專利名稱：單體賴氨酸鋅及再轉(zhuǎn)為賴氨酸鋅絡(luò)合物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品、食品添加劑或治療消化道、消化系統(tǒng)疾病的藥物， 尤其是 一種賴氨酸鋅絡(luò)合物的制備及用途。
背景技術(shù)：
1958年，上海第二軍醫(yī)大學(xué)孔祥瑞教授帶領(lǐng)他的幾個學(xué)生親自口服硫酸鋅, 探索人體耐受硫酸鋅的合理劑量，開創(chuàng)了我囯用鋅制劑治療疾病的先河。1987 年，廣東制藥廠研制成功葡萄糖酸鋅，成為廣東省自實行國家藥品管理法以來 的第一個新藥，從此在臨床上治療缺鋅癥并逐漸取代了硫酸鋅?，F(xiàn)有補鋅劑都 還是釆用硫酸鋅和葡萄糖酸鋅，其鋅載體(即硫酸根和葡萄糖酸根)對人體并 無用處。而且，現(xiàn)有補鋅劑是以離子態(tài)鋅進(jìn)入人體，對胃腸道有剌激作用，病 人服用有胃腸不適感，嚴(yán)重的有惡心、嘔吐等毒副作用，以致于不得不減少劑 量或提前停藥，影響了對鋅的吸收率。
國際研究證明，鋅具有重要的生理功能及廣泛的藥理作用。鋅能加速生長 發(fā)育，增進(jìn)食欲，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，有助于大腦發(fā)育和提高智力，提高免疫功能 等。賴氨酸在人體內(nèi)以不同的機理，產(chǎn)生相似于元素鋅的治療效果。研制賴氨 酸鋅，就是把這兩種對人體有用的物質(zhì)合而為一，成為兼具二者生物化學(xué)功能 的新型補鋅劑，對人體產(chǎn)生協(xié)同和相加的治療保健作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)工藝不復(fù)雜，且沒有三廢產(chǎn)生，人體易吸收, 生物利用度高的新型補鋅劑——賴氨酸鋅。 賴氨酸鋅簡介
本品以小針簇狀晶體從乙醇溶液中析出，收集后成白色結(jié)晶性粉末，含二 分子結(jié)晶水。
正式品名L-賴氨酸鋅(簡稱賴氨酸鋅) 化學(xué)名二(鹽酸L-2， 6-二氨基已酸)鋅
本品經(jīng)中國科學(xué)院化學(xué)所元素分析室做元素測定，確定分子式:
C12H32CL2N406Zn
分子量464. 69 (含鋅14. 07%)
本品又經(jīng)紅外光譜、核磁及質(zhì)譜測定，確定結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 4</formula>熔點235 °C~ 237.5°C
比旋度[cc]2°D+16° ~+20° 堿度PH 7. 5 ~ 9. 5 本品易溶于水，不溶于乙醇。 本發(fā)明所釆用的技術(shù)方案是
以鹽酸L-賴氨酸為原料，加入氯化鋅、氫氧化鈉反應(yīng)，并調(diào)PH值為中性， 濃縮后加入乙醇，得到過飽和溶液，加熱至6(TC,靜置，洗滌抽濾，得賴氨酸 鋅結(jié)晶性粉末。鹽酸L-賴氨酸與氫氧化鈉、氯化鋅的重量比例為2: 2: 1。 PH 值調(diào)至6.5~7. 5。乙醇加入量為物料總體積的1.5~2倍，乙醇濃度應(yīng)在72。 ~ 74°之間。
用賴氨酸鋅做制劑時，需加入相應(yīng)的鹽酸L-賴氨酸或L-賴氨酸形成絡(luò)合 物，賴氨酸鋅與鹽酸L-賴氨酸的重量比例為1: 0."。 賴氨酸鋅絡(luò)合物用以制備臨床用藥或鋅強化劑。 A、單體賴氨酸鋅 1、制備路線和依據(jù)
鹽酸L-賴氨酸的oc—氨基與羧基為內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)，co -氨基與鹽酸為胺鹽結(jié) 構(gòu)。在鹽酸賴氨酸溶液中，加入氯化鋅和氫氧化鈉，鋅離子與鈉離子均等地接 近羧基離子，氫氧根離子同時攫取cc一氨基上的氫離子形成水'從而得到賴氨
根據(jù)上列化學(xué)反應(yīng)式，擬出制備賴氨酸鋅的技術(shù)方案(生產(chǎn)流程)。
物料準(zhǔn)備(按克分子的比例計量)
2 (克分子)鹽酸L-賴氨酸(以IO倍量水溶解)。
2 (克分子)氫氧化鈉(配成1克當(dāng)量濃度水溶液)。
1 (克分子)氯化鋅(以氫氧化鈉溶液同等體積水溶解)。
2、操作工藝步驟
(1) 制備濃縮液將賴氨酸、氯化鋅混合，攪拌中加入氫氧化鈉，得渾濁 液體，以濃鹽酸逐滴加入，攪拌直至渾濁消失，PH試紙檢查，限制酸堿度在6. 5 ~ 7.5,得澄清液體，在水浴上加熱濃縮至物料總體積1/3-1/2。
(2) 賴氨酸鋅過飽和溶液攪拌中以乙醇加入濃縮液，至出現(xiàn)渾濁不消失， 即得過飽和溶液，其體積應(yīng)略少于物料總體積的2倍，以2倍為上限，下限下 能少于總體積1.5倍。用酒精計測量乙醇濃度應(yīng)在72° ~74°之間。
(3) 析出結(jié)晶過飽和溶液在水浴上加熱至6(TC,至渾濁消失，得澄清液 體放置不少于12小時，即析出小針簇狀結(jié)晶，濾取，用乙醇洗滌抽濾，即得產(chǎn) 物為結(jié)晶性粉末。
反應(yīng)母液中有未能結(jié)晶析出的賴氨酸鋅和賴氨酸鈉，氯化鈉等。母液在回
酸鋅和賴氨酸鈉共存的水溶液，將此溶液濃縮后加入乙醇，賴氨酸鋅在乙醇母 液中首先達(dá)到過飽和，放冷后便能結(jié)晶析出。 化學(xué)反應(yīng)式
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胺鹽結(jié)^/ 工—i^T'<formula>formula see original document page 5</formula>收乙醇后，可以經(jīng)過酸化，用離子交換樹脂柱層析回收賴氨酸，或者再進(jìn)一步 濃縮作為飼料添加劑。
所用化學(xué)試劑必須是分析純，氯化鋅經(jīng)原子吸收光譜測定含鉛(pb)必須
在10PPM以下。乙醇可用工業(yè)乙醇重蒸，工藝過程回收乙醇也可再用。 操作用水須經(jīng)離子交換樹脂凈化，或用蒸餾水。 B、賴氨酸鋅絡(luò)合物 1、反應(yīng)原理和依據(jù)
元素鋅是具有四配位數(shù)的過渡金屬。鋅鹽在水溶液中一般易水解，賴氨酸 鋅也不例外。用鹽酸L-賴氨酸與氯化鋅制備賴氨酸鋅，只能得到由兩個賴氨酸 與一個鋅組合而成的分子，其上兩個賴氨酸羧基與鋅只形成很弱的離子鍵，鋅 本身所具有的四配位數(shù)并未得到滿足，所以在水溶液中容易水解。但水解是不 徹底的，根據(jù)實驗得知，無論賴氨酸鋅在水溶液中的濃度多少，水解的極限都 是50%，即是說，當(dāng)水解到一半時，就自行停止。這是因為水解生成的賴氨酸顯 露出cx—氨基氮原子上的孤對電子，這是與溶液中的鋅形成配位健的必要條件， 于是鋅的四配位數(shù)得到滿足，賴氨酸便與未水解的賴氨酸鋅形成以鋅為中心的 四配位體絡(luò)合物
<formula>formula see original document page 6</formula>四賴氨酸鋅絡(luò)合物 賴氨酸鋅遇水會水解、產(chǎn)生氫氧化鋅沉淀，這顯然影響其在醫(yī)療上的應(yīng)用。 根據(jù)對賴氨酸鋅水解性質(zhì)的研究，知道了其水解的不徹底性，又根據(jù)鋅具有四 配位數(shù)的理論，鋅離子在水溶液中趨向于形成絡(luò)合物以滿足其四配位數(shù)的需要， 這樣，用賴氨酸鋅做制劑時，另外加入相應(yīng)的鹽酸L-賴氨酸，既抑制了賴氨酸 鋅的水解又在溶液中形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。這一步驟，突破了賴氨酸鋅在實際應(yīng) 用的障礙，構(gòu)成了賴氨酸鋅實際應(yīng)用的獨特性，也賦予了賴氨酸鋅實際應(yīng)用的 創(chuàng)新性。
2、賴氨酸鋅絡(luò)合物制劑的制備及劑量控制
配制賴氨酸鋅絡(luò)合物時，釆用鹽酸L-賴氨酸或L-賴氨酸。
根據(jù)以上原理，用賴氨酸鋅制備臨床用藥或鋅強化劑，先按制劑許可的含
鋅量準(zhǔn)確稱取賴氨酸鋅，再另稱取與該取樣中所含賴氨酸相當(dāng)?shù)柠}酸L-賴氨酸 用量或稱取相當(dāng)?shù)腖-賴氨酸，然后混合兩取樣，再配以其他輔料，即可壓成片 劑或配成口服液。
茲以下例說明操作過程
臨床用補鋅劑，片劑每片含鋅10亳克。現(xiàn)以一個批量配制1000片計算， 賴氨酸鋅含鋅14.07%,則應(yīng)稱取賴氨酸鋅10 x 1000 + 14. 07%=71073 (毫克) =71. 073 (克)。
鹽酸L-賴氨酸在賴氨酸鋅中含量為78. 61。/。，則應(yīng)稱取鹽酸L-賴氨酸71. 073 克x 78. 61%=55. 86克。
將此兩取樣混合均勻，再配以矯味劑和其他輔料即可制成片劑iooo片。若 配制每支含鋅10毫克的口服液亦可如此搡作。
注意(1)因為a—氨基酸和還原糖在一起長時間放置會起化學(xué)反應(yīng)，所 以用賴氨酸鋅和鹽酸L-賴氨酸配制劑，矯味劑不能用單糖，只能用雙糖。例如
可以用蔗糖，不能用葡萄糖。
(2)賴氨酸受高溫影響會變性。所以配制賴氨酸鋅制劑，工藝過程需要加 溫時，必須等待物料降溫到6(TC后，才能加入賴氨酸鋅和鹽酸L-賴氨酸。
劑量說明
鋅在賴氨酸鋅中含量14.07%，按成人每日一般需要補鋅15亳克計算，則服
用賴氨酸鋅ioo毫克便可基本滿足。那么，服用了賴氨酸鋅制劑后，同時進(jìn)入
體內(nèi)的賴氨酸是否會超出曰常的需要呢？不會的，因為男性成人每日需要賴氨
酸800亳克，服用100亳克賴氨酸鋅，同時補充了賴氨酸78. 6亳克(鹽酸L-賴氨酸在賴氨酸鋅內(nèi)占78.61%),此量不足男性成人每日需要量的十分之一，再 加上為配制絡(luò)合物制劑而另加入一倍量的鹽配L-賴氨酸，總共補充157亳克， 也不足男性成人每曰需要的四分之一，也不足女性成人每日需要賴氨酸400亳 升的二分之一。所以按照合理劑量補充鋅，同時服用的賴氨酸不會超過正常的 需要量，兒童每曰需要補鋅10毫克，同時服用的賴氨酸也不會超過正常需要量。
對于缺鋅病人，服用每劑量含鋅10亳克的賴氨酸鋅制劑，每曰服用多少以 及療程應(yīng)遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果
1、 本發(fā)明工藝成熟，不要求復(fù)雜的生產(chǎn)設(shè)備，唯一用到的有機試劑是乙醇， 可以用工業(yè)乙醇重蒸得到。最后產(chǎn)生的母液可以回收乙醇和回收賴氨酸，沒有 三廢產(chǎn)生。
本發(fā)明的產(chǎn)品是結(jié)晶單體，純度經(jīng)含量測定均在99%以上。
2、 不論發(fā)展中國家或是工業(yè)發(fā)達(dá)國家，都存在著很普遍的缺鋅癥，目前國 際上將食欲減退則為幼兒和兒童鋅缺乏的表現(xiàn)。本發(fā)明的賴氨酸鋅是新型補鋅 劑。做成制劑時，四個賴氨酸把鋅包圍在中間，就沒有了對胃腸的刺激作用。 根據(jù)廣西中醫(yī)藥研究院作的"賴氨酸鋅在兔體內(nèi)的生物利用度研究"藥理實驗 證明，賴氨酸鋅在兔體內(nèi)的生物利用度與硫酸鋅標(biāo)準(zhǔn)對照高一倍多，比葡萄糖 酸鋅也高約50%，說明本品以鉻合態(tài)鋅在人體內(nèi)容易吸收。而賴氨酸鋅中的賴氨 酸是人體本身不能合成的必需氨基酸，日常膳食中的賴氨酸含量也不敷正常人
每曰需要，所以賴氨酸鋅不僅對人體補充鋅，而且也補充賴氨酸， 一舉兩得。
3、 隨著賴氨酸鋅的療效在臨床上得到認(rèn)可和廣泛應(yīng)用，對于增進(jìn)我國兒童 的身體成長和智力發(fā)育將產(chǎn)生積極深遠(yuǎn)的意義。賴氨酸鋅至少在補鋅劑領(lǐng)域內(nèi) 將成為我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新產(chǎn)品。此外制成一個賴氨酸鋅及最后做成
絡(luò)合物制劑，要用到四個鹽酸L-賴氨酸，這對于促進(jìn)我國賴氨酸的生產(chǎn)將以數(shù)
倍量的增長，其經(jīng)濟效益非?？捎^。
具體實施例方式
實施例1:
將36. 5克鹽酸L-賴氨酸(廣西南寧藍(lán)江制藥廠，藥用級)溶于365亳升水 在燒杯中，另以200亳升水溶解13. 6克氯化鋅，產(chǎn)生渾濁不必過濾，亦倒入燒 杯，攪拌中加入1N氫氧化鈉溶液200亳升，在攪拌中逐滴加入濃鹽酸，直到渾 濁消失，得到澄清溶液。PH試紙檢查應(yīng)為中性(PI^7)。將反應(yīng)母液轉(zhuǎn)入蒸發(fā)皿， 在水浴上加熱濃縮，液面逐漸出現(xiàn)懸浮雜質(zhì)，濾過后繼續(xù)濃縮，得濃縮液約300 亳升，放冷，先加入回收的90%乙醇900亳升，再加入重蒸乙醇(95%) 200亳 升，用酒精計測量乙醇濃度，應(yīng)在73% (若不是此濃度，再以無水乙醇調(diào)節(jié)，以 達(dá)到73°為止)，溶液總體積約1500亳升，轉(zhuǎn)入玻璃錐瓶，在水洛上加熱至60 °C，渾濁消失，得澄清溶液，室溫放置12小時，濾取結(jié)晶，用乙醇洗滌抽濾二 次，晾干，得產(chǎn)品30克，產(chǎn)率64%。
實施例2:
將146克鹽酸L-賴氨酸溶于1400亳升水在搪瓷桶中，加入800亳升氯化鋅 (54.4克)水溶液，攪拌均勻，又加入800亳升1N氫氧化鈉溶液(32克)，呈 現(xiàn)渾濁，以濃鹽酸滴加、攪拌，直至得到澄清溶液，PH值試紙檢查為中性，溶 液總體積3000亳升，分批置于蒸發(fā)皿,在水浴上加熱濃縮，隨著溶液溫度上升， 液面出現(xiàn)少量懸浮雜質(zhì)，濾過后繼續(xù)濃縮，合并濃縮液得1200亳升，放冷，倒 入搪瓷桶，加入回收乙醇(90%) 3600亳升，再逐份加入95%乙醇共950亳升， 溶液出現(xiàn)渾濁，酒精計測出73° ,得總體積約5700亳升，在水洛上加熱至60 °C,到渾濁消失。得澄清溶液放置12小時，濾取結(jié)晶，乙醇洗滌抽濾二次，晾 干，得產(chǎn)品110克，產(chǎn)率59%。
權(quán)利要求
1、一種單體賴氨酸鋅的制備方法，其特征是以鹽酸L-賴氨酸為原料，加入氯化鋅、氫氧化鈉反應(yīng)，并調(diào)PH值為中性，濃縮后加入乙醇，得到過飽和溶液，加熱至60℃，靜置，洗滌抽濾，得賴氨酸鋅結(jié)晶性粉末。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單體賴氨酸鋅的制備方法，其特征是鹽酸L-賴氨酸與氫氧化鈉、氯化鋅的重量比例為2: 2: 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的單體賴氨酸鋅的制備方法，其特征是PH值調(diào)至 6. 5 ~ 7. 5。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的單體賴氨酸鋅的制備方法，其特征是乙醇加入 量為物料總體積的1. 5~2倍，乙醇濃度應(yīng)在72。
~74°之間。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單體賴氨酸鋅及再轉(zhuǎn)為賴氨酸鋅絡(luò)合物的制備方 法，其特征是用賴氨酸鋅做制劑時，需加入相應(yīng)的鹽酸L-賴氨酸或L-賴氨 酸形成絡(luò)合物，賴氨酸鋅與鹽酸L-賴氨酸的重量比例為1: 0.78。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單體賴氨酸鋅及再轉(zhuǎn)為賴氨酸鋅絡(luò)合物的用途， 其特征是賴氨酸鋅絡(luò)合物用以制備臨床用藥或鋅強化劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種單體賴氨酸鋅及再轉(zhuǎn)為賴氨酸鋅絡(luò)合物的制備和用途，以鹽酸L-賴氨酸為原料，加入氯化鋅、氫氧化鈉反應(yīng)，并調(diào)pH值為中性，濃縮后加入乙醇，得到過飽和溶液，加熱至60℃，靜置，洗滌抽濾，得賴氨酸鋅結(jié)晶性粉末。用賴氨酸鋅做制劑時，需加入相應(yīng)的鹽酸L-賴氨酸或L-賴氨酸形成絡(luò)合物，賴氨酸鋅與鹽酸L-賴氨酸的重量比例為1∶0.78。賴氨酸鋅絡(luò)合物用以制備臨床用藥或鋅強化劑。本發(fā)明工藝成熟，生產(chǎn)設(shè)備不復(fù)雜，產(chǎn)品是結(jié)晶單體，純度經(jīng)含量測定均在99％以上。賴氨酸鋅以鉻合態(tài)鋅在人體內(nèi)容易吸收。賴氨酸鋅不僅對人體補充鋅，而且也補充賴氨酸，對于增進(jìn)我國兒童的身體成長和智力發(fā)育將產(chǎn)生積極深遠(yuǎn)的意義。
文檔編號C07C229/00GK101172956SQ20071005037
公開日2008年5月7日 申請日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者白家強 申請人:白家強