專利名稱：構(gòu)象受限的完全合成的大環(huán)化合物的制作方法
構(gòu)象受限的完全合成的大環(huán)化合物大環(huán)天然和合成的產(chǎn)品在研發(fā)新藥物，特別是抗感染藥(參見Review :F. von Nussbaum, Μ. Brands, B. Hinzen, S. ffeigand, D. Habich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45,5072-5129 ；D.Obrecht, J.A.Robinson, F.Bernardini, C.Bisang, S.J.DeMarco, K. Moehle, F. 0. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009，16，42-65)，作為抗癌藥并且在其它治療領域(C. E. Ballard, H. Yu, B. Wang, Curr. Med. Chem. 2002，9，471-498 ；F. Sarabia, S. Chammaa, Α. S. Ruiz, L. Μ. Ortiz, F. J. Herrera, Curr. Med. Chem. 2004，11，1309-1332)中起關鍵作用。它們常常顯示顯著的生物學活性，而許多大環(huán)或它們的衍生物已被成功地開發(fā)為藥物 (L. A. ffessjohann, E. Ruijter,D. Garcia-Rivera, W. Brandt,Mol. Divers. 2005,9,171-186 ； D. J. Newman, G. Μ. Gragg, K. Μ. Snader, J. Nat. Prod. 2003，66，1022-1037)。大環(huán)天然產(chǎn)品的化學多樣性是龐大的，由此提供藥物設計的巨大靈感來源。大環(huán)天然和合成的產(chǎn)品一般展示半剛性骨架構(gòu)象，將所附取代基置于良好限定的空間位置。某些環(huán)尺寸是優(yōu)選的(L. A. Wessjohann，E. Ruijter, D. Garcia-Rivera, W. Brandt, Mol. Divers. 2005，9，171-186)，例如在含氧大環(huán)比如聚乙酰中頻繁發(fā)現(xiàn)16-元環(huán)(M. Q. Zhang, B. Wilkinson, Curr. Opin. Biotechnol. 2007，18，478-488)。人們假設半剛性骨架可以具有剛性分子的某些有利結(jié)合特性(熵)，但是還保留著在結(jié)合事件中采取適宜構(gòu)象(誘導適應)的充分柔性。大環(huán)天然和合成的產(chǎn)品一般根據(jù)骨架例如環(huán)狀肽的化學性質(zhì)進行分類 (Y. Hamady, T. Shioiri, Chem. Rev. 2005, 105,4441-4482 ；N. -H. Tan, J. Zhou, Chem. Rev.2006,106,840-895) ；cyclic depsipeptides(F. Sarabia, S.Chammaa, Α.S.Ruiz, L. Μ. Ortiz, F. J. Herrera, Curr. Med. Chem. 2004,11，1309-1332)；大環(huán)內(nèi)酯(大環(huán)狀內(nèi)酯) 和大環(huán)式內(nèi)酯；大環(huán)內(nèi)酰胺，大環(huán)胺，大環(huán)醚，大環(huán)脲和氨基甲酸乙酯，等。大環(huán)天然和合成的化合物的構(gòu)象，物理化學，藥理學和藥效特性大致取決于環(huán)尺寸、骨架和所附基團的化學性質(zhì)(L. A. Wessj ohann，Ε. Ruijter，D. Garcia-Rivera，W. Brandt，Mol. Divers. 2005，9， 171-186)。通過修飾這些三種參數(shù)，自然界已產(chǎn)生實質(zhì)上無限的分子多樣性庫。盡管它們具有無可爭辯的有意義的生物學特性，天然產(chǎn)品顯示藥物研發(fā)上的某些局限，比如-高結(jié)構(gòu)復雜性-代謝不穩(wěn)定性-低口服生物利用度-低膜滲透性；不順從細胞內(nèi)靶標-低組織穿透-短半衰期-化學合成通常很復雜且冗長-常常僅可通過發(fā)酵或重組方法獲得-高生產(chǎn)成本-復雜的質(zhì)量控制和開發(fā)工藝。概括地說，本發(fā)明描述新的完全合成的類型I的大環(huán)的類天然產(chǎn)品分子，其能夠例如通過將適宜保護的構(gòu)造單元A、B和C以模塊方式連接至線性前體并隨后環(huán)化(方案1) 而合成。方案1:發(fā)明概要
構(gòu)造單元A "模板"
權(quán)利要求
1.包括構(gòu)造單元A、B和C的通式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自表10中所述的殘基A1-A626的二價殘基； 表 10 殘基 Al (al) -A626 (a25)
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A是示于下表13的Al(al) ；A2 (al) ；A3 (al)； A4(al) ；A5(al) ；A6(al) ；A7(al) ；A9(al) ；A10(al) ；A73(a2) ；A170(a4) ；A209 (a7)； A240 (alO) ；A272(al0) ；A532(al8) ；A609(a24) ；A612(a24)和 A614(a24)； 表13:類型A構(gòu)造單元
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中類型A構(gòu)造單元是示于下表16的Al(al)； A2(al) ；A3 (al) ；A4(al) ；A5(al) ；A6(al) ；A7(al) ；A9(al) ；A10(al) ；A73 (a2) ；A170(a4)； A209 (a7) ；A240(alO) ；A272(al0) ；A532(al8) ；A614(a24)； 表16:類型A構(gòu)造單元
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中限定連接體C的可能亞單位的容易獲得的物質(zhì)是列于下表19的那些；
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(2S，11S, 19aS)-2-(乙酰氨基)_15_ 氟-N-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]_7，12- 二甲基-5，8，13-三氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，19，19&-十二氫 _1Η，5Η_ 吡咯并[2， 1-c] [1,4,7,12]苯并氧雜三氮雜環(huán)十五碳七烯-11-甲酰胺；(2S，llS，19aS)-N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-15-氟-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙?；鵠氨基}_7，12-二甲基-5， 8，13-三氧代-2,3,6,7,8,9,10，11，12，13，19，19a-十二氫 _1Η，5Η_ 吡咯并[2，1-c] [1,4, 7,12]苯并氧雜三氮雜環(huán)十五碳七烯-11-甲酰胺；(2S, 11S, 19aS)-15-氟-2-{[2_(1Η-吲哚-3-基)乙?；鵠氨基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7，12-二甲基-5，8，13-三氧代-2，3,6, 7,8,9,10，11，12，13，19，19a-十二氫-1H, 5H-吡咯并[2，1-c] [1,4, 7，12]苯并氧雜三氮雜環(huán)十五碳七烯-11"甲酰胺；(2S，11S，19aS) -2- {[2- ( 二甲基氨基)乙?；鵠氨基}-15-氟-N-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-7，12- 二甲基-5,8,13-三氧代-2，3,6, 7,8, 9，10，11，12，13，19，19a-十二氫 _1Η，5Η_ 吡咯并[2，1-c] [1,4,7,12]苯并氧雜三氮雜環(huán)十五碳七烯-11-甲酰胺；N-[(2S, 11S, 19aS)-15-氟-11-({[2_(1H-吲哚-3-基)乙基] 氨基}羰基)_7，12-二甲基-5，8，13-三氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，19，19a-十二氫-1H，5H-吡咯并[2，l-c][l，4，7，12]苯并氧雜三氮雜環(huán)十五碳七烯_2_基]氨基甲酸叔丁酯；OS，11S, 19aS) -N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-15-氟-7，12- 二甲基-2- {[2-(1-萘基)乙酰基]氨基}-5，8，13-三氧代-2，3，6，7，8，9，10，ll，12，13，19，19a-十二氫-1H， 5H-吡咯并[2，l-c][l，4，7，12]苯并氧雜三氮雜環(huán)十五碳七烯_11_甲酰胺；N_[ (4S，6S， 10S)-14-甲基-6-{[2-(2-萘基)乙?；鵠氨基} _9，15-二氧代-2-氧雜-8，14-二氮雜三環(huán)[14. 3. 1.0 4，8 ]二十-1(20)，16，18-三烯-10-基]氨基甲酸芐酯；N_[(4S，6S， 13S)-6-{[2-(lH-吲哚-3-基)乙?；鵠氨基}_11，15-二甲基-9，12，16-三氧代-2-氧雜-8，11，15-三氮雜三環(huán)[15. 3. 1.0 4，8 ]二 —^一 -1 (21)，17，19-三烯-13-基]氨基甲酸芐酯力-[(45，65，135)-6-{[2-(1!1-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-11，15-二甲基-9， 12，16-三氧代-2-氧雜-8，11，15-三氮雜三環(huán)[15. 3. 1.0 4，8 ]二 —^一-1(21),17, 19-三烯-13-基]癸酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，用作對胃動素受體(MR受體)，亞型5-HT2B的5-羥色胺受體(5-HT2B受體)，和前列腺素F2a受體(FP受體)具有激動或拮抗活性的治療活性物質(zhì)。
9.藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物和治療惰性的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其對胃動素受體(MR受體)，亞型5-HT2B的5-羥色胺受體(5-HT2B受體)，和前列腺素F2 α受體(FP受體)具有激動或拮抗活性。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的組合物，其形式適于口服、局部、透皮、注射、頰部、經(jīng)粘膜、 肺部或吸入給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其形式為片劑，錠劑，膠囊，溶液，液體，凝膠，膠泥，霜齊IJ，軟膏劑，糖漿，漿料，懸浮液，噴霧劑，霧化器或栓劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物用于制備對胃動素受體(MR受體)、亞型 5-HT2B的5-羥色胺受體(5-HT2B受體)和前列腺素F2 α受體(FP受體)具有激動或拮抗活性的藥物的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述藥物期望用于治療胃腸道運動減弱障礙比如糖尿病性胃輕癱和便秘型腸易激綜合征；治療與CNS有關的疾病比如偏頭痛、精神分裂癥、精神病或抑郁；治療高眼壓癥比如與青光眼有關的高眼壓癥和早產(chǎn)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物用于藥物前導發(fā)現(xiàn)的用途。
全文摘要
類型(I)的構(gòu)象受限的、空間限定的12-30元大環(huán)環(huán)系包括三個不同的構(gòu)造單元芳族模板a，構(gòu)象調(diào)節(jié)物b和間隔體部分c，如說明書和權(quán)利要求所詳細描述。類型(I)大環(huán)通過平行合成或組合化學容易地制備。它們設計用來與特定的生物學靶標相互作用。尤其是，它們顯示對下述的激動或拮抗活性胃動素受體(MR受體)，亞型5-HT2B的5-羥色胺受體(5-HT2B受體)，和前列腺素F2α受體(FP受體)。從而，它們有效地用于治療胃腸道運動減弱障礙比如糖尿病性胃輕癱和便秘型腸易激綜合征；與CNS有關的疾病比如偏頭痛，精神分裂癥，精神病或抑郁；高眼壓癥比如與青光眼有關的高眼壓癥和早產(chǎn)。
文檔編號C07D498/18GK102471349SQ200980160767
公開日2012年5月23日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者A·盧瑟爾, D·奧伯萊希特, F·拉什, K·馬克斯, K·默勒, P·厄爾瑪特, S·烏姆士 申請人:波利弗爾股份公司