專利名稱：：阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及阿奇霉素領(lǐng)域，具體地，涉及阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法。
背景技術(shù)：
：阿奇霉素(化學(xué)名稱為9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅霉素A)衍生于紅霉素A，是可用于治療支氣管感染、性接觸感染和皮膚傳染等疾病的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下CH3美國(guó)專利US4517359最早披露了阿奇霉素及其制備方法，它揭露了9-脫氧-9-脫氧-9a-氮雜-9a-9a-同型紅霉素A在過(guò)量的曱醛和曱酸存在下，在鹵代烴如氯仿或四氯化碳為溶劑下進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。阿奇霉素有三種存在形式，無(wú)水型，一水合物和二水合物。美國(guó)專利US4，517,359揭露了無(wú)水型阿奇霉素，為非結(jié)晶體，具有高吸濕性，不適于藥物應(yīng)用。美國(guó)專利US4474768和歐洲專利EP298650B1揭露了阿奇霉素一水合物，為晶體，其吸濕性高，常溫中不易保存，溶劑殘留量高，也不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際公開(kāi)專利W089/00576揭露了阿奇霉素一水合物從四氬呋喃(tetrahydrofuran)，水和C5~(:7脂肪族烴的混合物中再結(jié)晶成阿奇霉素二水合物的方法，雖然其制備的阿奇霉素二水合物吸濕性低于阿奇霉素一水合物，但是在低溫真空干燥步驟中，必須維持其水含量。這導(dǎo)致了不能完全除去重結(jié)晶過(guò)程中所用到的毒性的脂肪族烴溶液，另一方面，如果在較高溫度下真空干燥，又會(huì)導(dǎo)致形成的阿奇霉素二水合物水含量不理想。中國(guó)專利申請(qǐng)CN200710171784介紹了一種制備阿奇霉素一水合物的方法包括將阿奇霉素溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，再蒸去有機(jī)溶劑得到阿奇霉素一水合物。該方法繁瑣不易操作，無(wú)法準(zhǔn)確控制蒸餾有機(jī)溶劑時(shí)的操作，得到的阿奇霉素一7jc合物含量不高。
發(fā)明內(nèi)容為解決上述技術(shù)之不足，本發(fā)明的目的是提供一種阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法，所制備的阿奇霉素一水合物結(jié)晶為類白色粉末，吸濕性低，含水量為4.0~6.5%，基本無(wú)溶劑殘留，長(zhǎng)時(shí)間放置基本不降解，穩(wěn)定性好，紅外、X-Ray特征不變，各項(xiàng)指標(biāo)均符合美國(guó)藥典usp31檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，包括以下步驟(l)溶樣將阿奇霉素粗品溶于無(wú)水曱醇中，得溶液I;(2)析晶取溶液I壓濾除去不溶物，得溶液II，邊攪拌邊向溶液II中滴加純水，待阿奇霉素結(jié)晶析出后，離心，收集阿奇霉素濕品；(3)粉碎將步驟(2)所得阿奇霉素濕品粉碎為60~100目；(4)水交換向步驟(3)所得粉碎的阿奇霉素濕品中加入純水，攪拌8~IO小時(shí)，得懸濁液；(5)干燥將懸濁液離心，收集阿奇霉素晶體，干燥至恒重，即得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。步驟(1)在40-50。C下進(jìn)行。步驟(2)所述溶液I和溶液II溫度保持在38~42°C。按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:1~10:1~10。按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:1~5:1~5。按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:2，8:3.5。步驟(2)所述滴加純水按如下方式進(jìn)行攪拌下，連續(xù)滴加1/4-2/5溶液II體積的純水，控制在12小時(shí)內(nèi)加完；養(yǎng)晶l-2小時(shí)后，在攪拌下繼續(xù)滴加3/5-3/4溶液II體積的純水，控制在12小時(shí)內(nèi)加完，并攪拌至析晶；養(yǎng)晶l-2小時(shí)后，降溫至20-25。C，保溫1小時(shí)。按重量計(jì)，步驟(4)所述純7jc質(zhì)量是粉碎的阿奇霉素粗品的5~20倍。步驟(5)所述干燥在小于等于5(TC條件下進(jìn)行。本發(fā)明的有益效果為(1)本發(fā)明制備的阿奇霉素一7jc合物結(jié)晶，吸濕性低，含水量為4~6.5%，溶劑殘留量極小，長(zhǎng)時(shí)間放置基本不降解，穩(wěn)定性好，紅外、X-射線特征不變，各項(xiàng)指標(biāo)均符合美國(guó)藥典usp31檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)；(2)本發(fā)明提供的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，工藝簡(jiǎn)單，操作方便。圖1是依照本發(fā)明阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制備的阿奇霉素一水合物X-射線衍射圖語(yǔ)。圖2是依照本發(fā)明阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制備的阿奇霉素一水合物IR圖譜。圖3是依照本發(fā)明阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制備的阿奇霉素一水合物TG圖語(yǔ)。圖4是本發(fā)明所用原料阿奇霉素粗品TG圖譜。具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述和說(shuō)明。本發(fā)明公開(kāi)了一種阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法，包括以下步驟(1)溶樣將阿奇霉素粗品溶于無(wú)水甲醇中，得溶液I;(2)析晶取溶液I壓濾除去不溶物，得溶液II，邊攪拌邊向溶液II中滴加純水，待阿奇霉素結(jié)晶析出后，離心，收集阿奇霉素濕品；(3)粉碎將步驟(2)所得阿奇霉素濕品粉碎為60~100目；(4)水交換向步驟(3)所得粉碎的阿每霉素濕品中加入純水，攪拌8~IO小時(shí)，得懸濁液；(5)干燥將懸濁液離心，收集阿奇霉素晶體，干燥至恒重，即得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。步驟(1)在4050t:下進(jìn)行。步驟(2)所述溶液I和溶液II溫度保持在38~42°C。按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:1-10:1~10。按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:1~5:1~5。按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:2.8:3.5。步驟(2)所述滴加純水按如下方式進(jìn)行攪拌下，連續(xù)滴加1M-2/5溶液II體積的純水，控制在1~2小時(shí)內(nèi)加完；養(yǎng)晶l-2小時(shí)后，在攪拌下繼續(xù)滴加3/5~3/4溶液II體積的純水，控制在1~2小時(shí)內(nèi)加完，并攪拌至析晶；養(yǎng)晶12小時(shí)后，降溫至2025。C,保溫1小時(shí)。按重量計(jì)，步驟(4)所述純水質(zhì)量是粉碎的阿奇霉素粗品的5~20倍。步驟(5)所述干燥在小于等于5(TC條件下進(jìn)行。本發(fā)明采用無(wú)水曱醇作為阿奇霉素粗品的溶劑，而不是其他有機(jī)溶劑和有機(jī)溶劑和水的混合液，避免制備的阿奇霉素一水合物結(jié)晶中含有其他溶劑殘留。在步驟(2)析晶中，純水的滴加分兩階段進(jìn)行，一方面是為了使阿奇霉素一7jC合物充分結(jié)晶析出，另一方面，也保證了形成的阿奇霉素一水合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)一致。步驟(3)粉碎把阿奇霉素濕品粉碎為60-100目，是為了除去包夾在晶體內(nèi)的曱醇。步驟(4)水交換，進(jìn)一步除去了阿奇霉素一水合物結(jié)晶中的曱醇。步驟(5)干燥在小于等于5(TC條件下進(jìn)行，是因?yàn)榈蜏馗稍锟删S持阿奇霉素一水合物結(jié)晶中的水含量。依本法制備的阿奇霉素一水合物結(jié)晶其為類白色粉末，吸濕性低，含水量為4.0~6.5%,基本無(wú)溶劑殘留，長(zhǎng)時(shí)間放置基本不降解，穩(wěn)定性好，紅外、X-Ray特征不變，各項(xiàng)指標(biāo)均符合美國(guó)藥典usp31檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例1將35kg無(wú)水克曱醇預(yù)加熱到4(TC,投入7kg阿奇霉素，加熱至45°C，保溫1小時(shí)后。過(guò)濾，除去不溶性雜質(zhì)，得到阿奇霉素-甲醇溶液。將此溶液降溫至40。C，快速攪拌，在1小時(shí)內(nèi)滴加llkg的純水，保持溶液溫度4(TC，繼續(xù)攪拌，養(yǎng)晶1.5小時(shí)后，繼續(xù)滴加24kg的純水，控制在2小時(shí)內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至析晶，養(yǎng)晶1.5小時(shí)。降溫至23。C,保溫1小時(shí)。過(guò)濾，得阿奇霉素濕品，將阿奇霉素濕品粉碎為60目，加入70kg純水，攪拌8小時(shí)，離心，純水洗滌阿奇霉素濕品兩次，繼續(xù)離心5分鐘。將阿奇霉素濕品在真空干燥箱內(nèi)45。C烘干至恒重，得到類白色粉末，即為阿奇霉素一水合物結(jié)晶。實(shí)施例2將28kg無(wú)水克曱醇預(yù)加熱到40°C，投入lkg阿奇霉素，加熱至50。C，保溫0.5小時(shí)后。過(guò)濾，除去不溶性雜質(zhì)，得到阿奇霉素-曱醇溶液。將此溶液降溫至42。C,快速攪拌，在1.5小時(shí)內(nèi)滴加llkg的純水，保持溶液溫度40。C，繼續(xù)攪拌，養(yǎng)晶1.5小時(shí)后，繼續(xù)滴加24kg的純水，控制在1.5小時(shí)內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至析晶，養(yǎng)晶1.5小時(shí)。降溫至25。C，保溫1小時(shí)。過(guò)濾，得阿奇霉素濕品，將阿奇霉素濕品4分碎為80目，加入10kg純水，攪拌10小時(shí)，離心，純水洗滌阿奇霉素濕品兩次，繼續(xù)離心5分鐘。將阿奇霉素濕品在真空干燥箱內(nèi)25。C烘干至恒重，得到類白色粉末，即為阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其阿奇霉素含量為98.5%,含水量4.9%,含曱醇量0.03%。實(shí)施例3將50kg無(wú)水克曱醇預(yù)加熱到4(TC,^5kg阿奇霉素，加熱至40°C，保溫45分鐘后。過(guò)濾，除去不溶性雜質(zhì)，得到阿奇霉素-曱醇溶液。將此溶液降溫至38。C,快速攪拌，在2小時(shí)內(nèi)滴加18kg的純水，保持溶液溫度38。C，繼續(xù)攪拌，養(yǎng)晶1.5小時(shí)后，繼續(xù)滴加32kg的純水，控制在2小時(shí)內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至析晶，養(yǎng)晶l.5小時(shí)。降溫至20。C,保溫1小時(shí)。過(guò)濾，得阿奇霉素濕品，將阿奇霉素濕品粉碎為100目，加入50kg純水，攪拌9小時(shí)，離心，純水洗滌阿奇霉素濕品兩次，繼續(xù)離心5分鐘。將阿奇霉素濕品在真空干燥箱內(nèi)3(TC烘干至恒重，得到類白色粉末，即為阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其阿奇霉素含量為98.0%，含水量4%,含曱醇量0.06%。實(shí)施例4將500克無(wú)水曱醇預(yù)熱至4(TC,投入200克阿奇霉素，保持在5(TC下攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾，得到含阿奇霉素28.5%的溶液。將此溶液降溫至40。C，快速攪拌，在1小時(shí)內(nèi)滴加250克的純化水。保持溶液溫度40。C,繼續(xù)攪拌，養(yǎng)晶1.5小時(shí)。在2小時(shí)內(nèi)滴加450克的純化水。繼續(xù)攪拌至析晶，養(yǎng)晶l.5小時(shí)。降溫至23°C，保溫1小時(shí)。將阿奇霉素濕品粉碎為90目，離心，將濕品加入10倍量純水，攪拌8小時(shí)，抽濾，純水水洗兩次，繼續(xù)離心5分鐘。濕品在真空干燥箱內(nèi)用45。C烘干至恒重，得到阿奇霉素一水合物，其含量為99.5%，含水量4%,含曱醇量O.09%。根據(jù)本發(fā)明所述阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制得的阿奇霉素一水合物結(jié)晶，按照美國(guó)藥典usp31進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如下表所示表檢驗(yàn)報(bào)告單<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如圖1所示為依照本發(fā)明所述阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制得的阿奇霉素一7jC合物X-射線衍射圖譜。如圖2所示為依照本發(fā)明所述阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制得的阿奇霉素一水合物IR圖語(yǔ)。如圖3所示為依照本發(fā)明所述阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制得的阿奇霉素一水合物TG圖譜。圖4是本發(fā)明原料阿奇霉素粗品TG圖譜。上表及圖l-4顯示，依照本發(fā)明所述阿奇霉素一水合物結(jié)晶制備方法制得的阿奇霉素一7jc合物結(jié)晶為類白色粉末，吸濕性低，含水量為4.0-6.5%，溶劑殘留極少，長(zhǎng)時(shí)間放置不降解，穩(wěn)定性好，紅外線、X射線特征不變，各項(xiàng)指標(biāo)均符合美國(guó)藥典usp31檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。權(quán)利要求1.一種阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)溶樣將阿奇霉素粗品溶于無(wú)水甲醇中，得溶液I；(2)析晶取溶液I壓濾除去不溶物，得溶液II，邊攪拌邊向溶液II中滴加純水，待阿奇霉素結(jié)晶析出后，離心，收集阿奇霉素濕品；(3)粉碎將步驟(2)所得阿奇霉素濕品粉碎為60～100目；(4)水交換向步驟(3)所得粉碎的阿奇霉素濕品中加入純水，攪拌8～10小時(shí)，得懸濁液；(5)干燥將懸濁液離心，收集阿奇霉素晶體，干燥至恒重，即得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，步驟(1)在405(TC下進(jìn)行。3.如權(quán)利要求l所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述溶液I和溶液II溫度保持在38~42°C。4.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素一7jc合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為l:1-10:1~10。5.如權(quán)利要求4所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為l:1~5:1~5。6.如;K利要求4所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，按重量計(jì)步驟(1)和(2)所述阿奇霉素粗品曱醇純水為1:2.8:3.5。7.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述滴加純水按如下方式進(jìn)行攪拌下，連續(xù)滴加1/4~2/5溶液II體積的純水，控制在1~2小時(shí)內(nèi)加完；養(yǎng)晶1~2小時(shí)后，在攪拌下繼續(xù)滴加3/5~3/4溶液II體積的純水，控制在1~2小時(shí)內(nèi)加完，并攪拌至析晶；養(yǎng)晶1-2小時(shí)后，降溫至2025。C,保溫1小時(shí)。8.如權(quán)利要求l所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，按重量計(jì)，步驟(4)所述純水質(zhì)量是粉碎的阿奇霉素粗品的5~20倍。9.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述干燥在小于等于5(TC條件下進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明提供了一種阿奇霉素一水合物結(jié)晶的制備方法，包括以下步驟(1)溶樣；(2)析晶；(3)粉碎；(4)水交換；(5)干燥。采用本法制備的阿奇霉素一水合物結(jié)晶，吸濕性低，含水量為4～6.5％，溶劑殘留量極小，長(zhǎng)時(shí)間放置基本不降解，穩(wěn)定性好，紅外、X-射線特征不變，各項(xiàng)指標(biāo)均符合美國(guó)藥典usp31檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。文檔編號(hào)C07H17/00GK101445532SQ20081022058公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2008年12月30日優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日發(fā)明者軒盧,尹建湘,符兆林申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司