專利名稱：一種α-乙酰氨基肉桂酸的一鍋式制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類a-乙酰氨基取代肉桂酸的一鍋式制備方法，原料價廉易得，節(jié) 省中間步驟，操作簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高。
背景技術(shù)：
隨著人們環(huán)保意識的增強，化工生產(chǎn)對環(huán)境的污染受到廣泛關(guān)注，化工生產(chǎn)工藝 綠色化的呼聲越來越高。因此，開發(fā)原料簡單，操作容易成本低，污染小的綠色生產(chǎn)工藝是 必然的選擇。
乙酰氨基肉桂酸是一種化工和醫(yī)藥中間體。用于合成苯丙氨酸及化妝品添加劑、 紫外防護吸收劑、甜味劑阿斯巴甜(Aspartame)的主要原料，是醫(yī)藥輸液與氨基酸膠囊以 及口服液的原料藥；酪氨酸酶是黑色素合成關(guān)鍵酶，N-乙酰氨基肉桂酸有抑制形成黑色酪 氨酸酶的作用，對紫外線有一定的隔絕作用，能使褐斑變淺，甚至消失，是高級防曬霜中必 不可少的成份之一。有很好的保香作用，通常作為配香原料，也被用作香料中的定香劑。
加拿大專利CA1124734A1描述了用甘氨酸的乙酸酐溶液和芳香醛的叔胺溶液反 應(yīng)，然后再用水處理制備2-乙酰氨基肉桂酸和取代的2-乙酰氨基肉桂酸的方法。
日本專利JP60190749描述了用堿金屬作催化劑，經(jīng)P-苯基絲氨酸和乙酸酐縮合 生成2-甲基-4-芐亞甲基-5-唑酮，然后在水性溶劑中水解為乙酰氨基肉桂酸。
日本專利JP60185752描述了用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸作催化劑，水解2_甲 基-4-芐亞甲基-5-唑酮制備乙酰氨基肉桂酸。 乙酰氨基肉桂酸的生產(chǎn)方法有很多種。最常用的方法是，第一步，合成乙酰甘氨 酸；第二步，經(jīng)過Erlenmyer縮合反應(yīng)生成乙酰氨基肉桂酸吖內(nèi)酯類衍生物；第三步，再將 上述衍生物進行水解脫除保護基，得到乙酰氨基肉桂酸。該工藝步驟較多，反應(yīng)溫度較高， 并且產(chǎn)生大量的無機鹽和稀稀醋酸，污染嚴重，不符合綠色化學(xué)的要求。
為了克服上述工藝產(chǎn)品成本高，生產(chǎn)步驟多，環(huán)境污染嚴重等缺點，我們將甘氨酸 乙酰化反應(yīng)、Erlenmyer縮合反應(yīng)、和水解反應(yīng)合并，開發(fā)了一鍋式生產(chǎn)乙酰氨基肉桂酸的 新方法。 一鍋法即在一個反應(yīng)器中進行反應(yīng)，其中間產(chǎn)物不需分離，直接作為后續(xù)步驟的反 應(yīng)物，具有操作簡單，條件溫和，溶劑用量少，環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低等特點。現(xiàn)有的工藝由 于中間產(chǎn)物的分離與提純需要使用大量的溶劑，用量大，成本高，使工藝過程復(fù)雜，增加了 設(shè)備成本和工作人員的勞動強度。該發(fā)明所涉及的生產(chǎn)原料價廉易得，反應(yīng)設(shè)備成本低，操 作簡單，具有潛在的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得，操作簡單，低生產(chǎn)成本的乙酰氨基肉桂酸
和取代的乙酰氨基肉桂酸的合成工藝。
本發(fā)明的制備方法包括a)以醋酸為介質(zhì)，甘氨酸和醋酐合成乙酰甘氨酸，b)然 后加入乙酸鈉反應(yīng)，c)再減壓蒸餾除去乙酸，d)向反應(yīng)體系中加入乙酸酐和(I)，經(jīng)反應(yīng)得 到固體產(chǎn)物，e)固體產(chǎn)物直接進行水解反應(yīng)，最終得到產(chǎn)品(11)。
上述結(jié)構(gòu)式中的1^、1 2、1 3、1 4和1 5彼此相同或不同，并且可以代表氫原子、具有1-6 個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵原子、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有 1-6個碳原子的鹵代烷基、具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具 有1-6個碳原子的烷基亞硫?；?、具有1-6個碳原子的烷基磺?；?、硝基、氰基、苯基、苯氧 基、氨基、羥基、具有1-6個碳原子的烷氨基或每個烷基部分均具有1-6個碳原子的二烷基 氨基，或&、 R2、 R3、 R4和R5表示的任何兩個相鄰取代基可以形成可含有1-4個氧和/或氮 和/或硫雜原子的5-或6-元飽和或不飽和環(huán)。 本發(fā)明所提供制備方法的具體步驟將甘氨酸和乙酸、乙酸酐混合，甘氨酸與乙酸 酐的摩爾比l : 2 1 : 5，在0-5(TC下，優(yōu)選為5-5(TC，攪拌反應(yīng)l-5小時；然后添加無水 乙酸鈉，攪拌0. 5-3小時；然后減壓蒸餾除去乙酸后，再添加無水乙酸酐和結(jié)構(gòu)式(I)化合 物，在60-18(TC下攪拌反應(yīng)，過濾，得到產(chǎn)物乙酰氨基肉桂酸吖內(nèi)酯類衍生物；在水浴中， 將7. 7%的液堿加入上步的產(chǎn)物中，再加甲醇攪拌，反應(yīng)30分鐘后減壓蒸甲醇，然后0-5°C 左右滴加10%的鹽酸至1^值=l，最終生成產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式(II)的化合物。
步驟a)中所述的甘氨酸和乙酸酐的摩爾比為1 : 1-1 : 2.5，醋酸用量是甘氨酸 的4 6倍；步驟b)中所述的反應(yīng)溫度為5-5(TC，所述的乙酸鈉與乙酰甘氨酸的摩爾比為 0.1 : 1-0.5 : l;步驟d)中所述的反應(yīng)溫度為60-18(TC，反應(yīng)時間為2-15小時，所述的
乙酸酐與結(jié)構(gòu)式(i)的化合物的摩爾比為o.s : i-i : i;步驟e)中所述的水解反應(yīng)溫度
為0-50°C ，所述的水解反應(yīng)中首先在氫氧化鈉溶液pH值為9-13范圍內(nèi)進行，然后用鹽酸調(diào) 節(jié)溶液，使pH值在l-3范圍內(nèi)。 本發(fā)明制備方法適用范圍廣，并且生產(chǎn)工藝操作簡單，成本低，采用一鍋式串聯(lián)反
應(yīng)制備，中間產(chǎn)物不需要分離直接用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)品收率較高，收率大于60%。 本發(fā)明涉及的工藝減少了兩種中間產(chǎn)物的分離，減少了分離和提純設(shè)備的投資，
同時還減少了勞動成本，溶劑使用量明顯降低，比較環(huán)保，生產(chǎn)成本低。 以下實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明涵蓋的范圍并不僅限于此 實施例1
向250ml的燒瓶中加入15g甘氨酸、60ml乙酸和31g乙酸酐，在l(TC下，攪拌反應(yīng) l小時；然后添加16. 4g無水乙酸鈉，攪拌0.5小時；然后減壓蒸餾除去乙酸后，再添加56ml 無水乙酸酐和20. 12g苯甲醛，在10(TC下攪拌，反應(yīng)5小時，過濾，得到產(chǎn)物乙酰氨基肉桂 酸吖內(nèi)酯類衍生物；在水浴中，將10%的液堿150ml加入上步的產(chǎn)物中，再加100ml甲醇攪 拌，反應(yīng)30分鐘后減壓蒸甲醇，然后(TC左右滴加10%的鹽酸至1^值=1，最終生成乙酰氨 基肉桂酸，收率70%。
實施例2 向250ml的燒瓶中加入15g甘氨酸、60ml乙酸和31g乙酸酐，在3(TC下，攪拌反應(yīng) 3小時；然后添加16. 4g無水乙酸鈉，攪拌1小時；然后減壓蒸餾除去乙酸后，再添加56ml 無水乙酸酐和20. 12g苯甲醛，在15(TC下攪拌，反應(yīng)9小時，過濾，得到產(chǎn)物乙酰氨基肉桂 酸吖內(nèi)酯類衍生物；在水浴中，將10%的液堿150ml加入上步的產(chǎn)物中，再加100ml甲醇攪 拌，反應(yīng)30分鐘后減壓蒸甲醇，然后(TC左右滴加10%的鹽酸至1^值=1，最終生成乙酰氨 基肉桂酸，收率68%。
實施例3 向250ml的燒瓶中加入15g甘氨酸、60ml乙酸和31g乙酸酐，在5(TC下，攪拌反應(yīng) 5小時；然后添加16. 4g無水乙酸鈉，攪拌1小時；然后減壓蒸餾除去乙酸后，再添加56ml 無水乙酸酐和20. 12g苯甲醛，在18(TC下攪拌，反應(yīng)12小時，過濾，得到產(chǎn)物乙酰氨基肉桂 酸吖內(nèi)酯類衍生物；在水浴中，將10%的液堿150ml加入上步的產(chǎn)物中，再加100ml甲醇攪 拌，反應(yīng)30分鐘后減壓蒸甲醇，然后(TC左右滴加10%的鹽酸至1^值=1，最終生成乙酰氨 基肉桂酸，收率73%。
權(quán)利要求
采用“一鍋式”反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物的方法，所述方法包括如下步驟a)以醋酸為介質(zhì)，甘氨酸和醋酐合成乙酰甘氨酸，b)然后加入乙酸鈉反應(yīng)，c)再減壓蒸餾除去乙酸，d)加入乙酸酐和(I)，經(jīng)反應(yīng)得到固體產(chǎn)物，e)將固體產(chǎn)物進行水解反應(yīng)，最終得到產(chǎn)品(II)，其特征在于一鍋法即在一個反應(yīng)器中進行反應(yīng)，其中間產(chǎn)物不需分離和提純，直接作為后續(xù)步驟的反應(yīng)物，具有操作簡單，條件溫和，溶劑用量少，環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低等特點。其中R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，并且可以代表氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵原子、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子的鹵代烷基、具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具有1-6個碳原子的烷基亞硫?；⒕哂?-6個碳原子的烷基磺?；⑾趸⑶杌?、苯基、苯氧基、氨基、羥基、具有1-6個碳原子的烷氨基或每個烷基部分均具有1-6個碳原子的二烷基氨基，或R1、R2、R3、R4和R5表示的任何兩個相鄰取代基可以形成可含有1-4個氧和/或氮和/或硫雜原子的5-或6-元飽和或不飽和環(huán)。F2008102278533C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2、 R3、 R4和R5彼此相同或不同并且均代表氫 原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵原子、具有1-6個碳原子的 烷氧基、硝基、氰基、磺酸基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中&、 R2、 R3、 R4和R5均代表氫原子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是a)中所述的反應(yīng)溫度為5-5(TC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是a)中所述的反應(yīng)時間為1-5小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是a)中所述的甘氨酸和乙酸酐的摩爾比為l:i-i: 2.5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是a)中醋酸與甘氨酸的的重量比4 6。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是b)中所述的反應(yīng)溫度為5-5(TC。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是b)中所述的乙酸鈉與乙酰甘氨酸的摩爾比為o. i : i-o. 5:i。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是d)中所述的反應(yīng)溫度為60-18(TC。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是d)中所述的反應(yīng)時間為2-15小時。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是d)中所述的乙酸酐與結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的摩爾比為o. 8 :i-i:i。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是e)中所述的水解反應(yīng)溫度為0-5(TC。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征是e)中所述的水解反應(yīng)中首先在氫氧化鈉溶 液pH值為9-13范圍內(nèi)進行。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物的方法，其特征是e)中所述的水 解反應(yīng)然后用鹽酸調(diào)節(jié)溶液，使PH值在1-3范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一類α-乙酰氨基肉桂酸的一鍋式制備方法。本發(fā)明的制備方法是將甘氨酸在乙酸溶液中與乙酸酐反應(yīng)，然后再加入無水乙酸鈉，再減壓蒸餾除去乙酸，然后再加入乙酸酐和取代的苯甲醛反應(yīng)制得中間產(chǎn)物，然后將中間產(chǎn)物進行水解反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。本發(fā)明將甘氨酸乙?；磻?yīng)、Erlenmyer縮合反應(yīng)、和水解反應(yīng)合并，適當(dāng)控制反應(yīng)條件，可得到一類α-乙酰氨基肉桂酸。本發(fā)明采用“一鍋式”反應(yīng)，原料價廉易得，節(jié)省中間步驟，操作簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高。
文檔編號C07C231/00GK101747224SQ20081022785
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者于冰, 于淑利, 何瓊, 張和平, 張雅麗, 李海濱, 趙磊, 邱明建, 陳朝暉 申請人:北京金源化學(xué)集團有限公司