專利名稱：一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是一種半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是氮雜類的代表，具有光譜 抗菌作用包括抗革蘭氏陰性菌和細(xì)胞內(nèi)微生物。阿奇霉素(化學(xué)名稱為9-
脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-紅霉素A)衍生于紅霉素A，與紅霉素相比，具有抗 菌譜廣，有良好的酸穩(wěn)定性，利于口服，藥代動(dòng)力學(xué)特性理想等優(yōu)點(diǎn)。阿奇 霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
美國(guó)專利US4517359最早披露了阿奇霉素及其制備方法，它描述了 9-脫氧9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A在過量的甲醛和甲酸的存在下，在鹵 代烴如氯仿或四氯化碳為溶劑下進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。歐洲專利 EP298650B，其同族美國(guó)專利US6268489要求保護(hù)了阿奇霉素二水結(jié)晶物，
描述了穩(wěn)定的不吸濕的阿奇霉素二水結(jié)晶制備方法是由四氫呋喃，C5 C7 脂肪烴和水混合后作為溶劑對(duì)阿奇霉素進(jìn)行結(jié)晶，該方法不足之處在于該方 法使用四氫呋喃和C5 C7脂肪烴試劑價(jià)格昂貴，及它們的沸點(diǎn)相差太小， 溶劑回收困難。早先的文獻(xiàn)J.Chem.Research(s).1988.152-153，公開了另一種 制備二水物的方法是丙酮水的混合中結(jié)晶制得。
其他直接或間接的涉及阿奇霉素結(jié)晶的有中國(guó)專利CN1034734C， CN1161971A， CN1123279A，還有歐洲專利EP0984020B1涉及一種阿奇霉 素一水物異丙醇叉入結(jié)晶及其制備方法，歐洲專利EP1390377B1涉及保護(hù)了 多種阿奇霉素溶劑化結(jié)晶。
關(guān)于阿奇霉素一水物結(jié)晶在早先的美國(guó)專利US4474768和EP298650B1 被描述為吸濕性阿奇霉素一水物，制備方法是將反應(yīng)得到的阿奇霉素氯仿溶 液蒸干，乙醇稀釋溶解加水結(jié)晶，5(TC干燥24小時(shí)得到目標(biāo)產(chǎn)品，mpl36 。C，差熱分析在142。C呈現(xiàn)一吸熱峰，熱重分析在100°。失重2.6%，在150 °。失重4.5%水份3.9%，乙醇?xì)埩?.09%。根據(jù)這些方法制備得到的阿奇霉 素一水合物在空氣中極易吸濕，常溫中不易保存，溶劑殘留高，不符合藥用 標(biāo)準(zhǔn)。
歐洲專利申請(qǐng)EP1712556和其同族美國(guó)專利US6703372介紹了制備阿 奇霉素一水合物的方法包括調(diào)整鹽形式的阿奇霉素的溶液的pH值，其中的
溶劑選自水或水和有機(jī)溶劑的混合物；分離出一水合物形式的阿奇霉素。
歐洲專利申請(qǐng)EP1400528介紹了一種制備阿奇霉素一水合物的方法包 括9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A溶于非鹵代烴包中形成溶液，其中非鹵 代烴選自乙腈，丙酮，DMF，異丙醇；先加入甲酸再加入甲醛，回流，用氫 氧化鈉將溶液的pH值調(diào)整為10 11，過濾除去不溶物，在濾液中加入水析 出阿奇霉素一水合物結(jié)晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶及其制備方法， 主要解決上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的問題，其吸濕性低，含水量為4%左右，溶劑 殘留在5000ppm以下，具有良好的穩(wěn)定性，在長(zhǎng)時(shí)間放置后基本不降解，紅 外、X-Ray特征不變，可以用于制備藥物制劑。
為解決上述問題，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其特征在于其含水量小于6.5%，溶 劑殘留不超過5000ppm。
一種制備如上所述的穩(wěn)定阿奇霉素一水合物結(jié)晶的方法，其特征在于它包 括如下步驟
(1) 將阿奇霉素溶于有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑是與水混溶的極性溶劑；
(2) 將上述溶液加入水中，在滴加上述溶液的過程中同時(shí)蒸出有機(jī)溶劑;
(3) 分離，干燥以獲得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。
步驟(1)中所述的極性溶劑優(yōu)選于丙酮或乙醇或甲醇或乙腈或異丙醇。
步驟(2)中所述的蒸餾是在減壓下進(jìn)行。
步驟(2)中所述的蒸餾是先在常壓下，再在減壓下進(jìn)行。
步驟(3)中所述的干燥條件是40 7(TC真空干燥。


圖1 '是本發(fā)明實(shí)施例1中阿奇霉素一水合物IR圖譜。
圖2是本發(fā)明實(shí)施例1中阿奇霉素一水合物X—射線粉末衍射圖譜。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其含水量小于6.5%， 溶劑殘留不超過5000ppm。
該產(chǎn)品的制備方法包括如下步驟
(1) 將阿奇霉素溶于有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑是與水混溶的極性溶劑；
(2) 將上述溶液加入水中，在滴加上述溶液的過程中同時(shí)蒸出有機(jī)溶劑；
(3) 分離，干燥以獲得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。
上述步驟(1)中有機(jī)溶劑優(yōu)選于丙酮，乙醇，甲醇，乙睛，異丙醇。 上述步驟(2)中所述的蒸餾是在常壓或在減壓下進(jìn)行，最好的操作方 式是在減壓下進(jìn)行。這樣操作的原因是在減壓下進(jìn)行，能夠使體系內(nèi)的溫 度較低，以避免由于溫度高而發(fā)生降解反應(yīng)；在減壓下進(jìn)行還能使殘留溶劑 的含量降低。
另外，上述步驟(2)中先在常壓下，再在減壓下進(jìn)行也能取得比較好 的效果。原因是在滴加溶液的過程中同時(shí)蒸出有機(jī)溶劑，此時(shí)水和有機(jī)溶劑 是達(dá)到一個(gè)平衡狀態(tài)的，所以在常壓下蒸餾，體系內(nèi)的溫度是穩(wěn)定的；但是當(dāng) 滴加完以后，體系中隨著有機(jī)溶劑的減少，為了能蒸除剩余的有機(jī)溶劑，、溫度 一定要有所升高，但是為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量，蒸餾溫度不宜太高，所以我們采 用減壓的方式，這樣溫度既不會(huì)太高，又能較好的蒸除有機(jī)溶劑，這樣可以得 到質(zhì)量較好的產(chǎn)物。
上述步驟(3)中分離，干燥以獲得阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其中干燥 條件一般為40 7(TC真空干燥，所得阿奇霉素一水合物的含水量卡費(fèi)休水份 測(cè)定為4%左右，溶劑殘留檢測(cè)不超過5000ppm，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。HPLC純 度分析98%以上，符合CP， EP質(zhì)量要求。
根據(jù)上述方法得到的阿奇霉素一水合物結(jié)晶，DSC-TGA聯(lián)用測(cè)得水份含 量與理論上一水物的水份含量一致。
通過以下實(shí)施例以更好地說明本發(fā)明 實(shí)施例1
在9-脫氧-9a-氮雜-9a-紅霉素A的氯仿溶液中，加入甲醛和甲酸，攪拌回 流反應(yīng)8h后，冷卻至室溫，用鹽酸處理調(diào)整pH值，分取氯仿層，用K2CCb 干燥，減壓蒸餾得到殘留物。
將上述所得蒸餾后殘留物100g用丙酮頂蒸后，再溶于40'C左右溶解于 200mL丙酮中，過濾除去不溶物；將丙酮溶液慢慢滴加入250mL 65 75°C 的純化水中，滴加時(shí)間大約維持2 3小時(shí)，并且在滴加阿奇霉素丙酮溶液 過程中同時(shí)常壓蒸除丙酮，滴加畢，稍減壓蒸盡剩余的丙酮；緩慢冷卻至20 25°C，過濾抽干，用適量水洗滌，在60 7(TC下進(jìn)行真空干燥，獲得95.6g 阿奇霉素一水合物結(jié)晶，水份為3.0%。丙酮?dú)埩羧軇?000ppm左右，HPLC 純度98.5%。
圖1:紅外吸收(IR): 3429， 2970， 2937， 2829, 1728， 1647， 1458， 1380, 1278， 1182， 1166， 1107， 1053, 997cm—1 圖2: X —射線粉末衍射圖(XRD):
2-Th^tad(A)強(qiáng)度(％)2-Thetad(A)強(qiáng)度(％
7.45811,8445.714.6816.02913.5
7.881'11.21036,514.9415.92513.1
9.8588.965100.015.3785.75724.5
11.2587.85331.017.2595.13418.5
11.5817.6358.417.4795.0709.5
12.0167.36010.319.1014.64314.2
12.5177扁21.020扁4.43617.2
14.0576.29521.320.5414.32012,2
14.4416.1297.321,1614.1958.8
本例的阿奇霉素一水合物結(jié)晶在放置6個(gè)月后，保持了其結(jié)晶性及其X-射線粉末衍射圖案并且基本上不含降解產(chǎn)物。
實(shí)施例2
根據(jù)文獻(xiàn)J.Chem,Research(s).1988.152-153中描述的方法制備獲得阿奇 霉素二水合物。將100g阿奇霉素二水物溶于4(TC左右溶解于200mL丙酮中， 過濾除去不溶物；將丙酮溶液慢慢滴加入250mL65 75。C的純化水中，滴加 時(shí)間大約維持2 3小時(shí)，并且在滴加阿奇霉素丙酮溶液過程中同時(shí)常壓蒸 除丙酮，滴加畢，稍減壓蒸盡剩余的丙酮；緩慢冷卻至20 25-C，過濾抽干， 用適量水洗滌，在60 7(TC下進(jìn)行真空干燥，獲得95.6g阿奇霉素一水合物 結(jié)晶，水份為3.0%。丙酮?dú)埩羧軇?000ppm左右，HPLC純度98.5%。
實(shí)施例3
將lOOg的阿奇霉素二水物于6(TC左右溶解于170rnL無水乙醇中，過 濾除去不溶物；將乙醇溶液慢慢滴加入300mL65 75"C的純化水中，滴加時(shí) 間大約維持2 3小時(shí)，并且在滴加阿奇霉素乙醇溶液過程中同時(shí)常壓蒸除 乙醇，滴加畢，稍減壓蒸盡剩余的乙醇；緩慢冷卻至20 25。C，過濾抽干， 用適量水洗滌，在60 70。C下進(jìn)行真空干燥，獲得95.2g阿奇霉素一水合物 結(jié)晶，水含量為3.1X,乙醇?xì)埩魹?000ppm左右，HPLC純度98.7。/。。
實(shí)施例4
將100g的阿奇霉素二水物于65。C左右溶解于280mL異丙醇中，過濾 除去不溶物；將異丙醇溶液慢慢滴加入300mL65 75。C的純化水中，滴加時(shí) 間大約維持2 3小時(shí)，并且在滴加阿奇霉素異丙醇溶液過程中同時(shí)常壓蒸 除異丙醇，滴加畢，稍減壓蒸盡剩余的異丙醇；緩慢冷卻至20 25'C，過濾 抽干，用適量水洗滌，在60 70'C下進(jìn)行真空干燥，獲得94.9g阿奇霉素一 水合物結(jié)晶，水含量為3.5%，殘留溶劑為3000ppm左右，HPLC純度98.7%。
實(shí)施例5
將100g的阿奇霉素二水物于5(TC左右溶解于180mL甲醇中，過濾除 去不溶物；將甲醇溶液慢慢滴加入300mL65 75X:的純化水中，滴加時(shí)間大 約維持2 3小時(shí)，并且在滴加阿奇霉素甲醇溶液過程中同時(shí)常壓蒸除甲醇， 滴加畢，稍減壓蒸盡剩余的甲醇；緩慢冷卻至20 25t:，過濾抽干，用適量 水洗滌，在60 70'C下進(jìn)行真空干燥，獲得95.8g阿奇霉素一水合物結(jié)晶，水含量為4.1%，甲醇?xì)埩魹?000ppm左右，HPLC純度98.60/0。
實(shí)施例6
將100g的阿奇霉素二水物于65'C左右溶解于250mL乙腈中，過濾除 去不溶物；將乙腈溶液慢慢滴加入300mL65 75-C的純化水中，滴加時(shí)間大 約維持2 3小時(shí)，并且在滴加阿奇霉素乙腈溶液過程中同時(shí)常壓蒸除乙腈， 滴加畢，稍減壓蒸盡剩余的乙腈；緩慢冷卻至20 25'C，過濾抽干，用適量 水洗滌，在60 7(TC下進(jìn)行真空干燥，獲得94.8g阿奇霉素一水合物結(jié)晶， 水含量為3.4%，乙腈殘留為300ppm左右，HPLC純度98.5。/。。
上述實(shí)施例2到6中的阿奇霉素一水合物IR圖譜和阿奇霉素一水合物X 一射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1的圖譜所體現(xiàn)的情況基本相似，故不再贅述。
綜上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用來限定本發(fā)明的實(shí)施范 圍。即凡依本發(fā)明申請(qǐng)專利范圍的內(nèi)容所作的等效變化與修飾，都應(yīng)為本發(fā)明 的技術(shù)范疇。
權(quán)利要求
1、一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其特征在于其含水量小于6.5％，溶劑殘留不超過5000ppm。
2、 一種制備如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定阿奇霉素一水合物結(jié)晶的方法，其 特征在于它包括如下步驟(1) 將阿奇霉素溶于有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑是與水混溶的極性溶劑；(2) 將上述溶液加入水中，在滴加上述溶液的過程中同時(shí)蒸出有機(jī)溶劑；(3) 分離，干燥以獲得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2'所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述的極性溶劑優(yōu)選于丙酮或乙醇或甲醇或乙腈或異丙醇。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的蒸餾是在減壓下進(jìn)行。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的蒸餾是先在常壓下，再在減壓下進(jìn)行。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的干燥 條件是40 7(TC真空干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的阿奇霉素一水合物結(jié)晶及其制備方法。該阿奇霉素一水合物結(jié)晶，其含水量小于6.5％，溶劑殘留不超過5000ppm。制備步驟是(1)將阿奇霉素溶于有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑是與水混溶的極性溶劑；(2)將上述溶液加入水中，在滴加上述溶液的過程中同時(shí)蒸出有機(jī)溶劑；(3)分離，干燥以獲得阿奇霉素一水合物結(jié)晶。用上述方法制備的產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，在長(zhǎng)時(shí)間放置后基本不降解，紅外、X-Ray特征不變，可以用于制備藥物制劑。
文檔編號(hào)C07H17/08GK101177441SQ20071017178
公開日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2007年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日
發(fā)明者達(dá) 孫, 王樂平 申請(qǐng)人:浙江耐司康藥業(yè)有限公司