專利名稱：一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種第四代頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢匹羅的合成方法， 屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域
背景技術(shù)：
頭孢匹羅，是由德國Hoechst公司開發(fā)的，于1992年以Cefrom的商品名在 瑞典首先上市，隨后又在瑞士、芬蘭、英國、法國、德國等多國上市。作為 第四代注射用頭孢菌素，頭孢匹羅對(duì)革蘭氏陽性菌、陰性菌和厭氧菌顯示了 廣譜抗菌活性，是已知第三代和第四代頭孢菌素中對(duì)革蘭陽性細(xì)菌抗菌活性 最強(qiáng)的抗生素，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性大大增強(qiáng)。對(duì)綠膿桿菌的 效果與頭孢他啶相似，對(duì)很多耐抗菌素的病原菌均有效。目前在臨床上用于 防治多種細(xì)菌感染性疾病。
頭孢匹羅從溶液中析出時(shí)呈無定形狀態(tài)，穩(wěn)定性較差，難以儲(chǔ)存。頭孢 匹羅的硫酸鹽能很好地在腸胃中被吸收，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸鹽的 形式能提高其純度和穩(wěn)定性，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸鹽的形式，其化 學(xué)名為..l-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧 代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡 啶硫酸鹽。結(jié)構(gòu)如下式所示
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硫酸頭孢匹羅的合成方法，國內(nèi)外已有一些專利文獻(xiàn)報(bào)道，如
US4609653、 CN1587267A和EP62321 、 GB2195334A和CN1772754、 A EP64740、，在這些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺點(diǎn)， 反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時(shí)間長，不利于連續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。硫酸頭孢 匹羅的合成技術(shù)難度較大，國內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進(jìn)展，但成 本仍較高，且質(zhì)量欠佳。因此研究和開發(fā)工藝簡單，低成本，高質(zhì)量，并適 合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，已成為當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的旨在解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，而提供一種更適宜于大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量更高的硫酸頭孢匹羅的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料，首先與六 甲基二硅烷銜HMDS)和三甲基碘硅垸(TMSI)作用，得到保護(hù)氨基和羧基的 7-ACA;然后氨基和羧基被保護(hù)的7-ACA與三甲基碘硅垸和2，3-環(huán)戊烯并吡 啶作用， 一鍋法合成中間體7-ACP; 7-ACP再和活性酯反應(yīng)，通過?；统?鹽反應(yīng)，制得頭孢匹羅產(chǎn)品。它包括以下步驟
(一) 、將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，加入7-ACA投料量l 5倍的六甲基二硅 垸胺和三甲基碘硅垸或三甲基氯硅院，回流2 6小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷 至室溫，滴加7-ACA投料量l 5倍的三甲基碘硅垸，然后滴加7-ACA投料量 1 3倍的2，3-環(huán)戊烯并吡啶，再經(jīng)酸解得到7-ACP;所述的7-ACA與有機(jī)溶劑
的重量比為l: 1~1: 30;
(二) 、將步驟(一)中所得的7-ACP和AE活性酯重量比為l: 1~1: 5混合并 置于有機(jī)溶劑和水混合的體積比為1:30 30:1的混合溶劑中，用堿調(diào)pH值至
7.0 9.0，溶解并發(fā)生酰化反應(yīng)得到頭孢匹羅溶液；
(三)、將步驟(二)中所得的頭孢匹羅溶液加入硫酸溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)， 析晶得到硫酸頭孢匹羅。
所述的步驟(二)中的有機(jī)溶劑是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲 基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物，它們的間重 量比是l: 1。
本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)路線相比，具有工藝條件簡單、操作方便、產(chǎn)品收 率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l 7-ACP的合成
在燒瓶中，加入40g(0.14mo1) 7-氨基頭孢院酸(7-ACA)、 27.4g(0.17mo1) 六甲基二硅垸胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)lml、三甲基碘硅烷lml， 二氯甲 垸300mL， 20-25'C下攪拌6-10個(gè)小時(shí)。然后降溫至(TC,加入四氫呋喃27mL, 滴加三甲基碘硅烷63g(0.3mo1)，然后，攪拌反應(yīng)4-5小時(shí)。
然后，滴加30 g(0.24 mol)2，3-環(huán)戊烯并吡啶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3 小時(shí)，然后自然升至室溫反應(yīng)過夜。
反應(yīng)結(jié)束后，滴加甲醇50mL+濃鹽酸160mL +去離子水20011^混合液， 滴加過程中控制料液溫度不超過1(TC，在此溫度下充分?jǐn)嚢?0分鐘。然后分 液，有機(jī)相用300mL去離子水萃取，合并水相。攪拌下，緩慢加入750mL丙 酮，產(chǎn)生大量晶體，攪拌1小時(shí)后，過濾。濾餅用丙酮/去離子水(10/l)150mL 洗滌，再用丙酮洗滌，干燥后得到7-ACP 54g，收率95%。
產(chǎn)物元素分析理論值％: C49.80;H5.22;N10.89;實(shí)測值％: C49.79;
H5.23;畫.89。 實(shí)施例2 硫酸頭孢匹羅的制備
在燒瓶中，加入去離子水550mL、DMF250mL， 150ml異丙醇，加入7-ACP 40g和AE活性酯80g，然后冷至-l(TC，滴加二乙胺30mL，滴加過程中， 溫度不超過0°C。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后升溫15-2(TC反應(yīng)3 小時(shí)，反應(yīng)液用500mL二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相再用300mL去離子水反 萃，合并水相，水相用活性炭脫色，再用三氧化二鋁柱快速柱濾。
然后加入6mol/L的硫酸80mL控制PH4.5，在室溫下攪拌1小時(shí)，然 后加入丙酮3L，攪拌2小時(shí)后，過濾，濾餅用丙酮洗滌，烘干，得到硫酸 頭孢匹羅57克收率90%。
產(chǎn)物元素分析理論值％: C 43.13; H 3.95(3. 94); N 13.72;
實(shí)測值％: C43.12; H3.93; N 13.71。 實(shí)施例3
將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，所述的7-ACA與有機(jī)溶劑N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)的重量比為1: 1;加入7-ACA投 料量1倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流2小時(shí)， 得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投料量1倍的三甲基碘硅烷，然 后滴加7-ACA投料量1倍的2,3-環(huán)戊烯并吡啶，再經(jīng)酸解得到7-ACP;
將所得的7-ACP和AE活性酯重量比為1: 1混合并置于有機(jī)溶劑和水混 合的體積比為l:30的混合溶劑中，用堿氫氧化鈉或氫氧化鉀調(diào)pH值至7.0， 溶解并發(fā)生?；磻?yīng)，?；磻?yīng)的溫度為-l(TC。
將所得的頭孢匹羅溶液加入硫酸溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，析晶得到硫酸頭孢 匹羅。
得到的頭孢匹羅溶液用7-ACP投料量的2倍去離子水溶劑萃取，萃取得 到的水相中，加入7-ACA投料量的0.m活性炭進(jìn)行脫色，得到精制處理的
頭孢匹羅溶液。
硫酸溶液摩爾濃度為l摩爾/L控制PH4.5;在成鹽反應(yīng)得到的溶液中，
滴加丙酮析晶，過濾，干燥，得到硫酸頭孢匹羅固體。
將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，也可以加入兩倍量的7-氨基頭孢烷酸 (7-ACA)、六甲基二硅浣，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲烷，在20-25。C下 攪拌6個(gè)小時(shí)，然后降溫至O'C，加入四氫呋喃，滴加7-ACA投料量的l倍三 甲基碘硅垸，然后，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后，滴加7-八0八投料量的1~3倍2,3-環(huán)戊烯并吡啶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3小時(shí)，然后自然升至室溫反應(yīng)過夜。
當(dāng)自然升至室溫反應(yīng)結(jié)束后，滴加甲醇+20%鹽酸混合液，混合液的比 例為l: 30，控制PH-4，滴加過程中控制料液溫度不超過10'C，在此溫度下 充分?jǐn)嚢?0分鐘，然后分液，有機(jī)相用去離子水萃取，合并水相，攪拌下， 緩慢加入7-ACP投料量5倍的丙酮，產(chǎn)生大量晶體，攪拌1小時(shí)后，過濾，濾 餅用7-ACA投料量的l倍丙酮/去離子水洗滌，再用7-ACA投料量l倍的丙酮洗 滌，真空干燥，控制溫度為2(TC，直到水份小于1%，得到收率95。/。的7-ACP。 實(shí)施例4
將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，所述的7-ACA與有機(jī)溶劑乙腈和四氫呋 喃的重量比為h 30;加入7-ACA投料量3倍的六甲基二硅垸胺和三甲基 碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流4小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加 7-ACA投料量3倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量4倍的2，3-環(huán) 戊烯并吡啶，再經(jīng)酸解得到7-ACP;
將所得的7-ACP和AE活性酯重量比為1: 5混合并置于有機(jī)溶劑和水混 合的體積比為30:1的混合溶劑中，用堿碳酸鈉或酸氫鈉調(diào)pH值至9.0，溶 解并發(fā)生?；磻?yīng)，酰化反應(yīng)的溫度為30'C。
將所得的頭孢匹羅溶液加入硫酸溶液控制PH=1.5進(jìn)行成鹽反應(yīng)，析晶 得到硫酸頭孢匹羅。
得到的頭孢匹羅溶液用7-ACP投料量的10倍去離子水溶劑萃取，萃取 得到的水相中，加入7-ACA投料量的5n/?；钚蕴窟M(jìn)行脫色，得到精制處理的 頭孢匹羅溶液。
硫酸溶液摩爾濃度為10摩爾/L;在成鹽反應(yīng)得到的溶液中，滴加丙酮 析晶，過濾，干燥，得到硫酸頭孢匹羅固體。
將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，也可以加入兩倍的7-氨基頭孢垸酸(7-ACA)、 三甲基氯硅烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲烷，在20-25。C下攪拌10 個(gè)小時(shí)，然后降溫至O'C，加入四氫呋喃，滴加7-ACA投料量的5倍三甲基碘 硅烷，然后，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，然后，滴加7-ACA投料量的3倍2，3-環(huán)戊烯并 吡啶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3小時(shí)，然后自然升至室溫反應(yīng)過夜。 當(dāng)自然升至室溫反應(yīng)結(jié)束后，滴加甲醇+20%鹽酸混合液，混合液的比例為 30: 1，控制PI^6，滴加過程中控制料液溫度不超過10'C，在此溫度下充分 攪拌10分鐘，然后分液，有機(jī)相用去離子水萃取，合并水相，攪拌下，緩慢 加入7-ACP投料量5倍的丙酮，產(chǎn)生大量晶體，攪拌1小時(shí)后，過濾，濾餅用 7-ACA投料量的3倍丙酮/去離子水洗滌，再用7-ACA投料量10倍的丙酮洗滌， 真空干燥，控制溫度為20'C，直到水份小于1%， 實(shí)施例5
將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，所述的7-ACA與有機(jī)溶劑四氫呋喃的重 量比為l: 15;加入7-ACA投料量5倍的六甲基二硅垸胺和三甲基碘硅垸或 三甲基氯硅烷，回流6小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投 料量5倍的三甲基碘硅垸，然后滴加7-ACA投料量3倍的2，3-環(huán)戊烯并吡啶，
再經(jīng)酸解得到7-ACP;
將所得的7-ACP和AE活性酯重量比為1: 3混合并置于有機(jī)溶劑和水混 合的體積比為1:15的混合溶劑中，用堿三乙胺調(diào)pH值至9.0，溶解并發(fā)生 ?；磻?yīng)(?；磻?yīng)的溫度為5(TC。)
得到頭孢匹羅溶液；將所得的頭孢匹羅溶液加入硫酸溶液控制PH=1.5 進(jìn)行成鹽反應(yīng)，析晶得到硫酸頭孢匹羅。
得到的頭孢匹羅溶液用7-ACP投料量的6倍去離子水溶劑萃取，萃取得 到的水相中，加入7-ACA投料量的6。/?；钚蕴窟M(jìn)行脫色，得到精制處理的頭 孢匹羅溶液后進(jìn)入步驟(三)。
硫酸溶液摩爾濃度為6摩爾/L;在成鹽反應(yīng)得到的溶液中，滴加丙酮析 晶，過濾，干燥，得到硫酸頭孢匹羅固體。
將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，也可以加入兩倍的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、 三甲基碘硅垸，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲烷，在23。C下攪拌8個(gè)小 時(shí)，然后降溫至(TC,加入四氫呋喃，滴加7-ACA投料量的l 5倍三甲基碘硅 垸，然后，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，然后，滴加7-ACA投料量的2倍2,3-環(huán)戊烯并吡 啶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3小時(shí)，然后自然升至室溫反應(yīng)過夜。
當(dāng)自然升至室溫反應(yīng)結(jié)束后，滴加甲醇+20%鹽酸混合液，混合液的比 例為l: 16，控制PH-6，滴加過程中控制料液溫度不超過10'C，在此溫度下 充分?jǐn)嚢?0分鐘，然后分液，有機(jī)相用去離子水萃取，合并水相，攪拌下， 緩慢加入7-ACP投料量的32倍丙酮，產(chǎn)生大量晶體，攪拌1小時(shí)后，過濾，濾 餅用7-ACA投料量的5倍丙酮/去離子水洗滌，再用7-ACA投料量的6倍的丙酮 洗滌，真空干燥，控制溫度為6(TC，直到水份小于1%,得到收率95y。的7-ACP。
權(quán)利要求
1、一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征是該方法包括以下工藝步驟(一)、將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，加入7-ACA投料量1～5倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流2～6小時(shí)，得到棕色反應(yīng)液，冷至室溫，滴加7-ACA投料量1～5倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量1～3倍的2，3-環(huán)戊烯并吡啶，再經(jīng)酸解得到7-ACP；所述的7-ACA與有機(jī)溶劑的重量比為1∶1～1∶30；(二)、將步驟(一)中所得的7-ACP和AE活性酯重量比為1∶1～1∶5混合并置于有機(jī)溶劑和水混合的體積比為1∶30～30∶1的混合溶劑中，用堿調(diào)pH值至7.0～9.0，溶解并發(fā)生?；磻?yīng)得到頭孢匹羅溶液；(三)、將步驟(二)中所得的頭孢匹羅溶液加入硫酸溶液控制PH＝1.5進(jìn)行成鹽反應(yīng)，析晶得到硫酸頭孢匹羅。
2、 根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特 征是所述的步驟(二)中的有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲 基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物，它們的間重 量比是h 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特 征是所述的步驟(二)中的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一種或幾種的混合物。
4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征 是所述的步驟(二)中的?；磻?yīng)的溫度為-10 50'C。
5、 根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特 征是步驟(二)得到的頭孢匹羅溶液用7-ACP投料量的2~10倍去離子水溶劑 萃取，萃取得到的水相中，加入0.1 10。/。的活性炭進(jìn)行脫色，得到精制處理 的頭孢匹羅溶液后進(jìn)入步驟(三)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特 征是所述的步驟(三)硫酸溶液摩爾濃度為1摩爾/L 10摩爾/L;在成鹽反應(yīng)得 到的溶液中，滴加丙酮析晶，過濾，干燥，得到硫酸頭孢匹羅固體。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征 是所述的步驟(一)中將7-ACA置于有機(jī)溶劑中，也可以加入兩倍的7-氨基 頭孢垸酸(7-ACA)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲烷，在20-25'C下攪拌 6-10個(gè)小時(shí)，然后降溫至0。C，加入四氫呋喃，滴加7-ACA投料量的l 5倍三 甲基碘硅烷，然后，攪拌反應(yīng)4-5小時(shí)，然后，滴加7-八0八投料量的1~3倍2，3-環(huán)戊烯并吡啶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3小時(shí)，然后自然升至室溫反應(yīng)過夜。
8、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法，其特征 是自然升至室溫反應(yīng)結(jié)束后，滴加甲醇+20°/。鹽酸混合液，混合液的比例為h 30 30: 1，控制PH-4 8，滴加過程中控制料液溫度不超過1(TC，在此溫度 下充分?jǐn)嚢?0分鐘，然后分液，有機(jī)相用去離子水萃取，合并水相，攪拌下， 緩慢加入7-ACP投料量的5 30倍丙酮，產(chǎn)生大量晶體，攪拌1小時(shí)后，過濾， 濾餅用用7-ACA投料量的l 5倍丙酮/去離子水洗滌，再用7-ACA投料量的 1 10倍的丙酮洗滌，真空干燥，控制溫度為20 7(TC，直到水份小于1°/。，得 到收率95。/。的7-ACP。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法。以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料，首先與六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保護(hù)氨基和羧基的7-ACA；然后氨基和羧基被保護(hù)的7-ACA與三甲基碘硅烷和2，3-環(huán)戊烯并吡啶作用，一鍋法合成中間體7-ACP；7-ACP再和活性酯反應(yīng)，通過?；统甥}反應(yīng)，制得硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品。本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)路線相比，具有工藝條件簡單、操作方便、產(chǎn)品收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101337970SQ200810021609
公開日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2008年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日
發(fā)明者史利軍, 孫元強(qiáng), 陳德華 申請(qǐng)人:蘇州萬慶藥業(yè)有限公司