專利名稱：：多晶型和假多晶型形式的群多普利拉、藥物組合物和生產(chǎn)及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：酮分泌并增加血漿腎素。群多普利是群多普利拉的乙酯前藥，其為非巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。群多普利被去酯化成為二酸代謝物，群多普利拉。群多普利拉在文獻中被描述為比群多普利強大約8倍的ACE活性抑制劑。雖然群多普利可通過口服劑型例如片劑或膠囊使用，也有以二羧酸(例如群多普利拉)形式經(jīng)皮膚使用ACE抑制劑，或者作為藥學(xué)上的活性鹽，如在公布的美國專利申請U.S.2004/0052835和美國專利號6,303,141中所描述。如所公布的美國專利申請U.S.2004/0052835中所描述，由于貼劑中所使用的活性成分的分解，以透皮貼劑(transdermalpatch)使用這些非穩(wěn)定的ACE抑制劑會引起問題。這個分解發(fā)生于很短的貯存時間內(nèi)，因此產(chǎn)品降解的限制超過了限度。在這個文獻中描述通過將二羧酸與強酸(1:1)或堿(1:2)反應(yīng)而形成的ACE抑制劑的活性代謝物的鹽(二羧酸)，相對于分解是實質(zhì)上穩(wěn)定的。眾所周知，非常不利的是，群多普利和群多普利拉在其合成和/或貯存(環(huán)化為相應(yīng)的二酮哌嗪，如下所示)中都具有在分解反應(yīng)中分解的趨勢。群多普利拉在其合成和分離中趨于分解，這導(dǎo)致最終產(chǎn)物的污染并降低產(chǎn)量。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>!^Et(群多普利二酮哌嗪)R二H(群多普利拉二酮哌嗪)已經(jīng)發(fā)展了不同的用于穩(wěn)定群多普利和群多普利拉的特別是用于這些化合物配方的方法和成分。參見，例如，美國專利號4，743，450或已公布的美國專利申請U.S.2004/0137054。以上所提及的問題顯示出，現(xiàn)時需要發(fā)展新的、有力的和高效的制備及穩(wěn)定傾向于分解的ACE抑制劑的方法。而且，或者，對于以上所述的方法，己經(jīng)確定，其他這樣的方法可以包括對ACE抑制劑的不同的晶體形式的研究和鑒定，因為它們在這些化合物的穩(wěn)定中起決定性作用。通常，一個化合物可以不同的晶體形式以及非晶體形式存在。通常，非結(jié)晶的固體被稱為"無定形形式"，其由混亂排列的分子組成。同一化合物的不同的晶體形式來自于固態(tài)中分子的不同包裝，其導(dǎo)致不同的晶體對稱和/或單元細胞參數(shù)。這些晶體形式被稱為"多晶型形式"和/或"非溶劑化形式"，這意味著其實質(zhì)上不具有殘余有機溶劑。如果物質(zhì)在其結(jié)晶結(jié)構(gòu)中引入了化學(xué)計量的或非化學(xué)計量數(shù)量的水(水化物)，或任何其他溶劑(溶劑化物)，則被稱為"假多晶型形式"。己知很多化合物以各種多晶型、假多晶型或無定形形式存在。這些不同的固體形式可具有不同的物理的、分光鏡的、和/或化學(xué)的性質(zhì)，例如溶解性和解離速率、熔點、密度、穩(wěn)定性和流動性。對于活性化合物，溶解性和解離速率可能對其生物可利用率、密度和流動性產(chǎn)生影響，這在配方中需要考慮。而且，這些化合物的化學(xué)的和物理的(熱力學(xué))穩(wěn)定性對于，例如，分解或者將熱力學(xué)上較不穩(wěn)定的(動力學(xué)優(yōu)先的)多晶型體轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的多品型體非常重要，這可影響這些化合物的生物學(xué)活性。合成群多普利的方法在例如EP0084164(和其對應(yīng)美國專利號4,933,361)和WO2005/051909中披露。從群多普利合適地制備群多普利拉的方法在文獻中沒有描述。雖然制備群多普利拉非對映異構(gòu)體在J.Med.Chem.30,992-998(1987)中有描述，但對于二酸的分離，需要凍干所生產(chǎn)的混合物，并通過AmberliteIR-120上的離子交換色譜來提純所得到的殘佘物。不利的是，這個方法不適合于大規(guī)模生產(chǎn)群多普利拉。另外一個制備群多普利拉的方法在美國專利號5,101,039中有描述。具體的程序沒有提供，所用的程序具有幾個缺點沒有提供結(jié)晶材料；需要在真空下除去水；以及依賴于二異丙醚作溶劑。很明顯結(jié)晶材料在分離和純化中是更加需要的；在真空下除去水很耗費時間；并且二異丙醚容易形成危險的過氧化物。因此，這不是一個合適的技術(shù)方法。綜上，提供高效的、可依賴的和有力的大規(guī)模制備群多普利拉、及鹽、多晶型體、假多晶型體和其混合物的方法，以及在合成和貯存中具有改善的穩(wěn)定性的群多普利拉的多品型體和假多晶型體是有利的。發(fā)明概述有利地，本發(fā)明提供了高效的、可依賴的和有力的大規(guī)模制備具有高產(chǎn)量和純度的群多普利拉、及其鹽、多晶型體、假多晶型體和其混合物的方法，以及與非溶劑化形式的群多普利拉相比，在合成和貯存中具有改善的穩(wěn)定性(降低的進行環(huán)化而形成相應(yīng)的二酮哌嗪的趨勢)的不同的多晶型體和假多晶型體形式的群多普利拉。已經(jīng)確定群多普利拉的晶體形式在其穩(wěn)定化中扮演重要角色，并可允許由群多普利而進行高效、有力、純的制備。由于未穩(wěn)定的群多普利拉具有分解的高趨勢，尤其是通過環(huán)化為相應(yīng)的二酮哌嗪衍生物，二酸的制備和純化(例如在較高的溫度下的重結(jié)晶)是非常困難的，導(dǎo)致了產(chǎn)量損失，以及經(jīng)常性的不可接受的低純度。已經(jīng)令人驚奇地和意想不到地確定群多普利的二酸(群多普利拉)與醇和/或水形成不同的假多晶型形式，該不同的假多晶型形式與非溶劑化形式的群多普利拉(尤其是環(huán)化而形成相應(yīng)的二酮哌嗪)相比，在合成和貯存中具有增加的穩(wěn)定性，并且可以高產(chǎn)量和純度制備。進一步確定這些群多普利拉的假多晶型形式可在溫和條件下以高產(chǎn)量和純度被轉(zhuǎn)化為為非穩(wěn)定(非溶劑化)形式。在一個方面，本發(fā)明提供一種制備多晶型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)在含有正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉；和(b)從溶液中除去足夠的水以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)晶。在另一個方面，本發(fā)明提供一種制備群多普利拉的方法，包括以下歩驟(a)使群多普利與氫氧化物化合物在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下在皂化反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四垸基鈸氫氧化物或取代的烷基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽其中，M是堿金屬、堿土金屬、四垸基銨或取代的烷基鈸離子，n為l或2;(b)將歩驟(a)的反應(yīng)混合物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合，；和(c)從步驟(b)的反應(yīng)混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式分離群多普利拉。在另一個方面，本發(fā)明提供一種制備多晶型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的方法，包括以下步驟-(a)使群多普利與氫氧化物化合物在選自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四烷基銨氫氧化物或取代的烷基釹氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽<3!:3〉，其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的垸基銨離子，n為l或2;(b)如果步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑包括除了正丁醇以外的醇，則從歩驟(a)的反應(yīng)混合物中除去此醇；(c)如果歩驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水；(d)將歩驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合，；(e)從歩驟(d)的混合物中以足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在以足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度下萃取群多普利拉；和(f)從歩驟(e)的溶液中除去足以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)晶并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。在又一個方面，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式的或作為不同的晶體形式混合物的群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)使群多普利與氫氧化物化合物在選自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四垸基銨氫氧化物或取代的垸基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨咼子，n為l或2;其中，如果皂化反應(yīng)溶劑包含Cl-C4醇和水的混合物，則Cl-C4醇和水以有效進行至少幾乎完全皂化的比例存在；(b)如果步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑包括C4醇，則從歩驟(a)的反應(yīng)混合物中除去該C4醇；(c)如果步驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水-，(d)將歩驟(c)的反應(yīng)混合物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的溫度和時間下混合；(e)將歩驟(d)的產(chǎn)物從上清液中分離；禾口①干燥歩驟(e)的產(chǎn)物以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同的晶體形式的混合物的群多普利拉。在另一個方面，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為結(jié)晶混合物形式的群多普利拉，包括以下歩驟(a)使群多普利與至少2.0當量的NaOH在包括乙醇和水的皂化反應(yīng)溶劑中在大約2(TC至大約25。C反應(yīng)足以產(chǎn)生包括化學(xué)式3的鹽反應(yīng)混合物的時間，乙醇和水的體積比例為大約1/1到大約1/1.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(3)其M是鈉，n為2;(b)用鹽酸調(diào)節(jié)步驟(a)產(chǎn)物的pH至大約3.6到大約4.0，以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉；(c)將歩驟(b)的產(chǎn)物從上清液中分離；和(d)將步驟(c)的產(chǎn)物干燥以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同的晶體形式的混合物的群多普利拉。在另一個方面，本發(fā)明提供晶體形式的群多普利拉，包含化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)上眷n〖船H)丫N、f《、,^COOH其中R是H或C1-C4烷基，n是0至2，可以是化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的。在另一個方面，本發(fā)明提供了晶體群多普利拉，其是群多普利拉形式A、群多普利拉形式B、群多普利拉形式C、群多普利拉形式D或群多普利拉形式E，包含藥學(xué)上有效量的晶體群多普利拉形式A、B、C、D和/或E的藥物組合物，以及包括使用一種或一種以上群多普利拉形式A、B、C、D和/或E藥物組合物的治療方法，該藥物組合物包含至少一種晶體群多普利拉，選自群多普利拉形式A、群多普利拉形式B、群多普利拉形式C、群多普利拉形式D或群多普利拉形式E。圖1是晶體群多普利拉形式A的X射線粉末衍射圖。圖2是來自群多普利拉形式A的X射線測定的晶體結(jié)構(gòu)圖。圖3是群多普利拉形式A的不對稱單元圖，包含一個群多普利拉分子和兩個結(jié)合到晶體結(jié)構(gòu)上的正丁醇分子。圖4顯示了從群多普利拉形式A的晶體數(shù)據(jù)計算得來的粉末圖樣。圖5是來自群多普利拉形式B的X射線測定的晶體結(jié)構(gòu)圖。圖6是群多普利拉形式B的不對稱單元圖，包含一個群多普利拉分子和兩個結(jié)合到晶體結(jié)構(gòu)上的乙醇分子。圖7顯示了從群多普利拉形式B的晶體數(shù)據(jù)計算得來的粉末圖樣。圖8是晶體群多普利拉形式C的X射線粉末衍射圖。圖9是晶體群多普利拉形式D的X射線粉末衍射圖。圖IO顯示了晶體群多普利拉形式D的同歩加速器圖樣。圖11是晶體群多普利拉形式E的X射線粉末衍射圖(包含Si作為標準)。圖12是晶體群多普利拉形式B和晶體群多普利拉形式E的混合物的X射線粉末衍射圖。圖13是晶體群多普利拉形式B的X射線粉末衍射圖。圖14是根據(jù)實施例1至6所獲得的各種晶體群多普利拉形式的X射線粉末衍射圖樣的綜述。圖15顯示了以連續(xù)X射線粉末衍射(PXRD)測定所研究的研磨樣品晶體群多普利拉形式B到形式E的轉(zhuǎn)化?！磖」圖16是顯示制備晶體群多普利拉形式A的方法的綜述。圖17是顯示制備品體群多普利拉形式B至E的方法的綜述。發(fā)明詳述本發(fā)明可通過參考以下對優(yōu)選實施方式和其所包括的實施例的具體描述而更容易地理解。定義為了明確起見，本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的各種術(shù)語和短語如下述方式定義。如果本說明書或所附權(quán)利要求書中所用的術(shù)語或短語在下面或者本說明書中沒有定義，則該術(shù)語或短語應(yīng)該具有其普通含義。這里所用的短語"經(jīng)皮膚使用"意思是施用到皮膚上(通常是施用至一個或一個以上暴露的或其外表面，例如表皮)，例如，使用手、手指或各種涂藥器(噴霧、泵、刷、墊、粉撲、棉球、球桿皮頭、貼劑等)。施用可通過例如涂覆、灌注、鋪覆、噴灑或按摩進入或至皮膚或毛發(fā)，或通過任何其他方便的或合適的方法。這里所用的與與化合物相關(guān)的短語"無定形形式"意思是非晶體固態(tài)(即不是晶體形式)的化合物，其由混亂排列的分子組成。這里所用的短語"心臟功能不全"意思是沒有足夠的血液流入心肌，而引起心絞痛。這里所用的術(shù)語"晶體"意思是通常具有規(guī)則原子結(jié)構(gòu)(由其原子、離子或分子的排列而形成的有特征的形狀和切割平面，其通常包含一個確定的圖樣，稱為"品格")的化學(xué)化合物通過凝固而形成的固體。這里所用的術(shù)語"結(jié)晶"意思是形成晶體。這里所用的術(shù)語"環(huán)化"意思是由鏈通過形成新的鍵而形成一個環(huán)或環(huán)形化合物。這里所用的與化合物或這里所討論的藥物組合物相關(guān)的術(shù)語"有效量"意思是可向個體例如人，有效地提供或增強心臟的或其他健康和/或醫(yī)學(xué)上益處的化合物或藥物組合物的量。使用這里所提供的信息以及已知的信息，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定這里所討論的能夠有效地在多種不同醫(yī)療病狀下對人和多種動物提供或增強心臟的或其他健康和/或醫(yī)學(xué)上的益處的一種或一種以上化合物和藥物組合物的量。這里所用的術(shù)語"Et"意思是乙基。這里所用的術(shù)語"水化物"意思是其結(jié)晶結(jié)構(gòu)中引入了化學(xué)計量的或非化學(xué)計量數(shù)量的水的化合物的晶體形式。這里所用的縮寫"n.d."，例如表7中的，意思是未確定。這里所用的縮寫"PXRD"意思是粉末X射線衍射。這里所用的短語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人類和/或動物接觸而無過分毒性、疼痛、過敏性反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥的，與合理的收益/風(fēng)險比例相當?shù)哪切┗衔?、材料、組合物和/或劑型。這里所用的短語"藥學(xué)上可接受的載體"意思是與從一個器官、組織或身體的部分攜帶或運輸化學(xué)化合物或藥學(xué)試劑到另一個器官、組織或身體的部分相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介，例如固體或液體填充物、稀釋劑、賦形劑、溶劑或成膠囊材料?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的材料的例子包括但不限于，糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖，淀粉例如玉米淀和馬鈴薯淀粉，纖維素及其衍生物，明膠，蠟，油，水和普通技術(shù)人員所知的藥學(xué)制劑領(lǐng)域所用的其他物質(zhì)。這里所用的短語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的群多普利拉化合物的無毒性的鹽，其通?？赏ㄟ^使游離堿與合適的有機或無機酸反應(yīng)，或者使游離酸與合適的堿反應(yīng)來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定哪些酸和/或堿適合于生產(chǎn)群多普利拉化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這里所用的短語"多晶型"、"多晶型形式"和"非溶劑化形式"是指一個化合物(其分子以特定晶體對稱和/或單元細胞參數(shù)包裝的化合物)的晶體形式，其在晶體材料中實質(zhì)上不具有(即，少于2%):(a)水和(b)其他殘留的和/或非殘留的有機或其他溶劑。這里所用的短語"假多晶型"和"假多晶型形式"是指一個化合物(其分子以特定晶體對稱和/或單元細胞參數(shù)包裝的化合物)的品體形式，其在晶體結(jié)構(gòu)中引入了(a)化學(xué)計量或非化學(xué)計量數(shù)量的水(水合物)或(b)—定量的一種或一種以上其他的溶劑(溶劑化物)。這里所用的術(shù)語"皂化"意思是在堿性條件下酯水解而形成醇和該酸的鹽。這里所用的術(shù)語"促結(jié)晶(seeding)"意思是使用以小數(shù)量的材料啟動或促使結(jié)晶。這里所用的術(shù)語"溶劑化物"意思是其在晶體結(jié)構(gòu)中引入了一定量的一個或一個以上溶劑的化合物的晶體形式。這里所用的短語"直鏈或支鏈Cl-C4醇"包括例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、異丁醇和叔丁醇。這里所用的術(shù)語"個體"包括人類和動物。這里所用的和群多普利拉晶體形式相關(guān)的短語"實質(zhì)上純的"意思是品體群多普利拉包含至少大約70%的群多普利拉的一種晶體形式，優(yōu)選的包含至少大約80%的群多普利拉的一種晶體形式，更優(yōu)選的包含至少大約90%的群多普利拉的一種晶體形式，最優(yōu)選的包含至少大約95%的群多普利拉的一種晶體形式。這里所用的縮寫"XRPD"意思是X射線粉末衍射。一般描述由于群多普利拉(未穩(wěn)定的)在其合成和分離中傾向于分解，這會不利地導(dǎo)致最終產(chǎn)物的污染和產(chǎn)量的損失，故需要找到一種簡單、高效和有力的方法，其以實質(zhì)上純的形式和高產(chǎn)量制備群多普利拉，從而避免存在于其他可評估的方法中的困難，例如通過凍千法分離化合物以及用離子交換劑來純化，如在J.Med.Chem.30,992-998(1987)中對群多普利拉非對映異構(gòu)體所描述的。已經(jīng)研制了大規(guī)模地、高效、可信賴和有力的制備和分離群多普利拉及鹽、多晶型體、假多晶形體和其化合物的方法，其避免了凍干以及用離子交換劑的純化。新型方法可用于高產(chǎn)量和純度的可評估的群多普利拉的合成。而且，通過形成新型的、穩(wěn)定的晶體形式而穩(wěn)定群多普利拉的新方法巳被有利地發(fā)現(xiàn)。與群多普利拉非溶劑化(未穩(wěn)定)形式相比，這些新型的群多普利拉晶體形式在其合成和貯存中具有改善的穩(wěn)定性(較低地環(huán)化為相應(yīng)的二酮哌嗪的趨勢)?？筛鶕?jù)本發(fā)明的方法生產(chǎn)的群多普利拉的新型多晶型和假多晶型形式中優(yōu)選的為群多普利拉晶體形式A、群多普利拉晶體形式B、群多普利拉晶體形式C、群多普利拉晶體形式D和群多普利拉晶體形式E，以及其各種混合物。在下文總結(jié)了這些形式的群多普利拉的重要的特性以及制備的程序和例子。在下文詳細描述了對應(yīng)于兩個不同的合成方法的"第一程序"和"第二程序"。在下文列出了實施例部分中相關(guān)的實施例編號。群多普利拉形式A-E形式用于生產(chǎn)的程序形式A第一程序(從正丁醇/水中結(jié)晶)實施例1形式B第二程序(從乙醇或乙醇/水中結(jié)晶/漿化實施例2，實施例5(研究實施例1和5)形式C第二程序(從水中結(jié)晶)多晶型或假多晶型假多晶型假多晶型假多晶型實施例3形式D第二程序(從水中結(jié)晶)假多晶型實施例4特性在其晶體結(jié)構(gòu)中結(jié)合2當量的正丁醇(帶有正丁醇的二溶劑化物(disolvate))在其晶體結(jié)構(gòu)中結(jié)合2當量的乙醇(帶有乙醇的二溶劑化物)在其晶體結(jié)構(gòu)中結(jié)合非化學(xué)計量數(shù)量的水(數(shù)量介于大約5.4%至大約6.4%)在其晶體結(jié)構(gòu)中結(jié)合l當量的水(單水化物)，其為化學(xué)計量數(shù)量的水(數(shù)量介于大約4.1%至大約4.2%)形式E第二程序?qū)嵤├?(研究實施例2、3、6、7)實施例6多晶型通過干燥除去乙醇而從形式B產(chǎn)生(非溶劑化物)具有少于大約1.0%(非溶劑化物)的水和一定量的根據(jù)ICH指導(dǎo)中所描述的限制的殘留溶劑群多普利拉的制備和分離程序在一個方面，本發(fā)明提供一種新型的制備和分離群多普利拉(1)的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>包括以下步驟(a)使群多普利(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(2)與氫氧化物化合物在皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少兒乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬、堿土金屬、四垸基鈸或取代的烷基鉸離子，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式(3)的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，M是堿金屬、堿土金屬、四垸基銨或取代的垸基銨離子，n為l或2;(b)將歩驟(a)的反應(yīng)混合物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合；禾口(c)從歩驟(b)的反應(yīng)混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式分離群多普利拉。以上方法的歩驟在下面有具體描述。步驟(a)氫氧化物化合物歩驟(a)中所用的氫氧化物化合物優(yōu)選為堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨離子?？墒褂玫膲A金屬氫氧化物的例子包括氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH)等。可使用的堿土金屬氫氧化物的例子包括氫氧化錳、氫氧化鈣等?？墒褂玫乃嫩@氫氧化物的例子優(yōu)選包括其中的垸基基團介于甲基至己基四丁基銨氫氧化物。也可使用取代的氨基銨氫氧化物，如芐基(三甲基銨)氫氧化物等。氫氧化物化合物中優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉。皂化反應(yīng)溶劑歩驟(a)中可應(yīng)用的皂化反應(yīng)溶劑包括:(i)直鏈或支鏈Cl-C4醇;(ii)水；和(iii)(i)和/或(ii)的任何混合物，例如乙醇和水的混合物。步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑優(yōu)選為乙醇、水或乙醇和水的混合物，最優(yōu)選為乙醇和水的混合物。當皂化反應(yīng)溶劑為Cl-C4醇例如乙醇和水的混合物時，Cl-C4醇和水的比例可具有寬的范圍，優(yōu)選為大約5:1至大約1:5體積比，更優(yōu)選為大約2:1至大約1:2體積比，再更優(yōu)選的為大約1.5:1至大約1:1.5體積比，最優(yōu)選為大約1:1體積比。反應(yīng)物和溶劑的數(shù)量歩驟(a)中所使用的群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式(3)的鹽，如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這個量。但是，介于大約9%至14%范圍的群多普利(重量比體積)為優(yōu)選。在本方法的一個優(yōu)選的具體實施方式中，使用了至少足夠量的氫氧化物化合物以在反應(yīng)混合物中提供至少2.0當量的氫氧化物。在另一個優(yōu)選具體實施方式中，以超出所用群多普利量的數(shù)量提供氫氧化物化合物，優(yōu)選地為大約3.0當量，更優(yōu)選地為大約2.5當量，最優(yōu)選地為大約2.2當量，相對于所使用的群多普利的溫度歩驟(a)在以有效進行至少幾乎完全皂化(例如，大約80%或更多的群多普利被轉(zhuǎn)化為群多普利拉)，更優(yōu)選地足以允許實質(zhì)上完全的皂化的溫度下進行。轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法監(jiān)測，例如高效液相色譜("HPLC")。這個溫度通常介于大約0。C至大約40。C，優(yōu)選為介于大約15。C至大約25。C，可方便地在室溫下進行。較高的溫度可能不利地導(dǎo)致形成較高量的雜質(zhì)，這可能是由化學(xué)式(3)的鹽在過量的氫氧化物化合物(堿)的存在下差向異構(gòu)化導(dǎo)致的。歩驟(a)可持續(xù)有效進行至少幾乎完全皂化的時間(例如12-20小時)，例如20-25'C下15小時?；瘜W(xué)式3的鹽在歩驟(a)中所形成的化學(xué)式(3)的鹽中，M可以是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨離子，如上所述。步驟(b)壁在歩驟(b)中，將步驟(a)的反應(yīng)混合物與以可有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸混合。此pH通常介于大約3.6至大約4.0范圍。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定這樣數(shù)量的酸。步驟(b)中所用的將歩驟(a)中的反應(yīng)混合物酸化的酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、烷基磺酸、芳基磺酸或磷酸。優(yōu)選地，所用的酸是鹽酸。溫度在歩驟(b)中，將酸與歩驟(a)的反應(yīng)混合物混合優(yōu)選地為在足以使混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉而無實質(zhì)上降解群多普利拉的溫度下進行。時間在歩驟(b)中，將酸與歩驟(a)的反應(yīng)混合物混合優(yōu)選地為進行足以使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的時間，例如，從大約0.5小時至大約48小時，優(yōu)選地為從大約0.5小時至大約6小時。步驟(c)在歩驟(c)中，將以群多普利拉的自由氨基酸形式的群多普利拉從步驟(b)的混合物中通過萃取或沉淀分離出來。以下描述了這種分離的方法，且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)確定。純度和產(chǎn)率這個方法生產(chǎn)的群多普利拉通常以至少大約80%的產(chǎn)率生產(chǎn)，優(yōu)選地以至少大約85%的產(chǎn)率生產(chǎn)，更優(yōu)選地為至少大約90%的產(chǎn)率生產(chǎn)。而且，這個方法生產(chǎn)的群多普利拉通常為至少實質(zhì)上純的，優(yōu)選地具有至少大約85%的純度，更優(yōu)選地具有至少大約90%的純度，進一歩優(yōu)選地具有至少大約95%的純度。制備和分離多晶型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的程序一(第一程序)在另一個方面，本發(fā)明提供一種制備和分離多晶型或假多晶型形式(包括晶體群多普利拉形式A(群多普利拉的一種假多晶型體))的晶體群多普利拉的新型方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>《3)其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的垸基銨離子，n為1或2;(b)如果步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶液包括除了正丁醇以外的醇，則從步驟(a)的反應(yīng)混合物中除去此醇；(c)如果步驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水；(d)將歩驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合；(e)從歩驟(d)的混合物中以足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度下萃取群多普利拉；和令人驚奇地和意想不到地發(fā)現(xiàn)以群多普利拉的自由氨基酸形式的群多普利拉在用水飽和的正丁醇中是可溶的，并且在調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至混合物的等電點后，這個正丁醇/水混合物可被用于以正丁醇從水層中萃取群多普利拉。因此，木發(fā)明的這個方面為一種制備多晶型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)使群多普利(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>〖2)與氫氧化物化合物在選自水、C1-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在足以允許至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四垸基銨氫氧化物或取代的垸基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽(f)從歩驟(e)的溶液中除去足以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)晶并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。以上方法的歩驟在下面有具體描述。步驟(a)氫氧化物化合物歩驟(a)中所用的氫氧化物化合物優(yōu)選為堿金屬、堿土金屬、四垸基銨或取代的烷基銨離子。這些化合物的例子與以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的相同。氫氧化物化合物中優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選為氫氧化鈉。皂化反應(yīng)溶劑步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑包括與以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的相同的皂化反應(yīng)溶劑。歩驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑優(yōu)選為乙醇、水或乙醇和水的混合物，最優(yōu)選為乙醇和水的混合物。當皂化反應(yīng)溶劑為Cl-C4醇例如乙醇和水的混合物時，Cl-C4醇和水的比例可具有寬的范圍，優(yōu)選為大約5:1至大約1:5體積比，更優(yōu)選為大約2:1至大約1:2體積比，再更優(yōu)選的為大約1.2:1至大約1:1.2體積比，最優(yōu)選為大約1:1體積比。反應(yīng)物和溶劑的數(shù)量歩驟(a)中所使用的群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式(3)的鹽，如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這個數(shù)量。但是，介于大約9%至14%范圍的群多普利為優(yōu)選。在本方法的一個優(yōu)選的具體實施方式中，使用了至少足夠量的氫氧化物化合物以在反應(yīng)混合物中提供至少2.0當量的氫氧化物。在另一個優(yōu)選具體實施方式中，以超出所用群多普利量的數(shù)量提供氫氧化物化合物，優(yōu)選地為大約3.0當量，更優(yōu)選地為大約2.5當量，最優(yōu)選地為大約2.25當量，相對于所使用的群多普利的量。溫度歩驟(a)在足以允許至少幾乎完全皂化，更優(yōu)選地足以允許實質(zhì)上完全的皂化的溫度下進行。轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法監(jiān)測，例如HPLC。這個溫度通常可介于大約0'C至大約4(TC，優(yōu)選為介于大約15"至大約25t:，更優(yōu)選為介于大約2(TC至大約25'C。較高的溫度可能不利地導(dǎo)致形成較高量的雜質(zhì)，這可能是由化學(xué)式(3)的鹽在過量的氫氧化物化合物(堿)的存在下差向異構(gòu)化導(dǎo)致的。時間步驟(a)可持續(xù)進行優(yōu)選足以允許至少幾乎完全皂化，更優(yōu)選可完全皂化的時間。歩驟(a)中所用的時間通常介于大約5至大約30小時，優(yōu)選為介于大約10至大約25小時?；瘜W(xué)式3的鹽在步驟(a)中所形成的化學(xué)式(3)的鹽中，M可以是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨離子。這些化合物的例子與以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的相同。步驟(b)和(c)如果所選的歩驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑為醇或醇和水的混合物，并且所用唯一的醇或者在混合物中的醇是除了正丁醇以外的醇，則需要除去此醇，這可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法實現(xiàn)，例如蒸發(fā)。否則(如果所用的唯一的醇為正丁醇)，則不需要除去此醇。如果歩驟(b)的結(jié)果不是水溶液，則向反應(yīng)混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水。步驟(d)壁在歩驟(d)中，將步驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸混合。此pH通常介于大約3.6至大約4.0范圍。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定這樣數(shù)量的酸。歩驟(d)中所用的將歩驟(c)中的產(chǎn)物酸化的酸包括，例如以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的那些。優(yōu)選地，所用的酸是鹽酸，該鹽酸是2N水性鹽酸。溫度在歩驟(d)中，將酸與歩驟(c)的產(chǎn)物混合優(yōu)選地在足以使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉而無實質(zhì)上降解群多普利拉的溫度下進行。這樣的溫度通常介于大約2(TC至大約8(TC，優(yōu)選地介于大約30"C至大約70°C，更優(yōu)選地介于大約6(TC至大約70°C。時間在歩驟(d)中，將酸與步驟(c)的產(chǎn)物混合優(yōu)選地進行足以使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的時間。步驟(e)在步驟(e)中，從步驟(d)的混合物中，以有效的從溶液或含有正丁醇和水的二相混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇或者正丁醇和水的共沸混合物，在以有效的從溶液或含有正丁醇和水的二相混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度下，將群多普利拉群多普利拉以自由氨基酸的形式萃取出來。萃取可在介于大約室溫至大約正丁醇和水的共沸混合物的沸點，優(yōu)選為介于大約室溫至大約70°C，更優(yōu)選地介于大約5(TC至大約6(TC的溫度下進行。所用的正丁醇或正丁醇和水的共沸混合物的數(shù)量通常介于大約5:1至大約1:5，優(yōu)選為介于大約2:1至大約1:2，最優(yōu)選為大約1:1。步驟ffl在歩驟(f)中，從歩驟(e)的溶液中除去足以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)品并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。由于群多普利拉在無水正丁醇中不溶，其從有機層中結(jié)晶可由除去水來啟動，例如，使用共沸蒸餾(以提供晶體群多普利拉)來濃縮含有群多普利拉的正丁醇/水溶液。如果需要獲得所需的群多普利拉產(chǎn)物，步驟(f)的產(chǎn)物任選地可在足以有效的提供假多晶形式的晶體群多普利拉的溫度和壓力下干燥，持續(xù)足以有效的提供假多晶形式的晶體群多普利拉的時間。純度和產(chǎn)率這個方法生產(chǎn)的群多普利拉通常以至少大約92%的產(chǎn)率的實質(zhì)上純的晶體形式獲得。己經(jīng)獲得超過99.5%純度的這種群多普利拉。純度以HPLC測定使用LunaC18(150x4.6mm,3生產(chǎn)商Phenomenex,Torrence,CA,美國)柱以及SymmetryC18(2)(150x4.6mm,3.5^m;生產(chǎn)商WatersCorporation,Millford,MA,美國)作為流動相流動相A:0.03%v/v水中的三氟乙酸；流動相B:0.025%v/v乙腈中的三氟乙酸；柱溫3(TC，流速1.5ml/min，檢測UV206nm;洗脫梯度時間[分鐘]%A%B0901020.0010.0卯.O25.000.090.0在全文中所述的各種其他實驗中以同樣的方式和同樣的設(shè)備確定純度。制備和分離多晶型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的程序一(第二程序)在另一個方面，本發(fā)明提供一種制備和分離多晶型或假多晶型形式的包括晶體群多普利拉形式B(群多普利拉的一種假多晶型體)、晶體群多普利拉形式C(群多普利拉的一種假多晶型體)、晶體群多普利拉形式D(群多普利拉的一種假多晶型體)或至少兩種不同形式的晶體群多普利拉的混合物的晶體群多普利拉的新型方法。這個方法開始于在合適的溶劑中以氫氧化物化合物對群多普利進行皂化。在調(diào)節(jié)混合物的pH至等電點后，晶體群多普利拉化合物或晶體群多普利拉化合物的混合物通過結(jié)晶從反應(yīng)混合物中被分離出來。本發(fā)明的這個方面為一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的形式的群多普利拉(作為多晶型體或假多晶型體)或作為至少兩種不同晶體形式的混合物的方法，包括以下歩驟(a)使群多普利(2)與氫氧化物化合物在選自水、C1-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在足以允許至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四烷基銨氫氧化物或取代的垸基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基鈸或取代的焼基銨離子，n為l或2;(b)如果歩驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶液包括C4醇，則從歩驟(a)的反應(yīng)混合物中除去此C4醇；(c)如果歩驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水；(d)將歩驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合；(e)將歩驟(d)的產(chǎn)物和上清液分離；和(f)干燥步驟(e)的產(chǎn)物以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同的結(jié)晶混合物形式的群多普利拉。以上方法的步驟在下面有具體描述。步驟(a)中所用的氫氧化物化合物優(yōu)選為堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的垸基鈸離子。這些化合物的例子與以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的相同。氫氧化物化合物中優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選為氫氧化鈉。步驟(a)中可應(yīng)用的皂化反應(yīng)溶劑包括與以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的相同的皂化反應(yīng)溶劑。步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑優(yōu)選為乙醇、水或乙醇和水的混合物，最優(yōu)選為乙醇和水的混合物。在歩驟(a)中，如果皂化反應(yīng)溶劑包含Cl-C4醇例如乙醇和水時，Cl-C4醇和水的比例可具有寬的范圍，優(yōu)選為大約5:1至大約1:5體積比，更優(yōu)選為大約2:1步驟(a)氫氧化物化合物皂化反應(yīng)溶劑至大約1:2體積比，再更優(yōu)選的為大約1:1至大約1:1.5體積比，最優(yōu)選為大約1:1體積比。反應(yīng)物和溶劑的數(shù)量步驟(a)中所使用的群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式(3)的鹽，如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這個數(shù)量。但是，如上文所述，優(yōu)選地在反應(yīng)混合物中以濃度為介于大約9%至14%范圍使用群多普利起始材料。氫氧化物化合物的量也如上所述。在本方法的一個優(yōu)選的具體實施方式中，使用至少足夠量的氫氧化物化合物以在反應(yīng)混合物中提供至少2.0當量的氫氧化物(根據(jù)所用的群多普利的數(shù)量計算)。在另一個優(yōu)選具體實施方式中，以超出所用群多普利量的數(shù)量提供氫氧化物化合物，優(yōu)選地為大約3.0當量，更優(yōu)選地為大約2.5當量，最優(yōu)選地為大約2.2當量，相對于所使用的群多普利的量。溫度歩驟(a)在足以允許至少幾乎完全皂化，更優(yōu)選地足以允許至少幾乎完全皂化的溫度下進行。轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法監(jiān)測，例如HPLC。這個溫度通?？山橛诖蠹s0'C至大約4(TC，優(yōu)選為介于大約15。C至大約25t:,更優(yōu)選為介于大約2(TC至大約25'C。較高的溫度可能不利地導(dǎo)致形成較高數(shù)量的雜質(zhì)，這可能是由化學(xué)式(3)的鹽在過量的氫氧化物化合物(堿)的存在下差向異構(gòu)化導(dǎo)致的?；瘜W(xué)式3的鹽在歩驟(a)中所形成的化學(xué)式(3)的鹽中，M可以是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨離子。這些化合物的例子與以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的相同。步驟(b)如果歩驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑包括C4醇，優(yōu)選地在步驟(b)中從歩驟(a)的反應(yīng)混合物中除去該C4醇，優(yōu)選為通過蒸餾除去。步驟(c)如果步驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，優(yōu)選地向步驟(b)的反應(yīng)混合物中加入足可有效地提供群多普利拉水溶液的量的水。步驟(d)壁將歩驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點(例如pH3.6至4.0)并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或作為至少兩種不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的量的酸在以有效地使該混合物的pH達到混合物的等電點(例如pH3.6至4.0)并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或作為至少兩種不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的溫度和時間下混合。步驟(d)中所用的將歩驟(C)中的產(chǎn)物酸化至等電點的酸包括，例如以上關(guān)于制備群多普利拉的程序中所描述的那些。優(yōu)選地，所用的酸是鹽酸，該鹽酸是2N水性鹽酸。溫度在歩驟(d)中，將酸與步驟(c)的產(chǎn)物混合優(yōu)選在足以使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式或作為至少兩種不同的自由氮基酸形式的混合物提供群多普利拉的溫度下進行。這樣的溫度通常介于大約O"C至大約4(TC，優(yōu)選地介于大約15。C至大約25。C,更優(yōu)選地大約為室溫。時間在歩驟(d)中，將酸與步驟(c)的產(chǎn)物混合優(yōu)選進行足以使該混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式或作為至少兩種不同的自L4:i氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的時間段。步驟(e)將歩驟(c)的產(chǎn)物和上清液分離，其可通過過濾、離心或類似方法。步驟ffl干燥歩驟(e)的產(chǎn)物以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同的晶體形式的混合物的群多普利拉。溫度歩驟(e)在優(yōu)選足以有效提供實質(zhì)上純的品體形式的或者作為至少兩種不同的晶體形式的混合物的群多普利拉的溫度下進行。此溫度通常介于大約O'C至大約40'C，優(yōu)選地介于大約IO'C至大約30°C，優(yōu)選地介于大約2(TC至大約25°C。方便為室溫。純度和產(chǎn)率這個方法生產(chǎn)的群多普利拉通常以大約^90%的產(chǎn)率的實質(zhì)上純的晶體形式或者作為至少兩種不同的晶體形式混合物獲得?？梢缘玫骄哂写蠹s299%純度的實質(zhì)上純的晶體形式，如HPLC所測。根據(jù)本方法，在一個最優(yōu)選的由群多普利制備群多普利拉的方式中，大約9%至大約14%的化學(xué)式(3)的鹽溶液(其中M為Na，在大約1/1的體積比的乙醇/水混合物中)被2N水性鹽酸酸化至pH介于大約3.6至4.0。酸化時，在促結(jié)晶后，群多普利拉的結(jié)品開始于pH介于大約4.5至大約5.0時。在前一段所描述的方法中，乙醇和水的混合物的體積比是重要的。例如，如果9%的化學(xué)式(3)的鹽溶液(其中M為Na，在1/^2的體積比的乙醇/水混合物中)被2N水性鹽酸酸化至pH介于大約3.6至4.0，溫度介于大約2(TC至大約25。C，則最初時樹脂或橡膠沉淀，其在此溫度下攪拌時會緩慢結(jié)晶。在工業(yè)級生產(chǎn)群多普利拉，攪拌時樹脂或橡膠的形成會引起問題。相反，如果乙醇和水的體積比為21/1，無機鹽(在酸化時形成的)的同時沉淀會污染最終產(chǎn)物。在這個方法中，含有化學(xué)式(3)的鹽的溶液的濃度同樣是重要的。如果結(jié)品是通過以更濃縮(〉14%)的化學(xué)式(3)的鹽溶液(其中M為Na，在1/1的體積比的乙醇/水混合物中)的酸化而進行的，則可以形成厚的和難攪拌的懸浮液。相反，如果結(jié)品是通過以較不濃縮(<9%)的化學(xué)式(3)的鹽溶液(其中M為Na，在1/1的乙醇/水混合物中)的酸化而進行的，則會有最終產(chǎn)物的產(chǎn)率損失(多于不這樣做所發(fā)生的)。另外一個優(yōu)選的生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式或作為晶體形式的混合物的包括晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、品體群多普利拉形式D及其混合物的群多普利拉的方法，包括(a)使群多普利與至少2.0當量的NaOH在包括乙醇和水的皂化反應(yīng)溶劑中，乙醇和水的體積比例為大約1/1至大約1/1.5，在大約20'C至大約25r反應(yīng)足以產(chǎn)生包括化學(xué)式3的鹽反應(yīng)混合物的時問其中，M是鈉，n為2;(b)用鹽酸調(diào)節(jié)歩驟(a)產(chǎn)物的pH至大約3.6到大約4.0，以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同自由氨基酸混合物形式提供群多普利拉；(c)將歩驟(b)的產(chǎn)物和上清液分離；和(d)將歩驟(c)的產(chǎn)物干燥以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同的結(jié)晶混合物形式的群多普利拉。以上方法的步驟(a)至(d)可以和以上第二程序所描述的相同的方式進行。制備和分離晶體群多普利拉形式E的程序晶體群多普利拉形式E(群多普利拉的一種多晶型體)可由晶體群多普利拉形式B(群多普利拉的一種假多晶型體)通過以下方法制備，包括在足以有效的除去晶體群多普利拉形式B的晶體上所結(jié)合的乙醇的溫度和壓力下干燥晶體群多普利拉形式B至足以有效的除去晶體群多普利拉形式B的晶體上所結(jié)合的乙醇的時間。在干燥晶體群多普利拉形式B之前，可通過例如研磨或磨碎有利地減小晶體群多普利拉形式B的粒度。群多普利拉晶體形式1coo(9在另一方面，本發(fā)明提供了群多普利拉的新型晶體形式。本發(fā)明提供晶體形式的群多普利拉，包含化學(xué)式(4)的結(jié)構(gòu):Hl.、丄i幸OH〗IH廠li(4)其中R是H或C1-C4烷基，n為0至2，可以是化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，在化學(xué)式(4)中，R是H，n是1或非化學(xué)計量。這種群多普利拉的品體形式被稱為"水合物"(假多晶型體)。在第二個優(yōu)選的具體實施方式中，在化學(xué)式(4)中，R是H，n為大于l且為非化學(xué)計量。在第三個優(yōu)選的具體實施方式中，在化學(xué)式(4)中，R是C-C4烷基(優(yōu)選為乙基或丁基)，n為2。這種群多普利拉的晶體形式被稱為"溶劑化物"(假多品型體)。在第四個優(yōu)選的具體實施方式中，在化學(xué)式(4)中，n為0。這種群多普利拉的晶體形式被稱為"非溶劑化物"(多品型體)。本發(fā)明的群多普利拉的新型晶體形式包括晶體群多普利拉形式A、晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、晶體群多普利拉形式D和晶體群多普利拉形式E，如以上所討論。通過實驗，令人驚奇地和意想不到的發(fā)現(xiàn)群多普利拉不僅可以多晶型形式存在，也可以各種不同的假多晶形式存在，特別是如果結(jié)晶自羥基溶劑例如水和/或醇。群多普利拉似乎具有從各種晶體假多晶型形式被生產(chǎn)的高趨勢，特別是如果結(jié)晶自羥基溶劑。例如，根據(jù)以上所述的"第一程序"結(jié)晶自羥基溶劑的晶體群多普利拉可以在其晶體單元(品體群多普利拉形式A)中包含兩分子正丁醇的晶體(假多晶型)形式獲得，其優(yōu)選為實質(zhì)上純的。根據(jù)以上所述的"第二程序"結(jié)晶自羥基溶劑例如水、醇或水和醇的混合物的晶體群多普利拉可以不同的品體形式獲得，例如晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C和晶體群多普利拉形式D，其優(yōu)選亦為實質(zhì)上純的，或兩種或兩種以上晶體形式的混合物。晶體群多普利拉形式E可通過以上所述的方式由晶體群多普利拉形式B生產(chǎn)。實質(zhì)上純的晶體群多普利拉(還有較低純的形式)通?？赏ㄟ^結(jié)晶自純的羥基溶劑獲得。兩種或兩種以上不同的晶體形式的混合物通?？赏ㄟ^結(jié)晶自兩種或兩種以上羥基溶劑，例如水和乙醇的混合物來獲得。由于群多普利拉的以不同的羥基溶劑結(jié)晶為假多晶型形式的高趨勢，生產(chǎn)這樣的混合物更加復(fù)雜。這可解釋為晶體群多普利拉的假多品型形式比多晶型形式至少多一個差異，因此必須考慮進一歩的參數(shù)例如溶劑系統(tǒng)的組成。由于這個原因，第二個方法不僅可以實質(zhì)上純的晶體形式，也可以作為至少兩種不同的晶體群多普利拉形式的混合物傳送群多普利拉，如果結(jié)晶使用了溶劑混合物。優(yōu)化的群多普利拉晶體形式由分別的群多普利拉晶體形式的熱力學(xué)穩(wěn)定性以及結(jié)晶過程中的動力效應(yīng)控制。換句話說，如果結(jié)晶使用了溶劑混合物，最終產(chǎn)物中的兩種或兩種以上晶體群多普利拉形式的純度和組成取決于所用溶劑的比例，以及結(jié)晶速率的差異。較慢的結(jié)晶可能提供熱力學(xué)穩(wěn)定的晶體群多普利拉形式，而較快的沉淀提供動力學(xué)優(yōu)先的晶體群多普利拉形式。群多普利拉結(jié)晶或漿化時的攪拌時間、溫度和干燥條件可以對各種晶體群多普利拉形式的純度和組成有進一步影響。例如，如果群多普利拉根據(jù)"第二程序"結(jié)晶自乙醇和水的不同比例的混合物，則分離的群多普利拉可以含有不同量的水，通常介于大約0.63%至大約4.2%(后者對應(yīng)于單水合物形式)，和不同量的乙醇，通常介于大約0.2%至大約19%(后者對應(yīng)于帶有乙醇的二溶劑化物形式)，這表明了不同的群多普利拉品體形式或其混合物的形成。如上所述的參數(shù)，例如結(jié)晶歩驟中所用的乙醇/水的比例、結(jié)晶速率的差異、攪拌溫度和結(jié)晶后懸浮液的攪拌時間，以及千燥條件(溫度、壓力、時間等)對群多普利拉的晶體形式的組成具有重要影響。使用這里所提供的信息以及已知的信息，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地改變一個或一個以上這些條件以生產(chǎn)所需要的品體形式的群多普利拉或兩個或兩個以上這些晶體形式的混合物。本發(fā)明的晶體群多普利拉的固體形式可以實質(zhì)上純的晶體群多普利拉形式或作為兩種或兩種以上晶體群多普利拉形式的混合物存在，經(jīng)X射線衍射后，每個均顯示其自身(特異)的X.射線衍射圖樣特性，并可由其自身(特異)的X射線衍射圖樣特性所鑒定。晶體群多普利拉形式A晶體群多普利拉形式A是群多普利拉的假單晶型形式，包括結(jié)合到其晶體結(jié)構(gòu)中的2當量的正丁醇(即，它是帶有正丁醇的二溶劑化物)。晶體群多普利拉形式A具有如表1所示的X射線衍粉末衍射數(shù)據(jù)，如表2所示的結(jié)晶數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)，如圖1所示的X射線粉末衍射圖樣和如圖2所示的晶體結(jié)構(gòu)(來自化合物的X射線測定)。本文獻所描述和/或顯示的各種X射線粉末衍射峰的強度可能因質(zhì)地或其他因素而變化，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到同一物質(zhì)的特定晶體形式的粉末圖樣中的29位置可能在誤差幅度(通常來自，例如，所用的特定X射線衍射計的測定精確性)內(nèi)變化。最后，整個峰圖樣可能由于樣品制備、樣品包裝的密度差異等而有部分較大幅度的變化。本文獻中出現(xiàn)的表中所列的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)是基于實際的實驗結(jié)果，幾列中的數(shù)字己經(jīng)以方便的方式四舍五入到小數(shù)點后一位，預(yù)料大約+/-0.20的差異。例如，可合理地預(yù)料在任何一個或一個以上峰有大約+/-0.20度2e的差異。這里所描述和/或顯示的所有的X射線衍射分析均為使用以.H義器進行帶有氙-比例檢測計的PhilipsPW1800衍射計(發(fā)生器設(shè)置-30mA，40kV)，以及帶有VANTEC-1檢測器的BrukerAXSD8Advance(發(fā)生器設(shè)置=40加八，40kV):輻射CuKa;角度范圍29=273°至40°;歩長(stepsize)=0.02°;各測量的歩掃描時間(scansteptime)為1秒至4秒。圖3顯示了晶體群多普利拉形式A(含有1分子群多普利拉和2分子的正丁醇)的非對稱單元，圖4顯示了晶體群多普利拉形式A的晶體數(shù)據(jù)的經(jīng)計算的粉末圖樣(帶有2個正丁醇的群多普利拉二溶劑化物)。晶體群多普利拉形式A可使用如上所述的"第一程序"根據(jù)實施例1，通過共沸蒸餾從水飽和正丁醇中的群多普利拉溶液(即使用溶劑正丁醇和水的混合物)生產(chǎn)，其啟動它的結(jié)晶。因為群多普利拉在無水正丁醇中通常不溶，從溶劑混合物中通過例如共沸蒸餾除去水會啟動其結(jié)晶。所需產(chǎn)物可以實質(zhì)上純的在其晶體結(jié)構(gòu)中含有2當量的正丁醇的晶體形式獲得。表l晶體群多普利拉形式A粉末X射線衍射數(shù)據(jù)Pos.[。2Th.]高度[cts]d-距離[A]相對強度[%]7.71553411.5100.09.222119.614.211.43257.72.113.29〗36.75.913.54216.62.714.3846.20.515.618985.712.215.910875.67.016.418915.412.216.910685.36.917.312465.18.017.714815.09.518.25034.93.218.642204.827.218.947154.730.419.836564.523.520.645384.329.221.211414.27.322.054204.034.922.220724.013.323.312423.88.023.77313.84.723.94913.73.224.611173.67.225.29973.56.425.710553.56.826.713833.38.927.017733.311.427.56633.24.328.66453.14.229.06673.14.329.52643.01.730.01523.00.930.58282.95.330.95762.93.731.67072.84.632.07962.85.132.78932.85.833.05972.73.833.7]1542.67.434.12502.61.634.42512.61.635.17482.64.835.98812.55.736.25762.53.738.33552.42.338,73162.32.039.41402.30.9表2體群多普利拉形式A的結(jié)晶數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)H20/n-BuOHC30H50N2O7550.73無色，棱柱0.20x0.28x0.32160(1)正交晶晶體形式經(jīng)驗化學(xué)式分子量[gmor1]晶體顏色，習(xí)性晶體尺寸[mm]溫度[K]晶體系統(tǒng)空間組Z4細胞測定的反射3887細胞測定的26范圍[。]4-55單元細胞參數(shù)"[A]10.2709(2)6[A〗12.9233(2)c[A]22.6409(3)ct[A]90風(fēng)A]90義[A]90F[A3]3005.22(8)F(000)1200他纖-3]1.217"MoKa)[mm-〗0.0855掃描類型(p和w26*—乂。]55所測的總反射45353對稱獨立反射3864iint0.051反射1>2<"3418加細中所用的反射3858加細參數(shù)376最終i^"[/〉2c5(i)反射]0.0417wi(F2)(所有數(shù)據(jù))0.1100重量w-[cj2(F。2)+(0.0562P)2+0.8633P]"其中P=CP02)+2Fc2)/3擬合優(yōu)度1.039二級消光系數(shù)0.012(1)最終Amax/cr0.001Ap(max;min)[eA—3]0.46;-0.23ct(d(c-c))[A]0.003-0.005晶體群多普利拉形式B晶體群多普利拉形式B是群多普利拉的假單晶型形式，包括結(jié)合到其晶體結(jié)構(gòu)中的2當量的乙醇(即，它是帶有乙醇的二溶劑化物)。它具有如表10所示的X射線衍粉末衍射數(shù)據(jù)，如圖13所示的X射線粉末衍射圖樣，和如圖5和6所示的X射線衍射數(shù)據(jù)晶體結(jié)構(gòu)，如表3所示的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)，以及如圖7所示的經(jīng)計算的粉末圖樣。晶體群多普利拉形式B可使用如上所述的"第二程序"，且根據(jù)實施例2和5，在乙醇中結(jié)晶/漿化，并從稀釋的乙醇/水混合物中緩慢結(jié)晶群多普利拉來生產(chǎn)。所需產(chǎn)物可以實質(zhì)上純的在其晶體結(jié)構(gòu)中含有2當量的乙醇的晶體形式獲得。表10晶體群多普利拉形式B粉末X射線衍射數(shù)據(jù)Pos.[。2Th.]高度[cts]d-距離[A]相對強度[%]8.148532110.91009.62514919.251.810.6220798.34.511.3497877.910.311.9382317.47.913.81108236.422.814.8415876.08.615.9397065.68.216.6503325.310.417.41788205.136.818.12114054.943.618.41406424.829.019.34301654.688.620.52410484.349.721.21087754.222.421.6994724.120.522.41035294.021.322,92564853.952.823.9940423.719.424.4707243.614.624.8600993.612.425.5999503,520.626.0957543.419.726.51113613.422.927.5756903.315.627.7815743.216.828.6686963.114.229.4539693.011,130.0913673.018.830.6707192.914.632.1925002.819.133.9906152.618.734.9639042.613.236.3775972.516.036.7830612.517.137.7626462.412.94038.6602002.312.439.7617432.312.7表3晶體群多普利拉形式B的結(jié)晶數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)曰曰曰4本開;式H20/EtOH//-PrOH3.7:1:0.02經(jīng)驗化學(xué)式C26H42N207分子量[gmol—']494.62晶體顏色，習(xí)性無色，棱柱晶體尺寸[mm]0.〗5x0.17x0.30溫度[K]160(1)晶體系統(tǒng)正交晶空間組戶2i2^(弁19)Z4細胞測定的反射2764細胞測定的20范圍[。]4-50單元細胞參數(shù)"[A]1.0.0301(2)6[A]12.2874(2)c[A]22.2267(3)a[A]90風(fēng)A]90A[A]90K[A3]2739.30(9)F(OOO)1072Dx[gcm-3]U99p(Mo0.0863掃描類型9和w2H]50所測的總反射33853對稱獨立反射2746imt0,057反射1>2<"2405加細中所用的反射2743加細參數(shù)340最終耵"[/>20(7)反射]0.0414wi(F^(所有數(shù)據(jù))0.1116重量x^c^f^+CO.OeQQPf+O.SS^P]-1其中P=CP。2)+2Fc2)/3擬合優(yōu)度1.053二級消光系數(shù)0.015(2)最終0.001Ap(max;min)[eA-3]0.32;-0.19(c-c))[A]0.004-0.006以下在品體群多普利拉形式E的討論下，描述了另外一個(從晶體群多普利拉形式A、形式C和/或形式D)生產(chǎn)品體群多普利拉形式B的方法。晶體群多普利拉形式C晶體群多普利拉形式c是群多普利拉的假單晶型形式，包括結(jié)合到其晶體結(jié)構(gòu)中的非化學(xué)計量數(shù)量的水。水量通常介于大約5.4%至大約6.4%。它具有如表4所示的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)和如圖8所示的X射線粉末衍射圖樣。晶體群多普利拉形式C可使用如上所述的"第二程序"，且根據(jù)實施例3，通過酸化水中的化學(xué)式(3)的鹽的溶液至pH為大約3.6至大約4.0(等電點)，然后從水中結(jié)晶群多普利拉來生產(chǎn)。最初形成的橡膠通過攪拌混合物緩慢地結(jié)品，在通常介于大約2(TC至大約25'C的溫度下，持續(xù)優(yōu)選為至少大約16小時的時間，由此晶體群多普利拉形式C(在其晶體結(jié)構(gòu)中結(jié)合非化學(xué)計量數(shù)量的水)形成。晶體群多普利拉形式C可以實質(zhì)上純的晶體形式獲得。表4晶體群多普利拉形式C粉末X射線衍射數(shù)據(jù)Pos.[。2Th,]高度[cts]d-距離[A]相對強度[%]4.86818.20.96.2723414.2100.08.48810.51.210.49118.512.611.13688.05.111.62477.63.412.11287.31.812.510257.114.212.86116.98.513.36646.79.214.014526.320.114.65506.17.615.716645.723.016.26365.58.816.93935.25.418.08994.912.418.817004.723.519.38304.611.519.55814.58.020.12034.42.820.824004.333.221.73664.15.122.56014.08.324.27313.710.125.32363.53.326.51293.41.827.57333.210.127.99043.212.529.92233.03.130.22113.02.93].67182.89.832.33382.84,736.1932.51.338.32642.43.7群多普利拉的品體形式D可通過酸化化學(xué)式3的化合物的溶液至pH至為介于3.6和4.0(等電點)然后結(jié)晶獲得。最初形成的橡膠通過攪拌混合物在2(TC至25'C緩慢地結(jié)晶，且具有化學(xué)計量數(shù)量的4.1%至4.2%水(對應(yīng)于單水合物)的形式D可通過在20至25'C的溫度間攪拌該混合物3至5天獲得。晶體群多普利拉形式D晶體群多普利拉形式D是群多普利拉的假單晶型形式，包括結(jié)合到其晶體結(jié)構(gòu)中的化學(xué)計量數(shù)量的水(在其品體結(jié)構(gòu)中結(jié)合1當量的水(單水合物))。水量通常介于大約4.1%至大約4.2%。它具有如表5所示的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)，如圖9所示的X射線粉末衍射圖樣和如圖10所示的同歩加速器圖樣。晶體群多普利拉形式D可使用如上所述的"第二程序"，且根據(jù)實施例4，通過酸化水中的化學(xué)式(3)的鹽的溶液至pH為大約3.6至大約4.0(等電點)，然后從水中結(jié)晶群多普利拉來生產(chǎn)。最初形成的橡膠通過攪拌混合物緩慢地結(jié)晶，在通常介于大約2(TC至大約25t:的溫度下，持續(xù)通常介于大約3至大約5天的時間，由此晶體群多普利拉形式D(在其晶體結(jié)構(gòu)中結(jié)合化學(xué)計量數(shù)量的水)形成。晶體群多普利拉形式D可以實質(zhì)上純的晶體形式獲得。表5晶體群多普利拉形式D粉末X射線衍射數(shù)據(jù)Pos.[。2Th.]高度[cts]d-距離[A]相對強度[%]6.2508.4189910.587411.546112.0118312.5174813.6125214.4303615.296916.41324617.2837417.571018.8238519.2445219.9370920.263421.154922.2481722.518〗822.7150123.093323.6100123.936724.6103725.2324025.865926.694827.1165627.5569628.5238329.4213030.0160030.899531,7169432.5147133.371433.7110234.2156834,8126235.3144736.212494.30.410.614.38.46.67.73.57.48.97.113,26.59.56.122.95.87.35.4100.05.263.25.15.44.718.04.633.64.528.04.44.84.24.14.036.44.013.73.911.33.97.13.87.63.72.83.67.83.524.53.55.03.47.23.312.53.243.03.118.03.016.13.012.12.97.52.812.82.811.12.75.42.78.32.611.82.69.52.510.92,59.437.711212.48.538.516192.312.239.014912.311.3晶體群多普利拉的形式C的制備及其向晶體群多普利拉的形式D的轉(zhuǎn)化根據(jù)實施例4程序B將由"第二程序"獲得的群多普利拉在水中漿化。表6顯示了最初形成的群多普利拉晶體形式C(水含量5.4-6.4%)至單水合物(品體群多普利拉形式D，水含量4.2%)的轉(zhuǎn)化。這個轉(zhuǎn)化后伴隨著通常的工藝中控制(inprocesscontrol)(泥漿樣品的過濾)和濕產(chǎn)物干燥(如真空干燥)后樣品中水含量的測定，。目前優(yōu)選為在不高于大約6(TC的溫度進行干燥。表6單水合物的形成樣品編號1234攪拌時間(小時)22507397水含量(％)5.4-6.45.94.54.2晶體群多普利拉的形式E晶體群多普利拉形式E是群多普利拉的多晶型非溶劑化物形式。其具有表8所示的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)和如圖11所示的X射線粉末衍射圖樣。針對生產(chǎn)能夠滿足下列規(guī)格的群多普利拉的需要而發(fā)展了晶體群多普利拉形式E和其生產(chǎn)方法(i)水含量2.0。/。；(ii)根據(jù)ICH指導(dǎo)(獲自www.ich.org)中所描述的限制的殘留溶劑；以及(iii)一定數(shù)量的降解雜質(zhì)"群多普利拉二酮哌嗪"，其3.0%，如HPLC所測。晶體群多普利拉形式E具有這些特性的每一個。如上所述，發(fā)現(xiàn)，當從羥基溶劑例如水、醇或其混合物中結(jié)晶時，群多普利拉形成包含化學(xué)計量或非化學(xué)計量數(shù)量的水和/或其他溶劑的不同的假多晶型形式。群多普利拉中溶劑的最終數(shù)量取決于(i灘劑組成；(ii)所選的結(jié)晶條件。但是，當以羥基溶劑例如醇或水或其混合物處理任何一種分離的晶體假多晶型形式例如形式A、形式B、形式C或形式D時，觀察到晶體上所結(jié)合溶劑的交換(從一種假多晶型形式轉(zhuǎn)化為另一種假多晶型形式)。例如，當這些晶體形式在乙醇中槳化時，晶體群多普利拉形式A中晶體上所結(jié)合丁醇或者晶體群多普利拉形式D中的水可被乙醇除去。這個結(jié)果表明群多普利拉從羥基溶劑例如醇和/或水中結(jié)晶時具有形成不同的假多晶型形式的高趨勢，這導(dǎo)致在最終產(chǎn)物中存在超出了需要的規(guī)格的量的這些溶劑。但是，一個或一個以上從群多普利拉晶體假多晶型形式中除去多余的溶劑或水的穩(wěn)定方法的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一些不同的困難。發(fā)現(xiàn)如果作為以上述任何一種晶體形式或其混合物而存在的群多普利拉漿化自或結(jié)晶自一種或一種以上非羥基溶齊U，例如甲苯、MTBE、甲基乙基酮、丙酮、乙酸乙酯、THF等，或其混合物，則觀察到群多普利拉產(chǎn)物不利地降解為雜質(zhì)(降解產(chǎn)物)"群多普利拉二酮哌嗪"(即獲得較差的結(jié)果)。發(fā)現(xiàn)降解速率取決于(i)所用的溫度；和(ii)所用的溶劑類型。例如，溶于THF的晶體群多普利拉在室溫下表現(xiàn)出至少每小時0.2o/。的降解，當這個溶液在回流溫度被加熱時，這個降解產(chǎn)物幾乎完全在數(shù)小時內(nèi)形成。而且，從非羥基溶劑中結(jié)晶和沉淀通常會提供一個難以操作的樹脂。令人驚奇地和意想不到地發(fā)現(xiàn)如果在特定干燥條件下(在以下表7中討論)操作的話，在晶體單元(晶體群多普利拉形式B-假多晶型形式)中含有乙醇的群多普利拉二溶劑化物可在溫和條件下容易地轉(zhuǎn)化為群多普利拉非溶劑化物形式(晶體群多普利拉形式E-多晶型形式)。僅僅發(fā)現(xiàn)到少量的降解產(chǎn)物群多普利拉二酮哌嗪，且可以幾乎完全除去溶劑(乙醇)，這使得產(chǎn)物達到以上所描述的規(guī)格。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的速率取決于(i)晶體群多普利拉形式B的粒度；(ii)干燥溫度；(iii)真空條件；和(iv)干燥時間。晶體群多普利拉形式B優(yōu)選為在介于大約2(TC至大約6(TC，優(yōu)選為大約4(TC至大約6(TC的溫度范圍，任選地在真空下進行干燥。晶體群多普利拉形式B可通過例如碾磨或磨碎來減小大小。此外，晶體群多普利拉形式A、C或D或其混合物，通?？赏ㄟ^在乙醇中攪拌而轉(zhuǎn)化成實質(zhì)上純的晶體群多普利拉形式B，由此結(jié)合在晶體中的溶劑可用乙醇除去，如上一段所述。漿化溫度通常介于大約0'C至回流溫度，優(yōu)選為介于大約10。C至大約60。C，最優(yōu)選為介于大約2CTC至大約45°C。在大約20。C至大約45°C的溫度范圍下，介于大約10至大約15小時的時間通常足夠晶體形式的轉(zhuǎn)化。在較低溫度下的較短的攪拌時間會不利地導(dǎo)致不完全轉(zhuǎn)化。相反，在較高溫度下的較長的攪拌時間會不利地產(chǎn)生大量的降解產(chǎn)物"群多普利拉二酮哌嗪"。所獲得的晶體群多普利拉形式B然后可以上述和表7所描述的方式干燥以提供晶體群多普利拉形式E。在不同干燥條件下(干燥由乙醇中漿化所獲得的濕的品體群多普利拉形式B)進行的將晶體群多普利拉形式B轉(zhuǎn)化為晶體群多普利拉形式E的實驗結(jié)果總結(jié)于以下表7。表7中的結(jié)果顯示溫度越高，或者一定干燥條件的真空度越低，越容易將晶體群多普利拉形式B轉(zhuǎn)化為晶體群多普利拉形式E(非溶劑化物)并幾乎完全除去乙醇。但是，較高溫度下延長的干燥時間也可引起較高數(shù)量的降解產(chǎn)物群多普利拉二酮哌嗪的形成。46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表8晶體群多普利拉形式E粉末X射線衍射數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>圖12顯示了晶體群多普利拉形式B和晶體群多普利拉形式E的混合物的X射線粉末衍射圖樣，該晶體群多普利拉形式E由晶體群多普利拉形式B從乙醇中漿化，在大約40'C在真空(大約1至大約5mbar)下將濕產(chǎn)物干燥大約15小時后獲得。晶體形式的群多普利拉的貯存穩(wěn)定性表9提供了群多普利拉的不同的晶體形式的貯存穩(wěn)定性。這個表表明，與其他形式相比，作為非溶劑化物的群多普利拉(晶體群多普利拉形式E)似乎具有更高的分解成相應(yīng)的降解產(chǎn)物群多普利拉二酮哌嗪的趨勢，貯存溫度越高則分解越多。晶體群多普利拉形式C(其晶體結(jié)構(gòu)結(jié)合有非化學(xué)計量數(shù)量的水)和晶體群多普利拉形式B(其晶體結(jié)構(gòu)結(jié)合有2當量的乙醇)分解為相應(yīng)的降解產(chǎn)物的趨勢似乎明顯較低，但是仍然能夠確定降解。相反，晶體群多普利拉形式A(在其晶體單元中含有2當量的丁醇)和晶體群多普利拉形式D(在其晶體單元中含有1當量的水)顯著地穩(wěn)定群多普利拉，在室溫貯存4個月后只觀察到有很少數(shù)量的降解產(chǎn)物。表9不同的群多普利拉晶體形式的貯存穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>1-根據(jù)實施例2獲得的晶體，貯存于密封小瓶中。藥物組合物本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上有效量的至少一種本發(fā)明的群多普利拉化合物(作為活性成分)和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體。任選地，藥物組合物可包括可由本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定的一種或一種以上其他的與群多普利拉化合物和載體相容的化合物、藥物或材料，包括但不限于著色劑、隔離劑、涂層劑、甜味劑和/或調(diào)味劑、粘合劑、香料、防腐劑和/或抗氧化劑。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括晶體群多普利拉形式A、晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、晶體群多普利拉形式D或晶體群多普利拉形式E，或任何其組合。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括包含具有化學(xué)式(4)的結(jié)構(gòu)(其中R是C1-C4烷基)的晶體形式的群多普利拉化合物，其中藥物組合物中存在的醇的量不超過大約5000ppm，條件為如果R是C1烷基，則藥物組合物中存在的醇的量不超過大約3000卯m.在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括包含具有化學(xué)式(4)的結(jié)構(gòu)(其中n-O)的晶體形式的群多普利拉化合物，其中藥物組合物中存在的水的量不超過大約1.0%。本發(fā)明的藥物組合物可能，例如，為口服使用而特別制成固體或液體形式，或者制成經(jīng)皮膚使用。適合口服使用的本發(fā)明的制劑可以是膠囊、扁囊劑、藥丸、藥片、錠劑、粉末、顆粒的形式，作為水或非水液體中的溶液或懸浮液，作為乳狀液，作為酏劑或糖漿劑等。本發(fā)明的藥物組合物的固體劑型任選由一種或一種以上腸的或藥物制劑領(lǐng)域中熟知的其他涂層來刻痕(scored)或包被。也可配制他們以提供其中所包含的活性成分的緩慢的或控制的釋放。適合經(jīng)皮膚使用的本發(fā)明的制劑可以是粉末、噴霧劑、藥膏、粘貼、面霜、洗劑、凝膠、溶液和貼劑。透皮貼劑具有提供本發(fā)明的群多普利拉化合物受控輸送至身體的附加優(yōu)點。制備本發(fā)明的藥物組合物的方法通常包括將一種或一種以上本發(fā)明的群多普利拉化合物與一種或一種以上載體材料以及任選地，與一種有多種輔助成分混合的歩驟。對于制備口服劑型，本發(fā)明的藥物組合物可通過例如將一種或一種以上群多普利拉化合物均衡地和密切地與一種或一種以上液體的或細微地分開的固體載體混合，然后，如果必要或需要，對產(chǎn)品進行塑形(通過壓縮、澆鑄等)或形成膠囊而進行制備。生產(chǎn)適合于人類和/或動物口服使用的藥物制劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，在例如"pharmaceuticalCapsules"(ISBN0-85369-568-7,PharmaceuticalPress,2004)禾卩"handbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations"(ISBN0-84931-7479,CRCPress,1999)中有所描述。經(jīng)皮膚的劑型可通過例如通過將一種或一種以上群多普利拉溶解或分散至合適的媒介中制備。可使用吸收增強劑以增強化合物流經(jīng)皮膚。例如可以通過提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒅炼嗑垠w基質(zhì)或凝膠控制流經(jīng)的速率。生產(chǎn)藥用透皮貼劑的方法在藥學(xué)工業(yè)上是熟知的。這些方法，例如，在已公丌的美國專利申請?zhí)朥.S.2004/0052835，在美國專利號U.S.5,2卯,561和6,303,141以及在RussellO.Potts禾卩Richard.H.Guy"MechanismsofTransdermalDrugDelivery,DrugsandPharmaceuticalSciences:aSeriesofTextbooksandMonographs"(ISBN0-8247-9863-5,1997)以及KennethA.Walters,"DermatologicalandTransdermalFormulations,DrugsandthePharmaceuticalSciences:aSeriesofTextbooksandMonographs"(ISBN0-8247-9889-9,2002)中有所描述。本發(fā)明的藥物組合物通常要在醫(yī)生的指導(dǎo)下，以合適的使用形式，與常規(guī)醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)和藥學(xué)實踐相一致的方法合適地選擇的劑量來使用。不論選擇的使用途徑，本發(fā)明的群多普利拉化合物和藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制成藥學(xué)上可接受的劑型。本發(fā)明的藥物組合物中所用的活性成分的實際劑量水平可以變化，以獲得有效地達到特定病人所需要的治療反應(yīng)、使用的組合物和模式而不對病人造成毒性的活性成分的量。所選的劑量水平取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的眾多因素，例如所用的特定群多普利拉化合物或其鹽的活性、使用途徑、使用時間、所用的特定群多普利拉化合物的排泄速率、所治療的醫(yī)學(xué)病狀的嚴重程度、治療持續(xù)的時間、其他藥物、與群多普利拉化合物聯(lián)合使用的化合物和/或材料、所治療病人的年齡、性別、體重、病狀、一般健康和既往病史，以及醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)和藥學(xué)中熟知的類似因素。50具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)可容易的確定并規(guī)定治療特定病人的醫(yī)學(xué)問題所需的本發(fā)明的藥物組合物的有效量。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)可以從藥物組合物中所用的本發(fā)明的群多普利拉化合物的低于達到所需的治療效果所需的劑量開始，然后逐漸增加劑量直至達到所需的效果。通常，本發(fā)明的群多普利拉化合物的，或者含有一種或一種以上本發(fā)明的群多普利拉化合物的藥物組合物合適的每日劑量為能夠得到所需的治療效果的最低劑量，其通常依賴于以上所討論的一個或一個以上因素。這個劑量可由主治的醫(yī)生或獸醫(yī)在合理的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。如果需要，活性群多普利拉化合物的有效每日劑量可以2、3、4、5、6或6以上的亞劑量在一天內(nèi)合適的間隔內(nèi)分別使用，可選為單位劑型。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的群多普利拉化合物和藥物組合物可用于人類和動物上產(chǎn)生抗高血壓功效。本發(fā)明因此也提供了治療高血壓、心臟功能不全或其他與高血壓相關(guān)的醫(yī)學(xué)病狀的方法，包括向需要這種治療的個體使用有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本領(lǐng)域普通醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定一個個體是否需要這種治療。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明的方法所用的藥物組合物包括晶體群多普利拉形式A、晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、晶體群多普利拉形式D、晶體群多普利拉形式E、或任何其組合。以下的實施例描述和解釋了群多普利拉的晶體形式和本發(fā)明內(nèi)的方法，其僅僅是為了解釋本發(fā)明，而不是限制其范圍或內(nèi)涵。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地理解，實施例中所描述程序所用的條件和/或歩驟的一定的改變可被用于制備這些晶體形式。所有的計算出的產(chǎn)量經(jīng)過鑒定校正。實施例1晶體群多普利拉形式A的制備晶體群多普利拉形式A通過以上所述的第一程序來制備。將NaOH(6.5g，153.6mmol;測定=94.52%)、水(157ml)、乙醇(157ml，工業(yè)級，含有~5%2-丙醇)和群多普利(31.5g，72.94mmol;測定=99.7%)的溶液在介于大約20'C至大約25"C的中間溫度下攪拌15小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化(通過HPLC)后，在真空中濃縮澄清的溶液至167.05g，向濃縮產(chǎn)物中加入正丁醇(160ml)。加熱此混合物至介于大約6(TC至大約7(TC的中間溫度，加入2N水性鹽酸(150.4mmol)，由此pH從12.09降至3.66。有機層在66°〇的中間溫度被分離，在65'C的中間溫度用正丁醇(80ml)萃取。在介于大約63。C至大約65'C的中間溫度以水洗滌混合有機層兩次(每次40ml)。然后在介于大約5(TC至大約6(TC的溫度的真空濃縮所獲得的有機層(共306.4g)，由此在濃縮至190g的數(shù)量后白色固體沉淀。在真空中進一歩濃縮懸浮液至75.1g的數(shù)量，加入80mlMTBE以完全沉淀。在介于大約20。C至大約25'C的中間溫度攪拌懸浮液3.5小時。過濾后，用MTBE洗滌濕產(chǎn)物兩次(每次80ml)，然后在40'C真空干燥15小時以提供帶有正丁醇的二溶劑物形式的群多普利拉(產(chǎn)量36.51g，66.67mmol，91.4%;測定(0.1NHC104)=73.5%;HPLC純度=100%)。實施例2從反應(yīng)混合物中分離群多普利拉以及形式B作為單晶體的結(jié)晶群多普利拉通過以上所述的第二程序來結(jié)晶和分離。將NaOH(0.96g，22.68mmol;測定=94.52%)、水(22ml)乙醇(22ml，工業(yè)級，含有~5%2-丙醇)和群多普利(4.5g，10.42mmol;測定=99.7%)的溶液在介于大約20。C至大約25。C的中間溫度下攪拌19小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化(通過HPLC)后，在介于大約20。C至大約25t:的溫度以2N水性鹽酸將澄清水溶液酸化至pH為3.8(22.8mmol;在酸化中溶液被促結(jié)晶，結(jié)晶開始于pH=4.6)。在介于大約20。C至大約25。C的溫度下攪拌懸浮液(在這種調(diào)節(jié)pH后的情況下，攪拌時間為47小時，pH通過加入一滴2N水性NaOH溶液從3.71調(diào)節(jié)至3.82);通常在此pH下5-6小時的最大攪拌時間是足夠的)，然后過濾。用水(30ml)洗滌濕產(chǎn)物并在真空(l-5mbar)4CTC下干燥15小時以提供群多普利拉(產(chǎn)量4.0g，9.06mmol，86.9%;測定=91.15%;水含量1.02-1.12%，乙醇含量7.52-8.44%,2-丙醇含量0.26-0.29%，氯化物含量=未檢測)。如以上所討論，終產(chǎn)物中的溶劑含量可根據(jù)所用的條件而變化。為了X射線測定的群多普利拉晶體形式B的結(jié)晶混合的過濾物在介于大約2(TC至大約25'C的溫度貯存12天，由此群多普利拉慢慢結(jié)晶。收集晶體并在3(TC的真空干燥14.5小時。X射線測定表明帶有2當量乙醇的純?nèi)憾嗥绽軇┗锏拇嬖?。注釋通常的促結(jié)晶程序以2N水性HC1酸化混合物在pH達到大約4.5至大約5.0后停止。然后用群多普利拉晶體形式B促結(jié)晶混合物，并在介于大約20'C至大約25"C的溫度下攪拌直至可清晰地觀測到結(jié)晶(在大約IO至大約15分鐘內(nèi)；pH在攪拌和結(jié)晶過程中升高)。然后，繼續(xù)加入2N水性HC1(逐滴地)直至pH達到等電點。實施例3晶體群多普利拉形式C的制備晶體群多普利拉形式C通過以上所述的第二程序來制備。將NaOH(1.84g，43.48mmol;測定=94.52%)、水(45ml)、乙醇(45ml，工業(yè)級，含有~5%2-丙醇)和群多普利(9.0g，20.78mmol;測定=99.4%)的溶液在介于大約20'C至大約25。C的中間溫度下攪拌14小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化后(通過HPLC)，在真空中濃縮反應(yīng)混合物至64.64g的數(shù)量。使用濃縮的反應(yīng)混合物的一半，通過加入2N水性鹽酸(21.61mmol)和幾滴2N水性NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至3.8。在最初的酸化中，在pH為6時觀測到粘羊毛狀沉淀，繼續(xù)酸化后形成含有細白色固體的懸浮液。在介于大約20t:至大約25T:的溫度下攪拌懸浮液16小時并過濾。以水(30ml)和丙酮(30ml)洗滌濕產(chǎn)物并在真空(l-5mbar)中4CTC下干燥24小時，室溫下24小時，以提供晶體群多普利拉形式C(產(chǎn)量3.18g,7,45mmol，71.7%(推斷)；測定(0.1NHC104)=94.35%;HPLC純度-100。/。；水含量=5.67%,氯化物含量=0.16%)。實施例4晶體群多普利拉形式D的制備品體群多普利拉形式D通過兩種不同的方式制備，如下所述(程序A和程序B)。程序A在程序A中，晶體群多普利拉形式D通過以上所述的第二程序來制備。將NaOH(0.92g,21.74mmol;測定=94.52%)、水(22ml)、乙醇(22ml，工業(yè)級，含有5%2-丙醇)和群多普利(4.5g，10.39mmol;測定=99.4%)的溶液在介于大約20。C至大約25。C的中間溫度下攪拌19小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化后(通過HPLC)，在真空中濃縮反應(yīng)混合物至24.42g的數(shù)量。在介于大約2(TC至大約25'C的溫度下，1小時的時間內(nèi)，將這個澄清溶液(pH=13)緩慢加入到2N水性鹽酸(25.22mmd)和水(12ml)的混合物中。在加入過程中，觀察到粘羊毛狀沉淀。然后，通過加入幾滴2N水性NaOH溶液將混合物的pH從2.74調(diào)節(jié)至3.84，在介于大約2(TC至大約25'C的溫度下攪拌混合物4天。然后過濾懸浮液，以水(15ml)洗滌濕產(chǎn)物，并在真空(l-5mbar)40'C下干燥15小時以提供晶體形式D的群多普利拉(產(chǎn)量4.07g，9.54mmol，91.8%;測定(O.lNHC104)=96%;HPLC純度=99.82%;水含量=4.13%，氯化物含量=0.15%)。程序B將NaOH(6.70g，158.3mmol;測定=94.52%)、水(98ml)乙醇(98ml,工業(yè)級，含有5%2-丙醇)和群多普利(31.5g，72.94mmol;測定=99.7%)的溶液在介于大約20'C至大約25"的中間溫度下攪拌21小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化后(通過HPLC)，在介于大約20。C至大約25。C的溫度以2N水性鹽酸將澄清水溶液酸化至pH為3.8(159mmol;在pH=4.67時停止加入2N水性HC1,促結(jié)品溶液，由此慢慢開始結(jié)晶；大約10分鐘后，繼續(xù)加入2N水性HC1)。在介于大約2(TC至大約25t:的溫度下攪拌懸浮液22個小時然后過濾以提供42.12g濕產(chǎn)物。在真空(1-5mbar)4(TC下干燥2.7g的濕產(chǎn)物15小時以提供群多普利拉(產(chǎn)量1.84g，4.31mniol，5.9%;測定=94.18%;水含量1.42-1.47%，乙醇含量4.17-4.26%,2-丙醇含量0.19%，氯化物含量=未檢測)。剩余的水(230ml)中的濕產(chǎn)物泥漿被加熱至55"C的中間溫度，然后冷卻至53介于大約20'C至大約25'C的中間溫度并在此溫度下攪拌總共4天。從懸浮液中(在工藝中控制)間隔拿出樣品以測定水含量。21.5小時后，拿出一個樣品，過濾，用水(10ml)洗滌并在真空(l-5mbar)40'C下干燥15小時以提供群多普利拉(產(chǎn)量1.2g，2.81mmol，3.86%;測定=94.4%;水含量5.35-6.4%，乙醇含量未檢測，2-丙醇含量未檢測；氯化物含量-未檢測)。在額外28小時后，拿出一個樣品，過濾，用水(10ml)洗滌并在真空(1-5mbar)4(TC下干燥15小時以提供群多普利拉(產(chǎn)量:1.04g，2.43mmol，3.33%;水含量5.92%)。在額外23小時后，拿出-一個樣品，過濾，用水(10ml)洗滌并在真空(l-5mbar)4(TC下干燥15小時以提供群多普利拉(產(chǎn)量1.48g，3.51mniol，4.81%;水含量4.52%)。在額外24小時后，將剩余的懸浮液過濾，用水(100ml)洗滌濕產(chǎn)物，在真空(1-5mbar)4(TC下干燥18小時以提供群多普利拉(產(chǎn)量:21.04g，50.04mmol，68.61%，總產(chǎn)率86%;測定(0.1NHClO4=95.73%;HPLC純度:99.98%;水含量4.18%，乙醇含量未檢測，2-丙醇含量未檢測；氯化物含量未檢測)。實施例5制備晶體群多普利拉形式B的方法和其向晶體形式E的轉(zhuǎn)化從皂化混合物中結(jié)晶和分離群多普利拉濕產(chǎn)物以及X射線粉末衍射(PXRD)研究將NaOH(10.8g，255i腿ol;測定=94.5%)、水(158ml)、乙醇(158ml)和群多普利(50g，115mmol;測定=99.4%)的溶液在介于大約20。C至大約25°C的中間溫度下攪拌16.5小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化后(通過HPLC)，在介于大約2(TC至大約25'C的溫度下通過加入2N水性鹽酸將澄清水溶液的pH調(diào)至3.8(在pl^4.6時促結(jié)晶溶液，根據(jù)通常的促結(jié)晶程序(參見實施例2);在這種情況下，在10分鐘內(nèi)結(jié)晶開始，pH在結(jié)晶中升至5.55，然后繼續(xù)酸化直至達到pH4.8)。在pH-3.8攪拌5分鐘后，取出懸浮液的一個樣品進行分析。(過濾的樣品以大約0.5mlEtOH/水(1/1，Wv)洗滌以提供1.4g的第一濕產(chǎn)物；對此樣品的X射線粉末衍射(PXRD)測定表明存在純的群多普利拉多晶型形式B)。在介于大約2(TC至大約25'C的溫度下攪拌剩余的懸浮液5小時，然后過濾，以水(160ml)和乙醇(160ml)洗滌濕產(chǎn)物以提供63.5g的含有純的晶體形式B的群多普利拉的第二濕產(chǎn)物。使用第二濕產(chǎn)物的研究研究實施例17.6g的第二濕產(chǎn)物在結(jié)晶皿中在室溫(正常壓力)下和輕微氣流中干燥18小時，以提供主要為晶體形式B，有少量形式E污染的群多普利拉(產(chǎn)量7.4g;54測定(0.1NHClO4)=81.91%;HPLC純度-99.96%;群多普利拉二酮哌嗪未檢測；水含量=0.55%，乙醇含量=17.9%)。皿這個條件下較短的干燥時間可以避免轉(zhuǎn)化，而同樣溫度下較長的干燥時間可能增加形式E的量直至轉(zhuǎn)化完全的點(也參見研究實施例7)。通常形式B到形式:E的轉(zhuǎn)化率取決于千燥溫度、真空和粒度。轉(zhuǎn)化可通過研磨或磨碎濕產(chǎn)物和/或在真空中相同或更高的溫度下千燥來加速，例如在研究實施例2和3或表7中所描述的。根據(jù)干燥方法和/或所用設(shè)備(例如當使用托盤層時，底物層的厚度)延長大規(guī)模級別的轉(zhuǎn)化時間。研究實施例2:在真空(1-5mbar)5CTC下千燥5g的第二濕產(chǎn)物15小時以提供晶體形式E的群多普利拉(產(chǎn)量:3.8g;測定(0.1NHClO4)=99,41%;HPLC純度=99.57%;群多普利拉二酮哌嗪0.40%;水含量0.34%，乙醇含量0.10%)。研究實施例3:在真空(<1mbar)5(TC下干燥5g的第二濕產(chǎn)物25小時以提供晶體形式E的群多普利拉(產(chǎn)量:3.7g;測定(0.1NHClO4)=98.9%;HPLC純度=99.48%;群多普利拉二酮哌嗪0.51%;水含量0.27°/。，乙醇含量0.09%)。研究實施例4:在大約40'C的溫度下攪拌乙醇(200ml)中的32.4g的第二濕產(chǎn)物的懸浮液16小時，然后在介于大約20。C至大約25。C的溫度下攪拌2小時。過濾后，用乙醇(80ml)洗滌濕產(chǎn)物以提供31.4g的純的晶體形式B的第三濕產(chǎn)物。使用第三濕產(chǎn)物的研究研究實施例5:第三濕產(chǎn)物的另一半在結(jié)晶皿中在室溫(正常壓力)下和輕微氣流中千燥21.5小時，以提供晶體形式B的群多普利拉(產(chǎn)量13.6g;測定(O.lNHC104)=81.57%;HPLC純度=99.97%;群多普利拉二酮哌嗪未檢測；水含量0.56%，乙醇含量=18.49%)。注意參見研究實施例l。研究實施例6:在真空(<1mbar)5(TC下干燥大約一半的第三濕產(chǎn)物21.5小時以提供晶體形式E的群多普利拉(產(chǎn)量11.2g;測定(0.1NHClO4)=99.04%;HPLC純度=99.52%;群多普利拉二酮哌嗪0.45%;水含量0.30%,乙醇含量=0.06%)。研究實施例7:將第三濕產(chǎn)物的一個樣品碾碎并過濾至PXRD樣品架。室溫和正常壓力下純的群多普利拉晶體形式B向形式E轉(zhuǎn)化后伴隨連續(xù)PXRD測定(見圖15)。在19小時內(nèi)完成第一個18個測定。第19個測定在另外貯存35小時后在同樣的條件下進行(在最后測定進行前混合樣品并再次過濾至樣品架)。實施例6制備晶體群多普利拉形式E的按比例增加的程序晶體群多普利拉形式E以下述的方式制備。將NaOH(144.8g，3.42mol;測定=94.5%)、水(2573ml)、乙醇(2187ml)和群多普利(680g，1.58mol;測定=99.81%)的溶液在介于大約20。C至大約25°C的中間溫度下攪拌18小時。在工藝中控制顯示幾乎完全皂化后(通過HPLC)，在介于大約20'C至大約25'C的溫度下通過加入2N水性鹽酸將澄清水溶液的pH調(diào)至3.8(根據(jù)通常的促結(jié)品程序?qū)⑷芤捍俳Y(jié)晶，參見實施例2)。在介于大約2CTC至大約25。C的溫度下攪拌懸浮液5.5小時，然后過濾，以水(2149ml)和乙醇(2198ml)洗滌濕產(chǎn)物。然后，在介于大約38。C至大約43。C的溫度下攪拌乙醇(6046ml)中的濕產(chǎn)物的懸浮液14小時，然后在介于大約2(TC至大約25"C的溫度下攪拌2小時。過濾后，用乙醇(2224ml)洗滌濕產(chǎn)物，在真空(<lmbar)40。C下千燥直至乙醇含量<0.5%(4天)以提供品體形式E的群多普利拉(產(chǎn)量582g，1.44mol，91.3%;測定(NaOH)=99.74%;HPLC純度=99.33%;群多普利拉二酮哌嗪0.52%;水含量0.54%，乙醇含量955ppm;氯化物含量=未檢測)。雖然本發(fā)明在這里以特殊性進行了描述，并參考其特定具體實施方式，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到其如所描述的且落入本發(fā)明的范圍和內(nèi)涵的各種變體、修改和替換。所有這些修改和變體被認為是落入此處如所描述的和所要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明僅僅山以下的權(quán)利要求書的范圍所限制，這些權(quán)利要求應(yīng)以盡可能合理寬的范圍進行解釋。貫穿本文獻中引用了各種書籍、專利、雜志文章、網(wǎng)頁和其他的公開。這些書籍、專利、雜志文章、網(wǎng)頁和其他的公開每個這里均全文引入作為參考。權(quán)利要求1、一種制備群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)使群多普利與氫氧化物化合物在皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四烷基銨氫氧化物或取代的烷基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨離子，n為1或2；(b)使步驟(a)的反應(yīng)混合物與以有效地使混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合；和(c)從步驟(b)的反應(yīng)混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式分離群多普利拉。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中氫氧化物化合物以足以在歩驟(a)的反應(yīng)混合物中提供至少2.0當量的氫氧化物的量存在。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中皂化反應(yīng)溶劑為C1-C4醇或水，或其任何混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中皂化反應(yīng)溶劑為乙醇和水的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中歩驟(a)的反應(yīng)溫度介于大約0。C至大約4(TC。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)的反應(yīng)混合物的pH介于大約3.6至大約4.0。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中歩驟(b)所用的酸為鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、烷基磺酸、芳基磺酸或磷酸。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中歩驟(b)所用的酸為鹽酸。9、一種制備多品型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)使群多普利與氫氧化物化合物在選自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四烷基銨氫氧化物或取代的垸基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽其中，M是堿金屬、堿土金屬、四垸基銨或取代的烷基銨離子，n為l或2;(b)如果歩驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑包括除了正丁醇以外的醇，則從歩驟(a)的反應(yīng)混合物中除去此醇；(c)如果歩驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入有效提供水溶液的量的水；(d)將歩驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使混合物的pH達到混合物的等電點并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合；(e)從歩驟(d)的混合物中用以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度下萃取群多普利拉；禾口(f)從步驟(e)的溶液中除去足以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)晶并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物。11、根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中堿金屬化合物是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。12、根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其中氫氧化物化合物以足以在歩驟(a)的反應(yīng)混合物中提供至少2.0當量的氫氧化物的量存在。13、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中皂化反應(yīng)溶劑為Cl-C4醇或水，或其任何混合物。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中皂化反應(yīng)溶劑為乙醇和水的混合物。15、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中歩驟(a)所用的反應(yīng)溫度介于大約0'C至大約40°C。16、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(d)的反應(yīng)混合物的pH介于大約3.6至大約4.0。17、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(d)所用的酸為鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、垸基磺酸、芳基磺酸或磷酸。18、根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中步驟(d)所用的酸為鹽酸。19、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中歩驟(e)所用的溫度介于大約室溫至大約正丁醇和水的共沸混合物的沸點。20、根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中步驟(e)所用的溫度介于大約室溫至大約70。C。21、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所提供的晶體群多普利拉是實質(zhì)上純的。22、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所提供的晶體群多普利拉是晶體群多普利拉形式A。23、一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式或作為不同晶體形式的混合物的群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)使群多普利與氫氧化物化合物在選自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四烷基銨氫氧化物或取代的烷基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的烷基銨離子，n為l或2;其中，如果皂化反應(yīng)溶劑包含C1-C4醇和水的混合物，則C1-C4醇和水以有效進行至少幾乎完全皂化的比例存在；(b)如果步驟(a)中所用的皂化反應(yīng)溶劑包括C4醇，則從歩驟(a)的反應(yīng)混合物中除去該C4醇；(c)如果歩驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入以有效地提供水溶液的量的水；(d)使歩驟(c)的產(chǎn)物與以有效地使混合物的pH達到混合物的等電點并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的量的酸在以有效地使混合物的pH達到混合物的等電點并以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的溫度和時間下混合；(e)將步驟(d)的產(chǎn)物從上清液中分離；和(f)干燥步驟(e)的產(chǎn)物以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同晶體形式的混合物的群多普利拉。24、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物。25、根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中堿金屬化合物是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。26、根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中氫氧化物化合物以足以在歩驟(a)的反應(yīng)混合物中提供至少2.0當量的氫氧化物的量存在。27、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟(a)所用的反應(yīng)溫度介于大約0。C至大約40。C。28、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中歩驟(d)所用的反應(yīng)溫度介于大約2CTC至大約25。C。29、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟(d)的反應(yīng)混合物的pH介于大約3.6至大約4.0。30、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟(d)所用的酸為鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、烷基磺酸、芳基磺酸或磷酸。31、根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述酸為鹽酸。32、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中皂化反應(yīng)溶劑為乙醇和水的混合物。33、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，包括在以有效制備在群多普利拉的晶體結(jié)構(gòu)中具有化學(xué)計量或非化學(xué)計量數(shù)量的水的群多普利拉的溫度和時間下使歩驟(d)的含水混合物漿化。34、根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中歩驟(d)所用的溫度介于大約2(TC至大約25°C。35、一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式或作為晶體形式的混合物的群多普利拉的方法，包括以下歩驟(a)使群多普利與至少2.0當量的NaOH在包括乙醇和水的皂化反應(yīng)溶劑中在大約20'C至大約25。C反應(yīng)足以產(chǎn)生包括化學(xué)式3的鹽的反應(yīng)混合物的時間，乙醇和水的體積比例為大約1/1到大約1/1.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>偶其中，M是鈉，n為2;(b)用鹽酸調(diào)節(jié)步驟(a)產(chǎn)物的pH至大約3.6到大約4.0，以實質(zhì)上純的自由氨基酸形式或者作為至少兩種不同自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉；(c)將歩驟(b)的產(chǎn)物從上清液中分離；和(d)將歩驟(c)的產(chǎn)物干燥以提供實質(zhì)上純的晶體形式的或者作為至少兩種不同的晶體形式的混合物的群多普利拉。36、根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中群多普利拉以實質(zhì)上純的晶體形式生產(chǎn)。37、根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所生產(chǎn)的群多普利拉是晶體群多普利拉形38、根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所生產(chǎn)的群多普利拉是晶體群多普利拉形式C。39、根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所生產(chǎn)的群多普利拉是晶體群多普利拉形式D。40、一種生產(chǎn)晶體群多普利拉形式E的方法，包括在有效除去結(jié)合至晶體群多普利拉形式B中的晶體的乙醇的溫度、壓力和干燥時間下干燥晶體群多普利拉形式B。41、包含化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的品體形式的群多普利拉其中R是H或C1-C4烷基，n是0-2，可以是化學(xué)計量或非化學(xué)計量的。42、根據(jù)權(quán)利要求41所述的群多普利拉，其中R是H，n是l。43、根據(jù)權(quán)利要求41所述的群多普利拉，其中R是H，n大于l且是非化學(xué)計量44、根據(jù)權(quán)利要求41所述的群多普利拉，其中R是C1-C4垸基，n是2。45、根據(jù)權(quán)利要求44所述的群多普利拉，其中R是C2垸基。46、根據(jù)權(quán)利要求44所述的群多普利拉，其中R是正丁基。47、根據(jù)權(quán)利要求41所述的群多普利拉，其中n是0。48、一種包括晶體群多普利拉形式A的群多普利拉的假多晶型形式。49、根據(jù)權(quán)利要求48所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有實質(zhì)上如表l和圖1所示的X射線衍射圖樣。50、根據(jù)權(quán)利要求48所述的群多普利拉的假多晶型形式，其是實質(zhì)上純的。51、一種包括晶體群多普利拉形式B的群多普利拉的假多晶型形式。52、根據(jù)權(quán)利要求51所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有實質(zhì)上如圖13所示的X射線粉末衍射峰。53、根據(jù)權(quán)利要求51所述的群多普利拉的假多晶型形式，其在2e度具有如下的X射線粉末衍射峰8.1、9.6、13.8、17.4、18.1、18.4、19.3、20.5禾口22.9。54、根據(jù)權(quán)利要求51所述的群多普利拉的假多品型形式，其是實質(zhì)上純的。55、一種包括晶體群多普利拉形式C的群多普利拉的假多晶型形式。56、根據(jù)權(quán)利要求55所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有實質(zhì)上如表4和圖8所示的X射線衍射圖樣。57、根據(jù)權(quán)利要求55所述的群多普利拉的假多晶型形式，其是實質(zhì)上純的。58、一種包括晶體群多普利拉形式D的群多普利拉的假多晶型形式。59、根據(jù)權(quán)利要求58所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有實質(zhì)上如表5和圖9所示的X射線衍射圖樣。60、根據(jù)權(quán)利要求58所述的群多普利拉的假多晶型形式，其是實質(zhì)上純的。61、一種包括晶體群多普利拉形式E的群多普利拉的多晶型形式。62、根據(jù)權(quán)利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其具有實質(zhì)上如表8和圖ll所示的X射線衍射圖樣。63、根據(jù)權(quán)利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其是實質(zhì)上純的。64、根據(jù)權(quán)利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其中群多普利拉不含有超過大約1%的量的水。65、根據(jù)權(quán)利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其中群多普利拉不含有超出目前藥學(xué)上可接受限制的組合量的一種或一種以上殘余溶劑。66、一種藥物組合物，其包含治療上有效量的至少一種如權(quán)利要求41所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。67、一種藥物組合物，其包含治療上有效量的至少一種群多普利拉化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中群多普利拉化合物是晶體群多普利拉形式A、晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、晶體群多普利拉形式D、晶體群多普利拉形式E或其任何組合。68、根據(jù)權(quán)利要求67所述的藥物組合物，其中藥物組合物是口服劑型或可經(jīng)皮膚使用。69、根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中藥物組合物是藥片或膠囊的形式或者透皮貼劑的形式。70、一種治療高血壓或心臟功能不全的方法，包括向需要這種治療的個體使用有效量的權(quán)利要求67所述的藥物組合物。71、一種制備多晶型或假多晶型形式的晶體群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)在含有正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉；和(b)從溶液中除去足夠的水以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)晶。72、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中群多普利拉通過包含以下步驟的方法提供:(a)使群多普利與氫氧化物化合物在選自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在以達到至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四烷基銨氫氧化物或取代的烷基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽其中，M是堿金屬、堿土金屬、四垸基銨或取代的烷基銨離子，n為l或2;(b)如果步驟(a)所用的皂化反應(yīng)溶劑包括除了正丁醇以外的醇，則從步驟(a)的反應(yīng)混合物中蒸發(fā)掉此醇；(c)如果步驟(b)的反應(yīng)混合物不是水溶液，向反應(yīng)混合物中加入以有效地提供水溶液的量的水；(d)將步驟(c)的產(chǎn)物與以有效地以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度和時間下混合；(e)從步驟(d)的混合物中以有效地在包含正丁醇/水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在以有效地在包含正丁醇/水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的溫度下萃取群多普利拉；和(f)從步驟(e)的溶液中除去足以誘導(dǎo)群多普利拉結(jié)晶的量的水。73、一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式或作為不同的晶體形式的混合物的群多普利拉的方法，包括以下步驟(a)使群多普利與氫氧化物化合物在選自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反應(yīng)溶劑中在以有效進行至少幾乎完全皂化的溫度和時間下反應(yīng)，其中氫氧化物化合物是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、四垸基銨氫氧化物或取代的烷基銨氫氧化物，其中群多普利、氫氧化物化合物和皂化反應(yīng)溶劑每個均以可有效產(chǎn)生反應(yīng)混合物的量使用，該反應(yīng)混合物包括化學(xué)式3的鹽其中，M是堿金屬、堿土金屬、四烷基銨或取代的垸基銨離子，n為l或2;(b)如果反應(yīng)溶劑包括C4醇，除去該C4醇，且如果必要，加入足夠數(shù)量的水以提供化學(xué)式(3)的鹽的化合物的均一溶液；(c)將步驟(b)的產(chǎn)物與以有效地沉淀群多普利拉的量的酸在以有效地沉淀群多普利拉的溫度和時間下混合；(d)分離步驟(c)所沉淀的群多普利拉。74、根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，進一步包括以下步驟-(a)將步驟(d)所沉淀的群多普利拉干燥。75、根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，進一步包括使步驟(c)所沉淀的群多普利拉在以有效的提供在晶體結(jié)構(gòu)中具有化學(xué)計量或非化學(xué)劑量數(shù)量的水的晶體群多普利拉的溫度和時間下在水中漿化。76、一種生產(chǎn)實質(zhì)上純的晶體形式或作為晶體形式的混合物的群多普利拉的方法,包括以下步驟(a)在具有大約1/1至大約1/1.5體積比的乙醇/水反應(yīng)溶劑中使群多普利拉和至少2.0當量的NaOH在介于2(TC至25。C的溫度和足以產(chǎn)生包括化學(xué)式3的鹽的反應(yīng)混合物的時間下皂化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，M是鈉，n為2;(b)用鹽酸調(diào)節(jié)pH以提供自由氨基酸形式的群多普利拉；和(c)從反應(yīng)混合物中分離步驟(b)所沉淀的群多普利拉。77、根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，進一步包括干燥步驟(c)所沉淀的群多普利拉以提供晶體群多普利拉。78、一種產(chǎn)生晶體群多普利拉形式E的方法，包括在以有效地除去結(jié)合至存在于晶體群多普利拉形式B中的晶體的乙醇的溫度、壓力和干燥時間下干燥晶體群多普利拉形式B。79、具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的晶體群多普利拉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中ROH是化學(xué)計量或非化學(xué)計量的；n是0至2;R是H或Cl-C4垸基。80、根據(jù)權(quán)利要求41所述的晶體群多普利拉，其中R是H，n是l。81、根據(jù)權(quán)利要求41所述的晶體群多普利拉，其中R是H，n大于1且為非化學(xué)計量的。82、根據(jù)權(quán)利要求41所述的晶體群多普利拉，其中R是C1-C4烷基，n是2。83、根據(jù)權(quán)利要求44所述的晶體群多普利拉，其中R是乙基。84、根據(jù)權(quán)利要求44所述的晶體群多普利拉，其中R是正丁基。85、根據(jù)權(quán)利要求41所述的晶體群多普利拉，其中n是0。86、晶體群多普利拉形式A，其在20度在CuKa級別具有如下的X射線粉末衍射峰7.7、18.6、18.9、19.8、20.6禾卩22.0。87、根據(jù)權(quán)利要求48所述的晶體群多普利拉形式A，其具有實質(zhì)上如圖l所示的X射線粉末衍射圖樣。88、根據(jù)權(quán)利要求48所述的晶體群多普利拉形式A，其是實質(zhì)上純的。89、晶體群多普利拉形式B，其在CuKcx級別上獲得的2e度具有如下的X射線粉末衍射峰8.1、9.6、13.8、17.4、18.1、18.4、19.3、20.5禾P22.9。90、根據(jù)權(quán)利要求51所述的晶體群多普利拉形式B，其具有實質(zhì)上如圖13所示的X射線粉末衍射圖樣。91、根據(jù)權(quán)利要求51所述的晶體群多普利拉形式B，其是實質(zhì)上純的。92、晶體群多普利拉形式C，其在CuKa級別上獲得的2e度具有如下的X射線粉末衍射峰6.2、14.0、15.7、18.8和20.8。93、根據(jù)權(quán)利要求55所述的晶體群多普利拉形式C，其具有實質(zhì)上如圖8所示的X射線粉末衍射圖樣。94、根據(jù)權(quán)利要求55所述的晶體群多普利拉形式C，其是實質(zhì)上純的。95、晶體群多普利拉形式D，其在CuKa級別上獲得的2e度具有如下的X射線粉末衍射峰14.4、16.4、17.2、19.2、19.9、22.2、25.2禾卩27.5。96、根據(jù)權(quán)利要求55所述的晶體群多普利拉形式D，其具有實質(zhì)上如圖9所示的X射線粉末衍射圖樣。97、根據(jù)權(quán)利要求55所述的晶體群多普利拉形式D，其是實質(zhì)上純的。98、晶體群多普利拉形式E，其在CuK(x級別上獲得的2e度具有如下的X射線粉末衍射峰9.4、9.8、17.4、17.7、21.0禾Q28.4。99、根據(jù)權(quán)利要求55所述的晶體群多普利拉形式E，其具有實質(zhì)上如圖11所示的X射線粉末衍射圖樣。100、根據(jù)權(quán)利要求55所述的晶體群多普利拉形式E，其是實質(zhì)上純的。101、根據(jù)權(quán)利要求61所述的晶體群多普利拉形式E，其具有大約1%或更少量的水。102、根據(jù)權(quán)利要求61所述的晶體群多普利拉形式E，其具有3%或更少量的殘余溶劑。103、一種藥物組合物，其包含至少一種晶體群多普利拉，該晶體群多普利拉選自晶體群多普利拉形式A、晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、晶體群多普利拉形式D或晶體群多普利拉形式E。104、根據(jù)權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其中藥物組合物的形式選自口服劑型或經(jīng)皮膚形式。105、根據(jù)權(quán)利要求67所述的藥物組合物，其中藥物組合物是藥片、膠囊或透皮貼劑的形式。106、一種治療高血壓或心臟功能不全的方法，包括向需要這種治療的個體使用有效量的如權(quán)利要求66所述的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明提供了新型的群多普利拉(Trandolaprilat)的多晶型和假多晶型形式，包括晶體群多普利拉形式A、晶體群多普利拉形式B、晶體群多普利拉形式C、晶體群多普利拉形式D、晶體群多普利拉形式E及其混合物。本發(fā)明也提供了生產(chǎn)群多普利拉、群多普利拉藥學(xué)上可接受的鹽和群多普利拉的多晶型及假多晶型形式的新型方法，包括一種或一種以上新型群多普利拉化合物的藥物組合物，以及使用一種或一種以上新型的群多普利拉化合物來治療高血壓和/或心臟功能不全的方法。文檔編號C07D209/42GK101460459SQ200780020424公開日2009年6月17日申請日期2007年4月4日優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日發(fā)明者T·貝德爾申請人:阿薩德藥用成分股份公司;蘇黎世大學(xué)