水1500ml洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，加入150g活性炭脫色60min，過(guò)濾，減壓濃縮到粘稠狀，然后加入1000ml的乙醚，劇烈攪拌后過(guò)濾，室溫真空干燥，得到白色粉末476.6g，收率92.1％，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％，含異構(gòu)體Δ2的含量?jī)H為0.3％。
實(shí)施例2頭孢泊肟酯的制備 (1)將201g的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和110ml三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，冷卻到5℃，攪拌，加入167g對(duì)硝基苯酚，在此溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后加入244g的7-AMCA、200ml三乙胺和500ml二氯甲烷形成的溶液，在5℃反應(yīng)3小時(shí)，攪拌，加入3L水，用5％的鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，分層，水相再用500ml二氯甲烷洗滌1次，分層，水相用5％的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH為3，攪拌，析出固體，過(guò)濾，用100ml丙酮洗滌，在50℃下真空干燥，得產(chǎn)品402g，收率94％。
(2)將402g頭孢泊肟酸加入到2000ml的乙腈中，攪拌溶解，加入92.5g乙酸鈉和20ml水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，冷卻至6℃，加入38g PEG600，攪拌20min，然后加入291g 1-碘乙基異丙基碳酸酯，在6℃反應(yīng)2小時(shí)，加入到2000ml乙酸丙酯中，攪拌，分出有機(jī)相，水相用2000ml乙酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水2000ml洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，加入180g活性炭脫色90min，過(guò)濾，減壓濃縮到粘稠狀，然后加入1000ml的乙醚，劇烈攪拌后過(guò)濾，室溫真空干燥，得到白色粉末491.6g，收率93.8％，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.6％，含異構(gòu)體Δ2的含量?jī)H為0.25％。
實(shí)施例3頭孢泊肟酯的制備 (1)將201g的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和110ml三乙胺加入到500ml乙腈中，冷卻到8℃，攪拌，加入167g對(duì)硝基苯酚，在此溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后加入244g的7-AMCA、200ml三乙胺和500ml乙腈形成的溶液，在8℃反應(yīng)3小時(shí)，攪拌，加入3L水，用15％的鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.5，分層，水相再用500ml乙腈洗滌1次，分層，水相用15％的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH為2.8，攪拌，析出固體，過(guò)濾，用100ml丙酮洗滌，在45℃下真空干燥，得產(chǎn)品399.6g，收率93.5％。
(2)將399.6g頭孢泊肟酸加入到2000ml的四氫呋喃中，攪拌溶解，加入92g的乙酸鈉和20ml水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，冷卻至8℃，加入40g PEG600，攪拌10min，然后加入289.5g 1-碘乙基異丙基碳酸酯，在5℃反應(yīng)2小時(shí)，加入到2000ml乙酸丙酯中，攪拌，分出有機(jī)相，水相用2000ml乙酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水2000ml洗滌兩次，有機(jī)相用無(wú)水氯化鈣干燥，加入177g活性炭脫色70min，過(guò)濾，減壓濃縮到粘稠狀，然后加入1000ml的乙醚，劇烈攪拌后過(guò)濾，室溫真空干燥，得到白色粉末492.2g，收率94.4％，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％，含異構(gòu)體Δ2的含量?jī)H為0.28％。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的頭孢泊肟酯化合物，其步驟包括
(1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和對(duì)硝基苯酚反應(yīng)，再加入7-AMCA攪拌反應(yīng)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得頭孢泊肟酸；
(2)以PEG6000為催化劑，頭孢泊肟酸和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)制得頭孢泊肟酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其合成路線為
其中，(I)為中間體(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸(簡(jiǎn)稱(chēng)氨噻肟酸)；(II)為中間體對(duì)硝基苯酚；(III)為中間體7-AMCA；(IV)為中間體1-碘乙基異丙基碳酸酯；(V)最終產(chǎn)物頭孢泊肟酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程是在含有三乙胺的溶劑中反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中用5％-15％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5-6.5，分餾，水相用溶劑洗滌，再分餾，水相再用5％-15％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2-3.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟(1)中用10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5-6，分餾，水相用溶劑洗滌，再分餾，水相再用10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.5-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)先將頭孢泊肟酸和乙酸鈉在溶劑中反應(yīng)，生成頭孢泊肟鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中頭孢泊肟鹽和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)后，加入乙酸丙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，固體干燥劑干燥，活性炭脫色，加入乙醚析出固體，干燥，得到頭孢泊肟酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中固體干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、活性氧化鋁等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法，其特征在于所述的溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亞砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于整個(gè)反應(yīng)體系的溫度控制在5-10℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新路線的頭孢泊肟酯化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其步驟包括(1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸(簡(jiǎn)稱(chēng)氨噻肟酸)和對(duì)硝基苯酚反應(yīng)，再加入7-AMCA攪拌反應(yīng)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得頭孢泊肟酸；(2)以PEG6000為催化劑，頭孢泊肟酸和1-碘乙基異丙基碳酸酯反應(yīng)制得頭孢泊肟酯。本方法收率高、成本低，制得的產(chǎn)物純度高，Δ2異構(gòu)體的含量低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/04GK101768171SQ20101010178
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月28日
發(fā)明者王洪勝 申請(qǐng)人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司