專利名稱：含有苯并[a]吩噁嗪化合物作為有效成分的原蟲疾病預(yù)防或治療用的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有苯并[a]吩噁嗪化合物作為有效成分的原蟲疾病預(yù)防或治療用的 醫(yī)藥組合物以及新型的苯并[a]吩噁嗪化合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物特別是對(duì)例如、包括 耐藥性瘧疾的瘧疾病、利什曼原蟲病、包括非洲昏睡病和查加斯病的錐蟲病、弓形蟲病 以及隱孢子蟲病等寄生蟲感染相關(guān)疾病的治療和治療是有用的。
背景技術(shù)：
寄生性的原蟲感染病即使是現(xiàn)在也在特別是以熱帶和亞熱帶地區(qū)為中心的地區(qū) 常見，可列舉出例如瘧疾病、利什曼原蟲病、非洲昏睡病(非洲錐蟲病)、查加斯病(美 洲錐蟲病)、淋巴絲蟲病、巴貝蟲病、隱孢子蟲病、弓形蟲病等。這些感染病可分為只感 染人的感染病和也感染家畜和小動(dòng)物的人畜共患感染病兩類，不管是哪一類都會(huì)帶來重 大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)損失。
這些疾病中有的缺少具有充分效果的治療藥，有的面臨對(duì)治療藥耐受的原蟲的 出現(xiàn)和擴(kuò)散、治療藥的副作用等問題，因此迫切期待有效的藥物。另外，這些疾病中， 有的會(huì)出現(xiàn)無法進(jìn)行一般的社會(huì)生活程度的嚴(yán)重癥狀，有的甚至臥床不起不得不需要?jiǎng)e 人護(hù)理，有的發(fā)展為致死性的癥狀，因此緊急的化學(xué)療法藥物的開發(fā)是不可或缺的。但 是，對(duì)這些疾病有效的疫苗現(xiàn)在還不存在，今后開發(fā)也很困難。鑒于這樣的背景，迫切 期待開發(fā)出內(nèi)服或注射、或者以與之類似的給藥形態(tài)能夠服用的化學(xué)療法藥物。
本發(fā)明的發(fā)明人之一的井原正隆等至今一直在研究開發(fā)以吩噁嗪鐺 (phenoxanizium)化合物為活性成分的原蟲疾病預(yù)防或治療用的醫(yī)藥組合物(專利文獻(xiàn) 1)，以及以azarhodacyanine化合物為活性成分的原蟲疾病預(yù)防或治療用的醫(yī)藥組合物(專 利文獻(xiàn)2)。
到目前為止，已合成的苯并[a]吩噁嗪及其與酸形成的鹽即苯并[a]吩噁嗪鐺 (benzo[a]phenoxazonium)化合物1有很多，并報(bào)告它們具有抗腫瘤性(非專利文獻(xiàn)1 5)。另一方面，關(guān)于對(duì)成為瘧疾等熱帶病的病因的原蟲的生長(zhǎng)抑制活性的報(bào)告例，雖然 有通式(1)中的R3為氫原子或乙基的例子，但其在體外和體內(nèi)的活性較低(非專利文獻(xiàn) 6 和 7)。
專利文獻(xiàn)1:國際公開公報(bào)W02006/087935號(hào)小冊(cè)子
專利文獻(xiàn)2 國際公開公報(bào)W02006/137258號(hào)小冊(cè)子
非專利文獻(xiàn)1 M丄.Crossley，P.F.Dreisbach, C.M.Hofman, R.P.Parker, J.Am. Chem.Soc.，74，573-578(1952)
非專利文獻(xiàn)2 : M丄.Crossley，R.J.Turner, C.M.Hofmann, P.F.Dreisbach, R.P Parker, J.Am.Chem.Soc.，74，578-584(1952)
非專利文獻(xiàn)3 : M丄.Crossley，C.M.Hoftnann, P.F.Dreisbach, J.Am.Chem.Soc.,74， 584-586(1952)
非專利文獻(xiàn)4 N.Motohashi，Yakugaku Zasshi，102，646-650(1982)
非專利文獻(xiàn)5 N.Motohashi，Medicinal Research Reviews, 11，239-294(1991)
非專利文獻(xiàn)6: K.Takasu, Τ.Shimogama, C.Satoh, M.Kaiser, R.Brun, M.Ihara，J.Med.Chem.，50，2281-2284(2007)
非專利文獻(xiàn)7 : IL.Vennerstrom，M.T.Makler, C.K.Angerhofer，J.A.Williams, Antimicrob.Agents Chemother., 39，2671-2677(1995)發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)寄生性的原蟲感染病具有高的治療效果和選擇毒 性的、新的治療用和/或預(yù)防用的醫(yī)藥組合物，特別是對(duì)罹患有寄生性的原蟲感染病的 生物體為低毒性，通過給藥可顯示顯著的治愈效果的治療用以及預(yù)防用的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題，測(cè)定了各種各樣的化合物對(duì)成為疾病病因 的原蟲的增殖效果，并評(píng)價(jià)了作為副作用指標(biāo)的對(duì)哺乳動(dòng)物類細(xì)胞的細(xì)胞毒性。另外， 對(duì)于由此挑選出的化合物，利用作為宿主模型的感染瘧疾的小鼠，以任意的量或形態(tài)進(jìn) 行給藥，評(píng)價(jià)瘧疾的治療效果，探索顯示抑制50%以上的瘧原蟲增殖的效果的化合物。 其結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)了含有如下所示的通式1表示的苯并[a]吩噁嗪化合物 及其鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物具有優(yōu)異的原蟲疾病預(yù)防或治療作用，并在這些發(fā)現(xiàn) 的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
S卩，本發(fā)明涉及以下各實(shí)施方式。
1、一種原蟲疾病預(yù)防或治療用的醫(yī)藥組合物，其含有下述通式(1)表示的苯并 [a]吩噁嗪化合物或其鹽作為其有效成分。
權(quán)利要求
1.一種原蟲疾病預(yù)防或治療用的醫(yī)藥組合物，其含有下述通式(1)表示的苯并[a]吩 噁嗪化合物或其鹽作為有效成分；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中，通式(1)中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫 原子、碳原子數(shù)為1 8的烷基、碳原子數(shù)為3 8的鏈烯基、碳原子數(shù)為6 10的芳基 或碳原子數(shù)為1 10的雜環(huán)殘基，R3表示碳原子數(shù)為3 8的鏈烯基、碳原子數(shù)為6 10的芳基或碳原子數(shù)為1 10的雜環(huán)殘基，R4和R5各自獨(dú)立地為鹵素原子或碳原子數(shù) 為1 8的烷基，m和η各自獨(dú)立地表示0或1，X—表示的陰離子為氯原子、溴原子、 硝酸根離子、硫酸根離子、對(duì)甲苯磺酸根離子或草酸根離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其中，通式(1)中，R1和R2各自獨(dú)立地 為甲基、乙基、丙基、2-羥乙基、或2-甲磺胺基乙基，R3表示雜環(huán)殘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，R3為吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑 基或噻唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，R4為氟原子、氯原子、 甲氧基、乙氧基或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中，R4的取代位置包含11位。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，R5為氟原子、氯原子或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其中，R5的取代位置包含3位。
9.一種原蟲疾病預(yù)防或治療用的醫(yī)藥組合物，其含有下述結(jié)構(gòu)式IA IT和Ia Ih 中的任一個(gè)表示的化合物或其鹽作為有效成分；
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，原蟲寄生感染病是瘧疾 病、利什曼原蟲病、非洲昏睡病、查加斯病、弓形蟲病、淋巴絲蟲病、巴貝蟲病或球蟲病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其中，原蟲寄生感染病是瘧疾病、利什曼原 蟲病、非洲昏睡病或查加斯病。
12.結(jié)構(gòu)式IA IT和Ia Ih中的任一個(gè)表示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，特別是對(duì)寄生性的原蟲感染病具有高的治療效果和選擇毒性，并且顯示延長(zhǎng)壽命的效果等的治療用和/或預(yù)防用的醫(yī)藥組合物。具體地，本發(fā)明提供含有通式(1)表示的苯并[a]吩噁嗪化合物或其鹽化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物，特別是針對(duì)瘧疾、利什曼原蟲病、非洲昏睡病、查加斯病、弓形蟲病、淋巴絲蟲病、巴貝蟲病或球蟲病等原蟲感染病的治療劑和/或預(yù)防劑，以及其中含有的作為有效成分的新型化合物。
文檔編號(hào)C07D413/12GK102026989SQ200980117328
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者N·S·M·伊斯梅爾, R·伯恩, 井原正隆, 伊藤勇, 楊梅, 荒井千夏, 葛健鋒 申請(qǐng)人:學(xué)校法人星藥科大學(xué), 新思達(dá)日本株式會(huì)社, 瑞士熱帶和公共健康研究所