專利名稱：：嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及嘧啶衍生物、含有該衍生物的組合物的制備方法、以及該衍生物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的嘧啶衍生物是組胺H4受體配體，因此具有多種治療用途，尤其是治療氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和組胺調(diào)節(jié)的炎性疾病。組胺H4受體是具有390個氨基酸、七個跨膜(transmembrane)G蛋白質(zhì)偶合的受體，其與組胺H3受體具有約40。/。同源性。與主要位于腦中的H3受體相反，在其它炎性細(xì)胞中，H4受體在嗜伊紅粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中以較高水皮表達(dá)。因此，H4受體配體應(yīng)當(dāng)適用于治療各種炎性疾病。特別適合用H4配體治療的疾病例子為炎性腸病、克羅恩病(Crohn'sdisease)、結(jié)腸炎潰瘍、皮膚炎、牛皮癬、結(jié)膜炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸道疾病如成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性肺部阻塞性疾病、囊細(xì)胞纖維化、氣喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎、過敏癥、過敏引起的呼吸道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒引起的鼻炎、非過敏性鼻炎、常年和季節(jié)性鼻炎、鼻塞和過敏性鼻塞。最近已經(jīng)開發(fā)出某些組胺H4受體配體。對H4配體研究與專利申請的當(dāng)前進(jìn)展在f矽eWQp/".尸a&""(2003)13(6)中綜述。組胺H4受體配體的例子可見WO02/072548、WO04/022537、以及Terzioglu等人的JB/oorg.Ozem."(2卯"，5251-5256。雖然H4配體是已知的，但仍需要進(jìn)一步提供作為良好藥物候選物的新型H4配體。尤其是，優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)與組胺H4受體有效結(jié)合，同時對其它受體顯示極小的親和性。其應(yīng)當(dāng)由腸胃道充分吸收、代謝穩(wěn)定、并具有有利的藥代動力學(xué)性質(zhì)。其應(yīng)無毒且顯示極少的副作用。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及式(I)的嘧啶衍生物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物W是CL8垸基、任選被甲基取代的C3.7環(huán)烷基-Q).6烷基-、含3至8個碳原子的垸氧基垸基、het-C。.6烷基-、CF3-CL6烷基-、CF30C2.3烷基-、芳基-C。.6烷基-或d.6羥垸基；RZ為het，條件是het基含至少一個氮原子或者被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代；或者R2是NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3、或NH(CH2)2NH(CH3)2;P^為H、d.s垸基、(CH2)pCw環(huán)烷基、含3至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)nCF3、(CH2)xOCF3或CL6羥垸基；或者113和112與它們所鍵接的氮原子一起形成不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基、螺雙環(huán)基、或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自d—6烷基、NR6R7、(CH2)aCw環(huán)垸基、含2至8個碳原子的烷氧基垸基、(CH2)bhet1、(CH2)CCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C,.6羥烷基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含有一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代；W為H;或者R'和W與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基、或任選地與其中3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或者含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地逸自Cl6院基、氟、NR9R1Q、(CH2)eC3.7環(huán)垸基、含2至8個碳原子的垸氧基垸基、(CH2)fhet'、(CH2)gCF3、(CH2)zOCF3、(CH2)h芳基和d-6羥烷基的取代基取代；R5為H或NRUR1、R，PW各自獨(dú)立地選自H、Cb6烷基和(CH2)jC3-7環(huán)烷基；或者R，口R"與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；R8為H或C,.3烷基；W和R^各自獨(dú)立地選自H、CL6垸基和(CH2)kC3.7環(huán)烷基；或者R9和R"與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；R"和R"各自獨(dú)立地選自H、C,-6垸基和(CH2)A.7環(huán)垸基；或者R11和1112與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；R'3和R"各自獨(dú)立地選自H、CL6烷基和(CH2)mC3-7環(huán)烷基；或者R。和R"與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、1、m和p各自獨(dú)立地選自O(shè)、1、2和3;n為l、2或3;x為2或3，其中如果x為3，則(CH2)3基可以被含3個碳原子的支鏈烷基替換；y和z各自獨(dú)立地選自l、2和3，芳基為苯基、萘基、蒽基或菲基，它們?nèi)芜x地不被取代或被各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個或多個基團(tuán)取代C"烷基、C^垸氧基、OH、卣素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、SCF3、羥基-Q-6烷基、CM烷氧基-CL6烷基、Cm院基-S-Cm院基、芳基1、het1、O-芳基1、0-het'、S-芳基1、S陽het1、CF2CF3、CH2CF3、CF2CH3、C(0)NR"R14、(^3.8環(huán)垸基、C3.7環(huán)垸基-CM烷基、C3.7環(huán)烷基-CM烷氧基、(:3.7環(huán)烷基-O-CM烷基、Cw環(huán)烷基-CM-垸氧基-CM垸基、OC3.7環(huán)烷基和SCw環(huán)烷基，其中所述芳基'和het"基任選地不被取代或被至少一個選自Q-6垸基、C3.7環(huán)垸基、d-6垸氧基、OC3.7環(huán)烷基、鹵素、CN、OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、羥基CL6烷基、CM烷氧基-d.4烷基、SCL6垸基和SCF3的基團(tuán)取代；het為含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自CL6烷基、NR6R7、(CH2)aCw環(huán)烷基、含2至8個碳原子的垸氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)CCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C^羥烷基的取代基取代；芳基'為苯基、萘基、蒽基或菲基；且het'為含至少一個N、0或S雜原子的芳族或非芳族4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地與4-、5-或6-元碳環(huán)基或與含至少一個N、O或S雜原子的第二個4-、5-或6-元雜環(huán)稠合。優(yōu)選的芳基為苯基。對于其中"芳基"、"芳基'"、"het"和"het1"基團(tuán)可以是化合物的多于一個部位上的取代基的實施方式來說，應(yīng)當(dāng)理解各個獨(dú)立的取代基可以與用相同術(shù)語定義的其它取代基(或多個取代基)相同或不同。例如，如果R'和W同時包括"het"基，則這兩個het基可以相同或不同。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如上定義的化合物是組胺H4受體的配體。在本發(fā)明的一個實施方式中，R1、R2、R3、R"和RS如上所定義，且R8為氫。在另一個實施方式中，R1、R2、R3、RS和RS如上所定義，且R"為氫。在另一個實施方式中，R2、R3、R，RS如上所定義，W為氫，且R1為任選被甲基取代的C3_7環(huán)垸基-0)-6烷基-。在另一個實施方式中，R2、R3、RS和RS如上所定義，R"為氫，且R'為任選被甲基取代的C3.5環(huán)烷基-C(M垸基-。在另一個實施方式中，R2、R3、RS和R8如上所定義，R"為氫，且W為環(huán)丙基、環(huán)丙基-甲基或甲基-環(huán)丙基。在另一個實施方式中，R2、R3、RS和R8如上所定義，W為氫，且R1為d-C8烷基。在另一個實施方式中，R2、R3、RS和RS如上所定義，W為氫，且R'為CrC6垸基。在另一個實施方式中，R2、R3、RS和RS如上所定義，W為氫，且R'為乙基、丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3，3-二甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基或異丙基。在另一個實施方式中，R1、R4、RS和RS如上所定義，且l^為het，條件是het基含有至少一個氮原子或者被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代，W為H、d—8烷基、(CH2)pC3.7環(huán)烷基、含3至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)nCF3、(CH2)zOCF3或d-6羥垸基；或者R2和R3與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基、螺雙環(huán)基或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自CL6烷基、NR6R7、(CH2》c3.7環(huán)烷基、含2至8個碳原子的垸氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)CCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C,.6羥烷基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代。在又一個實施方式中，R'、R4、RS和RS如上所定義，且112和113與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基或者任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自cl6烷基、NR6R7、(CH2)aCw環(huán)垸基、含2至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)CCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和d-6羥烷基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代。在另一個實施方式中，r1、r4、rs和rs如上所定義，且P和rS與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地不含或含有一個或多個其它氮原子的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基或者任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個氮原子的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地逸自Cl6院基、NR6R7、(CH2)aCw環(huán)烷基、含2至8個碳原子的垸氧基垸基、(CH2)bhet1、(CH2)eCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C,-6羥烷基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代。在又另一個實施方式中，R1、R4、115和118如上所定義，W為NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3、NH(CH2)2NH(CH3)2，且R為H。在又另一個實施方式中，R1、R4、RS和RS如上所定義，且W和R3與它們所鍵接的氮原子一起形成選自下列環(huán)系統(tǒng)的4至8元非芳族雜環(huán)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中整個環(huán)系統(tǒng)可以被一個或多個CL6垸基或(CH2)aC^環(huán)垸基取代。在又一個實施方式中，R1、R4、RS和RS如上所定義，且112和113與它們所鍵接的氮原子一起形成選自下列環(huán)系統(tǒng)的4至8元非芳族雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R6和R7獨(dú)立地選自H或CH3。在另一個實施方式中，R1、R4、RS和RS如上所定義，RS為H，且W為任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自CL6烷基、NR6R7、(CH2)aCw環(huán)烷基、含2至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)eCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C,-6羥垸基的取代基取代的吡咯垸基。在另一個實施方式中，R'、R4、RS和RS如上所定義，R4為H，且le為吡咯烷基，其任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自Cw烷基、NR6R7、(CH^C3.7環(huán)烷基和含2至8個碳原子的浣氧基烷基的取代基取代。在另一個實施方式中，R1、R2、R3、R"和RS如上所定義，且W為H或NH2。在本文中，上式的"鹵素"表示選自氟、氯、溴和碘的鹵原子，尤其是氟或氯。術(shù)語"烷基"同時包括直鏈基團(tuán)和支鏈基團(tuán)。這在其帶有取代基如羥基取代基或者作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)(如烷氧基)時也是適用地。例如，術(shù)語CM垸基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。相應(yīng)的垸氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。另外，合適的羥基取代的CM垸基的例子是羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基、l-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基等。術(shù)語C3-C7環(huán)垸基包括橋雙環(huán)環(huán)烷基，如雙環(huán)[l丄l]戊基。優(yōu)選的環(huán)垸基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和雙環(huán)[l丄l]戊基。優(yōu)選的"任選地不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基為螺雙環(huán)基"是2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基和2,7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基。本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)然理解，不可能以某些如上定義的任選取代基來取代某些所定義的式I中的雜環(huán)基的所有位置。還要理解這種取代不構(gòu)成本發(fā)明的部分。落入本發(fā)明上述定義內(nèi)的化合物的例子包括下述化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物N-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，6-[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-蜀-N-(3,3-二甲基丁基)嘧啶l胺，^(3,3-二甲基丁基)-6-[(5-甲基六氫吡咯并[3,4-(:]吡咯-2(111)-基)嘧啶-4-胺，6-[3-(二甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N-(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，^(3,3-二甲基丁基)-6-[5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-4-胺，N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[吡咯烷-3-基]嘧啶-4,6-二胺，N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[l-甲基吡咯烷-3-基]嘧啶-^-二胺，N氣(環(huán)丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，N、異丁基-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-l-萄嘧啶-2，4-二胺，^_乙基_6_[3_(甲氨基)批咯垸_1_蜀嘧啶_2,4_二胺，N-乙基-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-l-蜀嘧啶-4-胺，N-異丁基-6-[3-(甲氨基)卩比咯烷-l-萄嘧啶-4-胺，N-(環(huán)丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-4-胺，N-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-(甲氨基)卩比咯垸-l-蜀嘧啶-4-胺，6-[3-(二甲氨基)卩比咯烷-1-基]-!^(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，N-(環(huán)丙基甲基)-6-[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-4-胺，6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]-N-異丁基嘧啶-t胺，6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]-N-乙基嘧啶-4-胺，6-[3-(二甲氨基)妣咯垸-l-基]-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺，N4-(3,3-二甲基丁基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、異丙基-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N氣甲基-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N氣乙基-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，N氣異丁基-6-[八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N氣(環(huán)丙基甲基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(3-甲基丁基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，N氣環(huán)丙基-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-環(huán)丁基-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-(環(huán)戊基甲基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，N、甲基-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-2,4-二胺，N、乙基-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-2，4-二胺，N、異丁基-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-2,4-二胺，N、(環(huán)丙基甲基)-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-2，4-二胺，1^4-(2,2-二甲基丙基)-6-[5-甲基六氫吡咯并[3，4《]吡咯-2(1印-基]-嘧啶-2，4-二胺，"-(3,3-二甲基丁基)-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-0|吡咯-2(1印-基]-嘧啶-2，4-二胺，#-(3-甲基丁基)-6-[5-甲基六氫吡咯并[3，4《]吡咯-2(1印-基]-嘧啶-2,4-二胺，N氣環(huán)丙基-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-2，4-二胺，N、環(huán)丁基-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-嘧啶-2，4-二胺，環(huán)丙基甲基-[6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-4-基]-胺，(3-氟-節(jié)基)-[6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-1-基)-嘧啶-4_基]-胺，N-異丙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-4-胺，N-(4-氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-4-胺，N-乙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-4-胺，N-異丁基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-萄-嘧啶l胺，2-({6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙醇，N-芐基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-4-胺，N-(2-氯芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-嘧啶-4-胺，N-甲基小[6-(4-甲基哌啶小基)嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁垸-3-胺，N-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-嘧啶-4-胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-萄-N-(3-甲基丁基)嘧啶-4-胺，N-甲基小(6-哌啶小基嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺，N-(2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-4-胺，N-甲基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁院-l-基]-嘧啶-4-胺，N-(3,3-二甲基丁基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-嘧啶-4-胺，N氣異丙基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺，N、(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶久4二胺，6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-N、3,3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2，4-二胺，N氣環(huán)丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺，N4-(3,3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺，N、3-氟-節(jié)萄-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-W二胺，N4-(3-甲氧基-節(jié)基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，N氣環(huán)丁基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺，N^環(huán)戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺，^_甲基_6_[3_(甲氨基)氣雜環(huán)丁垸_1_萄_嘧啶_2,4_二胺，N、乙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-2,4二胺，N、異丁基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-萄-嘧啶-K二胺，N^環(huán)丙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N、丙基嘧啶-2，4二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N、C3-甲基丁基)嘧啶-W二胺，N氣環(huán)丁基-6—[3-(甲氨基)氣雜環(huán)丁烷小基]嘧啶—2,4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N氣[4-(三氟甲氧基)芐基]嘧啶-2,4-二胺，4-[({2-氨基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]芐腈，N、2-氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-H二胺，N乞芐基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N、[3-(三氟甲氧基)芐基]嘧啶-2,4-二胺，N、4-氯芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-H二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N、(2-甲基芐基)嘧啶-2,4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]^4-(3-甲基芐基)嘧啶-2,4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N氣[2-(三氟甲基)芐萄嘧啶-2,4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N氣[4-(三氟甲基)節(jié)基]嘧啶-H二胺，N、3-氯芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-嘧啶-2,4-二胺，N4-(2-甲氧基節(jié)基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]-嘧啶-2,4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N、4-甲基芐基)嘧啶-2，4-二胺，N、2-氯芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-嘧啶-H二胺，N、(4-氟節(jié)基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-嘧啶-2,4-二胺，N、3-氟芐基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2,4-二胺，N、(3-氟芐基)-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(3，3-二甲基丁基)-6-[3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(2,2-二甲基丙基)-6-[3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N4_乙基_6_[3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺，N-(2，2-二甲基丙基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，N-(3-甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，N4-(3,3-二甲基丁基)-N6-[吡咯烷-3-基]嘧啶-2，4，6-三胺，N、(3,3-二甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，N-異丙基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，N-異丁基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，、N-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，N-(3-甲基丁基)-N'-[吡咯垸-3-基]嘧啶-4,6-二胺，N、3-甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，N-(3,3-二甲基丁基)-6-哌嗪-l-基嘧啶-4-胺，6-(4-甲基哌嗪小基)-N-[四氫呋喃-2-基甲基]嘧啶-4-胺，4-(4-甲基哌嗪-l-基)-6-吡咯垸-l-基嘧啶6-(4-甲基哌嗪-l-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-4-胺，N-異丁基-5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺，N-乙基-6-[5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]嘧啶-4-胺，6-(3-氨基氮雜環(huán)丁垸-l-基)-N-(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，N氣異丙基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺，N、異丁基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2,4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺，N-(環(huán)丙基甲基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-4-胺，N氣(3,3-二甲基丁基)-6-[3，4-二甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N-異丁基-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-4-胺，6-[6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基]-N4-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺，N-(2,2-二甲基丙基)-6-[八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-4-胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N、(2-甲基丁基)嘧啶-H二胺，N氣[(lS)-l,2-二甲基丙基]-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、2,5-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-蜀嘧啶-W二胺，N、2，3-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-W二胺，^_丁基_6_[3_(甲氨基)氣雜環(huán)丁烷_1_蜀嘧啶_2,4_二胺，6-(l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-N4-異丁基嘧啶-2，4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)P比咯烷-l-基]-N、2-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2,4-二胺，N氣異丁基-6-(4-甲基-l，4二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶-2,4二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-(3-吡咯垸-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2,4-二胺，N4-異丙基-6-[(3aR、7aS"-八氫-5H-吡咯并[3.2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2，4-二胺，N、雙環(huán)[l丄l]戊-l-基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，6-(4-氨基哌啶-l-基)-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺，6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-萄-N、丙基嘧啶-2,4-二胺，N、2,2-二甲基丙基)-6-(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2H)-基)嘧啶-2，4-二胺，N、(2，2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯垸-l-基氮雜環(huán)丁垸-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N4-(2,2-二甲基丙基)-N6-[2-(甲氨基)乙基]嘧啶-2，4,6-三胺，N氣[2-(二甲氨基)乙基]-N、(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4,6-三胺，N、2,2-二甲基丙基)-6-[3-(異丙氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)口比咯垸-l-基]-N-[(lR)-l-甲基丙基]嘧啶-4-胺，N-丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-萄嘧啶-l胺，N、叔丁基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)口比咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]-N、(l-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2,4-二胺，1^-(叔丁基)-6-[(438*>8*)-八氫-6^吡咯并[3，4-1)]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)P比咯烷-l-基]-N4-[(lS)-l-甲基丙萄嘧啶-2,4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)批咯烷-l-基]-N氣[(lR)-l-甲基丙基]嘧啶-2,4-二胺，和N-(仲丁基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-4-胺。本發(fā)明的一個實施方式提供了下列化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸±卜jm，N乞異丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、2,2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-H二胺，N-異丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]嘧啶-4-胺，N-(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-4-胺，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(4aR*,7aR*)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，>14-環(huán)丙基-6-[(4311*,7&11*)-八氫-611-吡咯并[3，4七]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，]^4-環(huán)丁基-6-[(4&11*，7&11*)-八氫-61-吡咯并[3,4-13]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-蜀嘧啶-2,4-二胺，6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N、(3,3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2,4-二胺，N氣環(huán)丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺，N、3,3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶J,4-二胺，N氣(3-氟-節(jié)基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺，N氣環(huán)戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶-2,4-二胺，N氣異丁基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-萄嘧啶-W二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N、丙基嘧啶-2,4-二胺，N、2-甲基芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-H二胺，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷小基]-N、(2-甲基丁基)嘧啶-^-二胺，N、(2，5-二氟節(jié)基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(2，3-二氟節(jié)基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N氣丁基—6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]-N4-(2-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2,4-二胺，N氣異丁基-6-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-(3-卩比咯烷-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基贈啶-2,4-二胺，N、雙環(huán)[l丄l]戊-l-基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，6_[3_甲基_3-(甲氨基)P比咯垸-1-基]N氣異丁基-嘧啶-2，4-二胺，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(lH)-基)嘧啶-2，4-二胺，N"2,2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯烷-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N、(2，2-二甲基丙萄-6-[3-(異丙氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-H二胺，N、(叔丁基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-^-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]-N、l-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2,4-二胺，#-(叔丁基)-6-[(438*，738*)-八氫-611-吡咯并[3,4-13]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、2,2-二甲基丙基)-6-哌嗪-l-基嘧啶-2,4-二胺，N、2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺鹽酸;t卜jm，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3aR、7aS"-八氫-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2,4-二胺，6-哌嗪-l-基-N氣丙基嘧啶-2，4-二胺，"-(環(huán)丙基甲基)-6-[(^11，7&11)-八氫-61-吡咯并[3,4-13]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，N氣(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，N4-異丙基-6-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，4-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-6-(4-甲基哌啶-l-基)嘧啶-2-胺，N、(環(huán)戊基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-異丁基-6-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]-N、丙基嘧啶-2,4-二胺，和N氣乙基-6-(4-甲基-l,4-二氮雜環(huán)庚垸-l-基)嘧啶-2,4-二胺。本發(fā)明的另一個實施方式提供了下列化合物或其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸i卜_tm，N、2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，和N、2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-2,l二胺鹽酸±卜藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物意指式(I)的化合物的任何醫(yī)藥或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯或酰胺，或者這些酯或酰胺的鹽或溶劑化物，或者對接受者施藥時可(直接或間接)提供式(I)的化合物或其活性代謝物或殘留物的任何其它化合物。優(yōu)選，藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物意指式(I)的化合物的任何醫(yī)藥或獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。合適的酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成的。例子包括乙酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。合適的堿鹽是由形成無毒性鹽的堿形成的。例子包括鋁、精氨酸、芐星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、油胺(olamine)、鉀、鈉、氨基丁三醇和鋅鹽。也可以形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。對于合適的鹽的綜述請見Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(藥物鹽手冊性質(zhì)、選擇和應(yīng)用)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽可以通過下列三種方法的一種或多種來制備(i)使式(I)的化合物與所需的酸或堿反應(yīng)；(ii)從式(I)的化合物的合適前體上去除不穩(wěn)定酸或堿的保護(hù)基(acid-base-liabileprotectinggroup),或者使用所需的酸或堿來使合適的環(huán)狀前體如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開環(huán)；或者(iii)使式(I)的化合物的一種鹽與合適的酸或堿反應(yīng)、或者通過合適的離子交換柱以轉(zhuǎn)化成另一種鹽。所有三種反應(yīng)通常在溶液中進(jìn)行。得到的鹽可被沉淀出并通過過濾收集或者可使溶劑蒸發(fā)而回收。得到的鹽的離子化程度可以從完全離子化變化到幾乎非離子化。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化和溶劑化的兩種形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在這里用于描述包括本發(fā)明的化合物與化學(xué)計量量的一種或多種藥學(xué)可接受的溶劑分子如乙醇的分子配合物。當(dāng)所述溶劑為水時，使用術(shù)語"水合物"。本發(fā)明范圍中包括配合物(complex)如包合物(clathrate)，與前述溶劑化物相反，其中的藥物和宿主以化學(xué)計量量或非化學(xué)計量量存在的藥物-宿主包合配合物。還包括含有兩種或更多種可以為化學(xué)計量量或非化學(xué)計量量的有機(jī)和/或無機(jī)成分的藥物的配合物。得到的配合物可以是離子化、部份離子化或非離子化的。對于這種配合物的綜述，參見Haleblian的JPharmSci,64(8)，1269-1288(1975年8月)。在下文中，所有提及的式(I)的化合物均包括其衍生物、以及該化合物或其衍生物的配合物。本發(fā)明的化合物包括本文前述定義的式(I)的化合物，包括其所有多晶型體及其結(jié)晶態(tài)、下文中所定義的其前體藥物及其異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何和互變異構(gòu)體)、以及同位素標(biāo)記的式(I)的化合物。如所示的所謂的式(I)的化合物的"前體藥物"也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本身可能幾乎沒有或沒有藥物活性的式(I)的化合物的某些衍生物在施用于身體之中或之上時可以因例如水解斷鏈而轉(zhuǎn)化成具有所需活性的式(I)的化合物。這樣的衍生物被稱為"前體藥物"。前體藥物應(yīng)用的其它信息可見Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新型遞送系統(tǒng)的前體藥物)，Vol.14，ACSSymposiumSeries(T.HiguchiandW.Stella)、以及BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設(shè)計中的生物可逆載體)，PergamonPress,1987(ed.E.B.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociation)。根據(jù)本發(fā)明的前體藥物可以，例如，通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的作為"前體部分(pro-moieties)"的某些基團(tuán)來替換式(I)的化合物中存在的適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)而產(chǎn)生，如例如H.Bundgaard(Elsevier,1985)的DesignofProdrugs(前體藥物設(shè)計)中所述的。根據(jù)本發(fā)明的前體藥物的某些例子包括(i)當(dāng)式(I)的化合物含有羧酸官能團(tuán)(-COOH)時，前體藥物可以是其酯，例如式(I)的化合物的羧酸官能團(tuán)中的氫被(C,-Cs)烷基替換的化合物；(ii)當(dāng)式(I)的化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)時，前體藥物可以是其醚，例如其中式(I)的化合物的醇官能團(tuán)的氫被(C,-C6)烷?；趸谆鎿Q的化合物，和(iii)當(dāng)式(I)的化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R不為H)時，前體藥物可以是其酰胺，例如其中可能的情況為式(I)的化合物的氨基官能團(tuán)的一個或二個氫被(C,-do)烷酰基替換的化合物。根據(jù)上述例子及其它前體藥物類型的例子的替換基團(tuán)的其它例子可見于上述參考文獻(xiàn)中。而且，某些式(I)的化合物本身可以作為其它式(I)的化合物的前體藥物。本發(fā)明的范圍中還包括式(I)的化合物的代謝物，即，當(dāng)藥物給藥時在體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明的代謝物的某些例子包括(i)當(dāng)式(I)的化合物含有甲基時，其羥甲基衍生物(-CH3—-CH2OH):(ii)當(dāng)式(I)的化合物含有烷氧基時，其羥基衍生物(-OR—-OH);(iii)當(dāng)式(I)的化合物含有叔氨基時，其仲氨基衍生物(-NRaRb—-NHRa或陽NHRb);(iv)當(dāng)式(I)的化合物含有仲氨基時，其伯氨基衍生物(-NHRa—-NH2);(V)當(dāng)式(I)的化合物含有苯基時，其酚衍生物(-Ph—-PhOH);禾口(vi)當(dāng)式(I)的化合物含有酰胺基時，其羧酸衍生物(-CONRCRd—COOH)。含一個或多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可以作為兩種或更多種立體異構(gòu)體存在。如果結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可以通過低能壘而互相轉(zhuǎn)化，則會出現(xiàn)互變異構(gòu)體("互變體")。這可以包括含有例如亞氨基、酮基或肟基團(tuán)的式(I)的化合物的質(zhì)子互變體形式，或者含芳族部分的化合物的所謂共價互變體。其遵循單一化合物可顯示一種以上的異構(gòu)機(jī)制。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式(I)的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變形式，包括顯示一種以上異構(gòu)體的化合物、以及其中的一種或多種的混合物。還包括其中的抗衡離子具有光學(xué)活性的酸加成鹽或堿鹽，例如d-乳酸鹽、l-酒石酸鹽或l-賴氨酸；或者外消旋體，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。制備/分離單個對映體的己知技術(shù)包括由合適的光學(xué)上純的前體來手性合成，或者使用例如手性高壓液體色譜(HPLC)來拆分外消旋體(或者鹽或衍生物之外消旋體)。或者，外消旋體(或外消旋性前體)可以與合適的光學(xué)活性化合物如醇反應(yīng)，或者在式(I)的化合物含有酸性或堿性基團(tuán)的情況下，與堿或酸如l-苯乙胺或酒石酸反應(yīng)。得到的非對映混合物可以通過色譜和/或分級結(jié)晶來分離，而且非對映體中的一個或兩個可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式來轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對映體。本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)可以使用色譜(通常為HPLC)在不對稱樹脂上以富含對映體的形式獲得。立體異構(gòu)體聚集體(conglomerate)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的常規(guī)技術(shù)來分離，例如，參見E.L.Eliel和S.H.Wilen的StereochemistryofOrganicCompounds(有機(jī)化合物的立體化學(xué))(Wiley,NewYork，1994)。本發(fā)明包括所有藥學(xué)可接受的同位素標(biāo)記的式(I)的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數(shù)但原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界中主要的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子替換。適合包括在本發(fā)明的化合物中的同位素的例子包括氫的同位素如2柳3H，碳如"C、13。和14。氯如36C1，氟如'8F，碘如1231和1251，氮如"N和"N，氧如150、170和180，磷如"P，以及硫如"S。某些同位素標(biāo)記的式(I)的化合物如包括放射性同位素的那些可用于藥物和/或基體組織的分布研究。就其加入的容易性和現(xiàn)有檢測手段的觀點(diǎn)而言，放射性同位素氚即SH和碳-14即"C尤其可用于該目的中。以較重的同位素如氘即"H取代可因較大的代謝穩(wěn)定性而獲得某些治療上的優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量的需求，因此在某些情況中是優(yōu)選的。以發(fā)射正電子的同位素如"C、18F、150和'取代可用于正電子發(fā)射斷層成像(PositronEmissionTopography)(PET)研究中，以檢測受體底物的占有率。同位素標(biāo)記的式(I)的化合物通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適技術(shù)或通過與所附實施例和制備例中所述的類似方法，使用合適的同位素標(biāo)記試劑來代替先前使用的未標(biāo)記試劑來制備。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如D20、4-丙酮、d6-DMSO。式(I)的化合物可根據(jù)下列方案1來制備。其中R1、R2、R3、R4、RS和RS如上述定義且X和Y為離去基團(tuán)。根據(jù)方案l，式(I)的化合物可以通過使式(II)的化合物與合適的胺反應(yīng)來制備。合適的反應(yīng)是通過在堿如叔胺堿(例如三乙胺或N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)的存在下，任選地在合適的溶劑(例如二甲亞砜或l-甲基吡咯烷-2-酮)的存在下，任選地在(如氟化銫)的存在下，并且在較高溫度如12(TC至15(rC下，使用過量的胺或化學(xué)計量量的胺進(jìn)行的。式(n)的化合物可以通過使式(m)的化合物與合適的胺反應(yīng)來制備。合適的反應(yīng)是通過在堿如叔胺堿(例如三乙胺或N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)的存在下，在合適的溶劑(例如乙醇、2-丙醇或1-甲基吡咯烷-2-酮)的存在下，并且在環(huán)境溫度或較高溫度如環(huán)境溫度至85。C下，使用過量的胺或化學(xué)計量量的胺反應(yīng)來制備的。根據(jù)方案l，X和Y基團(tuán)代表鹵原子(例如氯)或另外的離去基團(tuán)如磺酸酯(例如4-甲基苯磺酸酯)或磺?；?例如甲烷磺?；虮交酋；?或亞磺?；?例如甲烷亞磺酰基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所述的轉(zhuǎn)換可以以不需要分離或提純式(II)的中間體化合物的方式進(jìn)行，但需要在存在或不存在另外的堿(如三乙胺或N-乙基-N-異丙基丙垸-2-胺)或溶劑的情況下，在合適的溶劑(如l-甲基吡咯垸-2-酮或二甲亞砜)的存在下，在加入兩種胺之間加熱或不加熱反應(yīng)混合物的情況下，以及在加入或不加入催化劑(如氟化銫)的情況下，將合適的胺依次加入到式(in)的化合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)了解，可能必需或需要以與方案中所述不同的順序來實施方案中所述的變化方式，或改變變化方式中的一種或多種，以獲得所需的式(I)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，如上述方案中的說明，在式(I)的化合物合成的任何階段時可能必需或需要保護(hù)分子中的一個或多個敏感基團(tuán)，以避免不必要的副反應(yīng)。尤其是，可能必需或需要保護(hù)氨基。在式(I)的化合物的制備中使用的保護(hù)基可以以常規(guī)方式使用。例如，見TheodoraWGreen禾卩PeterGMWuts的"Protective'GroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)"，第三版(JohnWileyandSons,1999)，尤其是第7章，494-653頁("ProtectionfortheAminoGroup(氨基的保護(hù))")中所述的那些，上述內(nèi)容并入本文中供參考，其中還描述了這種基團(tuán)的去除方法。式(III)的化合物是在文獻(xiàn)中已知的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法而容易地制備。意欲用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明的化合物可以作為結(jié)晶或無定型產(chǎn)物給藥。其可以通過各種方法如沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧干燥或蒸干而獲得例如固體栓劑、粉末劑或薄膜。就該目的而言，可以使用微波干燥或射頻干燥。其可以單獨(dú)給藥或者與一種或多種本發(fā)明的其它化合物共同給藥或者與一種或多種其它藥物(或其任何結(jié)合)共同給藥。通常，其將作為與一種或多種藥學(xué)可接受的賦型劑結(jié)合的制劑給藥。術(shù)語"賦型劑"在本文中用于描述除本發(fā)明的化合物以外的成分。賦型劑的選擇大體上取決于如特定給藥模式、賦型劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響、以及劑型性質(zhì)等因素。適用于遞送本發(fā)明的化合物的藥物組合物及其制法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易了解的。這樣的組合物及其制法可見例如Remingtcm'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，第19版(MackPublishingCompany,1995)。本發(fā)明的化合物可經(jīng)口服給藥?？诜o藥包括吞咽，由此化合物進(jìn)入腸胃道；或利用頰內(nèi)或舌下給藥而使化合物自口腔直接進(jìn)入血液流中。適合口服給藥的制劑包括固體制劑如片劑、含微粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包括充填液體的錠劑)、咀嚼片、多顆粒和納米顆粒、凝膠、固溶液、脂質(zhì)體、薄膜、胚珠、噴霧劑和液體制劑。液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酊劑。這樣的制劑可以在軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊中用作填充劑，并且通常包括載體如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可以通過使固體復(fù)水(reconstitution)來制備，例如自藥包(sachet)復(fù)水。本發(fā)明的化合物還可以以快速溶解、快速崩解劑型給藥，如Liang禾口Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents(治療專利的專家看法)，11(6),981-986，(2001)中所述者。就片劑劑型而言，根據(jù)劑量，藥物可構(gòu)成劑型的1重量％至80重量%，更通常構(gòu)成劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化的淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。粘合劑一般用于為片劑制劑賦予內(nèi)聚性。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、蔗糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化的淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以含有稀釋劑如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和二水合磷酸二氫鈣。片劑還可任選地包括表面活化劑，如月桂基硫酸鈉和多山梨糖醇酯(polysorbate)80;以及助流劑(glidant)如二氧化硅和滑石。如果含表面活化劑，則其可包括片劑的0.2重量％至5重量％，如果含助流劑，則其可包括片劑的0.2重量％至1重量°/。。片劑通常還含有潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常包括片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、調(diào)色劑、調(diào)味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。示例性的片劑含有至多約80%藥物、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑、以及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。片劑慘合物可以直接壓制或用輥子壓制以形成片劑。片劑摻合物或摻合物的部分在壓片之前可以可選擇地是濕的、干的、或者熔融-?；⑷廴谀刍驍D壓的。最終制劑可以包括一層或多層，并且可以帶有包衣或沒有包衣，甚至可以是封裝的。片劑制劑在H.Lieberman禾口L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets(藥物劑型:片劑)，Vol.1,(MarcelDekker，NewYork,1980)中討論。用于人或獸醫(yī)用途的可消耗的口服薄膜通常為柔軟的水溶性或水可溶漲的薄膜劑型，其可以快速溶解或粘膜粘附(mucoadhesive)，且通常包括式(I)的化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑和溶劑。制劑的某些成分可發(fā)揮一種以上的功能。式(I)的化合物可以為水溶性或非水溶性的。水溶性化合物通常占溶質(zhì)的1重量％至80重量％，更通常為20重量％至50重量％。溶解性較低的化合物可以占組合物的更大比例，通常為溶質(zhì)的至多88重量％。或者，式(I)的化合物可為多顆粒珠(multiparticulatebead)的形式。成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質(zhì)、或合成水凝膠，且通常含量在0.01至99重量％之間，更通常在30至80重量％之間。其它可能的成分包括抗氧化劑、調(diào)色劑、調(diào)味劑和增味劑、防腐劑、唾液剌激劑、冷卻劑、助溶劑(包括油)、軟化劑、填充劑、消泡劑、表面活性劑和味道掩蔽劑。本發(fā)明的薄膜通常是通過使水性薄膜涂布于可剝離的背襯支撐材料或紙上并蒸發(fā)干燥而制備的。這可以在干燥爐中或干燥通道中(通常在組合式涂布干燥機(jī)(combinedcoaterdryer)中)、或者通過凍干或真空干燥進(jìn)行?？诜o藥的固體制劑可經(jīng)配制成即時釋放和/或改良釋放的(immediateand/ormodifiedrelease)。改良釋放的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按計劃釋放(programmedrelease)。適用于本發(fā)明的目的的改良釋放制劑在美國專利第6,106,864號中描述。其它合適釋放技術(shù)的細(xì)節(jié)如高能分散體和滲透性包衣顆粒(osmoticandcoated)可見于Verma等人的PharmaceuticalTechnologyOn-line(藥物技術(shù)在線)，25(2),1-14,(2001)中。使用咀嚼膠來實現(xiàn)受控釋放描述于WO00/35298中。本發(fā)明的化合物還可以直接給藥于血流中、肌肉中或內(nèi)部器官中。腸胃外給藥的合適方法包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、子宮內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下。腸胃外給藥的合適裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器和灌輸技術(shù)。腸胃外制劑通常是可以含有賦型劑如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH為3至9)的水溶液，但就某些應(yīng)用來說，其更適合配制成無菌的非水溶液或干燥形式，以便與合適的載體如無菌無熱源的水協(xié)同使用。在無菌條件如凍干下來制備腸胃外制劑可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥技術(shù)進(jìn)行。用以制備腸胃外溶液的式(I)的化合物的溶解度可以通過使用合適的配制技術(shù)如加入溶解度促進(jìn)劑來提高。腸胃外給藥的制劑可以配制為直接釋放和/或改良釋放的。改良釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按計劃釋放。因此本發(fā)明的化合物可以配制成固體、半固體或觸變液體以作為提供活性化合物的改良釋放的植入型存儲器來給藥。這種制劑的例子包括涂布藥物的支架(stent)和聚(dl-乳糖-共聚乙醇)酸(PGLA)微球體。本發(fā)明的化合物還可以局部給藥于皮膚或粘膜中，即經(jīng)皮或透皮。用于該目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、隔離粉劑(dustingpowder)、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、干膠片、植入體、海綿、纖維、繃帶和微乳液。還可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？梢约尤霛B透促進(jìn)劑，參見，例如，F(xiàn)innin和Morgan的JPharmSci,88(10),955-958,(October1999)。局部給藥的其它方法包括通過電穿透法、離子電滲法、超聲波導(dǎo)入法、以及微針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射來遞送。用于局部給藥的制劑可以配制成直接釋放和/或改良釋放的。改良釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、耙向釋放和按計劃釋放。本發(fā)明的化合物還可以經(jīng)鼻給藥或經(jīng)吸入給藥，通常以來自干粉吸入器的干粉劑(單獨(dú)、作為例如與乳糖干摻合的混合物、或者作為例如與磷脂如卵磷脂混合的混合成分顆粒)的形式給藥，或者以來自壓力容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選使用電流體動力(electrohydrodynamics)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)、或氣化器的氣溶膠形式給藥，其中可以使用或不使用合適的推進(jìn)劑如l，l,l,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3，3，3-七氟丙烷的噴霧氣溶膠。就經(jīng)鼻用途而言，粉末劑可以包括生物粘附劑如殼聚糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣化器含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包括例如乙醇、乙醇水溶液、或者用于分散、溶解或活性物的延遲釋放的另外的合適藥劑、作為溶劑的推進(jìn)劑、以及任選的表面活性劑如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。在以干粉劑或懸浮劑使用之前，藥物產(chǎn)品被微米化至適合通過吸入遞送的大小(通常小于5微米)。這可以通過任何合適的粉碎法來實現(xiàn)，如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工以形成納米顆粒、高壓均化、或噴霧干燥。用于吸入器或吹藥器的膠囊(由例如明膠或羥丙基-甲基纖維素制成)、泡騰片和藥包(cartridge)可以配制成含有本發(fā)明的化合物、合適的粉末劑基質(zhì)如乳糖或淀粉、以及性能改性劑如Z-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末狀混合物。乳糖可以是無水物或一水合物的形式，優(yōu)選后者。其它合適的賦型劑包括糊精、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。適用于使用電流體動力學(xué)來產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中的溶液制劑每次促動(actuation)可以含有1微克至20毫克的本發(fā)明的化合物，且促動體積可以在1微升至100衛(wèi)生之間。典型的制劑可以包括式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？捎糜诖姹嫉目蛇x溶劑包括甘油和聚乙二醇?？梢韵蛞庥糜谖?經(jīng)鼻給藥的本發(fā)明的這些制劑中可以加入合適的調(diào)味劑如薄荷醇和左旋薄荷醇、或者增甜劑如糖精或糖精鈉。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可以使用例如PGLA來配制成直接釋放和/或改良釋放的。改良釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按計劃釋放。在干粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位通過遞送計量量(meteredamount)的闊來確定，或者藥物產(chǎn)品被包裝成用于吸入器裝置的獨(dú)立的單次劑量單位。本發(fā)明的單位通常設(shè)置成給予含l微克到4000微克式(I)的化合物的計量劑量(metereddose)或"吹"(buff)?？?cè)談┝客ǔＴ?微克至20毫克之間，可以以單一劑量給藥，或者更通常是全天分成數(shù)次的量給藥。本發(fā)明的化合物可以例如以栓劑、陰道藥栓或灌腸劑的形式經(jīng)直腸或陰道給藥?？煽啥褂蜑閭鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但如果合適還可以使用各種其它的選擇。用于直腸/陰道給藥的制劑可以配制成直接釋放和/或改良釋放的。改良釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和按計劃釋放。本發(fā)明的化合物還可以直接給藥于眼睛或耳朵，通常以在等滲的、調(diào)節(jié)了pH的無菌鹽水中的微米化懸浮液或溶液的滴劑形式。適用于眼部和耳部給藥的其它制劑包括軟膏、生物可降解植入體(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)和生物不可降解的植入體(例如聚硅氧垸)、干膠片、隱形眼鏡(lensed)、以及粒狀或泡狀系統(tǒng)如囊泡或脂質(zhì)體。聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素、或者雜多糖聚合物如結(jié)冷膠(gelangum)可以與防腐劑如苯扎氯銨一起加入。這種制劑還可以通過離子導(dǎo)入法遞送。用于眼部/耳部給藥的制劑可以配制成直接釋放和/或改良釋放的。改良釋放的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、耙向釋放或按計劃釋放。本發(fā)明的化合物可以與可溶性大分子體如環(huán)糊精及其合適的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物結(jié)合以改善其溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物可用性和/或穩(wěn)定性，以便用于任一種前述給藥模式中。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精配合物通?？捎糜诖蟛糠謩┬秃徒o藥路徑。包合或非包合配合物均可使用?；蛘撸?dāng)與藥物直接配合時，可以使用環(huán)糊精作為助劑，即作為載體、稀釋劑或溶解劑。最常用于該目的的是a-、(3-和丫-環(huán)糊精，其例子可見于國際專利申請WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。由于例如出于治療特定疾病或癥狀的目的，可能需要給予活性化合物的組合，因此下述方案也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)其中至少一種含有本發(fā)明的化合物的兩種或更多種藥物組合物可以方便地以適用于組合物共同給藥的試劑盒的形式組合。因此，本發(fā)明的試劑盒包括其中至少一種含有本發(fā)明的式(I)的化合物的兩種或更多種單獨(dú)的藥物組合物、以及獨(dú)立地保存所述組合物的裝置如容器、獨(dú)立的瓶子或獨(dú)立的金屬箔包。這種試劑盒的例子是用于包裝片劑、膠囊等的常見的發(fā)泡包裝。本發(fā)明的試劑盒尤其適用于給予不同劑型如口服和腸胃外制劑、在不同給藥期間給予獨(dú)立的組合物、或滴定彼此獨(dú)立的組合物。為有助于符合性(compliance)，試劑盒通常包括給藥說明，并且可以配有所謂的記憶輔助工具。就人類患者給藥而言，本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝客ǔＴ?.001至2000毫克之間，這當(dāng)然取決于給藥模式。例如，口服給藥可能需要的總?cè)談┝繛?.1毫克至2000毫克，但靜脈給藥所需的總?cè)談┝靠赡軆H有0.01毫克至100毫克?？?cè)談┝靠梢砸淮谓o藥或分?jǐn)?shù)次給藥，且在醫(yī)師的判斷下可以在本文提供的典型范圍之外。這些劑量是基于體重為約60公斤至70公斤的平均人類受試者。醫(yī)師能夠容易地確定體重在該范圍之外的受試者如嬰兒和老人的劑量。為避免不確定，本文提及的"治療"包括治愈性、減輕性和預(yù)防性的治療。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方式，本發(fā)明的化合物還可以與一種或多種另外的治療劑組合對患者共同給藥，以獲得某些特定需要的治療最終結(jié)果。第二種和更多種另外的治療劑也可以是式(I)的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物、或者是本領(lǐng)域已知的一種或多種組胺H4受體配體。更典型地，第二種和更多種治療劑將選自不同類型的治療劑。當(dāng)涉及本發(fā)明的化合物和一種或多種其它治療劑時，本文所使用的術(shù)語"共同給藥"、"共同給予"和"組合使用"意指且包括下列內(nèi)容當(dāng)這些成分配制在一起成為對需要治療的患者來說基本上同時釋放所述成分的單一劑型時，對所述患者同時給予式(I)的化合物和治療劑的這種組合，'當(dāng)這些成分彼此獨(dú)立地配制成單獨(dú)劑型并由需要治療的患者基本上同時服用且這些成分在基本上相同的時間對患者同時釋放時，對所述患者基本上同時給予式(I)的化合物和治療劑的這種組合，當(dāng)這些成分彼此獨(dú)立地配制成單獨(dú)劑型并由需要治療的患者連續(xù)服用且這些成分在基本上不同的時間對患者釋放時，對所述患者連續(xù)給予式(I)的化合物和治療劑的這種組合，當(dāng)這些成分配制在一起成為以受控方式釋放這些成分并因此在相同和/或不同的時間對需要治療的患者同時、連續(xù)和/或重復(fù)給藥的單一劑型時，對所述患者連續(xù)給予式(I)的化合物和治療劑的這種組合，而各部份可以相同或不同路徑給藥?？梢耘c本發(fā)明的化合物或其組合物共同使用的其它治療劑的合適例子包括(但不限于)下列物質(zhì)'組胺H,受體拮抗劑，尤其是氯雷他啶(loratidine)、去羧氯雷他啶(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine)和西替利嗪(cetirizine)'組胺H3受體拮抗劑'組胺H2受體拮抗劑白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；例如孟魯司特(Montelukast)磷酸二酯酶抑制劑，包括PDE3抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、PDE7抑制劑、以及兩種或更多種磷酸二酯酶的抑制劑如PDE3/PDE4抑制劑神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，尤其是氟西汀(fluoxetine)、氯苯萘胺(setraline)、帕羅西汀(paroxetine)、齊拉西酮(ziprasidone)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑'用于解充血劑用途的ctr和a2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥'蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑'(32-腎上腺素受體激動劑'雙重作用的P2/M3劑黃嘌呤，如茶堿和氨茶堿'非甾體消炎藥，如色甘酸鈉和奈多羅米鈉(nedocromilsodium)酮替酚(Ketotifen)COX-l抑制劑(NSAID)和COX-2選擇性抑制劑'口服或吸入型糖皮質(zhì)激素'抗內(nèi)生性炎性體的單克隆抗體活性劑'抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-oO劑'粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑'激肽-Br和B2-受體拮抗劑'免疫抑制劑'基體金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑速激肽(Tachykinin)NKi、NK2和NK3受體拮抗劑'彈性蛋白酶抑制劑'腎上腺素A2a受體激動劑'尿激酶抑制劑對多巴胺受體作用的化合物，例如D2激動劑NFKb通道調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑可分類成粘痰溶解藥(mucolytics)或止咳藥的藥劑'抗生素'細(xì)胞因子信號通道調(diào)節(jié)劑，如p38MAP激酶抑制劑、syk酪氨酸激酶抑制劑或JAK激酶抑制劑前列腺素通道調(diào)節(jié)劑，包括H-PDGS抑制劑以及DP-1和CRTH2的拮抗劑'趨化因子受體CXCR1和CXCR2的拮抗劑趨化因子受體CCR3、CCR4和CCR5的拮抗劑'細(xì)胞質(zhì)和可溶性磷脂酶A"cPLA2和sPLA。的抑制劑'前列腺素D2受體拮抗劑(DP1和CRTH2)前列腺素D合成斷PGDS)的抑制劑'磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑'HDAC抑制劑p38抑制劑，和/或CXCR2拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明，式(I)的化合物與下列物質(zhì)的組合形成了本發(fā)明的另一個實施方式'組胺H,受體拮抗劑，尤其是氯雷他啶、去羧氯雷他啶、非索非那定和西替利嗪'組胺H3受體拮抗劑'組胺H2受體拮抗劑'白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括LTB4、LTQ、LTD4和LTE4的拮抗劑；例如孟魯司特，和/或'磷酸二酯酶PDE4抑制劑。式(I)的化合物具有與H4受體作用的能力，而且由于H4受體在所有哺乳動物的生理學(xué)上起到的重要作用，因此具有下列廣泛的治療用途。根據(jù)本發(fā)明，H4配體意指包括H4受體拮抗劑、激動劑和反向激動劑(reverseagonist)。對本發(fā)明所要治療的優(yōu)選適應(yīng)癥而言，認(rèn)為&拮抗劑是最適合的。因此，本發(fā)明另一目的涉及式(I)的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽、衍生形式或其組合物在用作藥物中的應(yīng)用，更具體地說是在治療涉及H4受體的疾病、功能障礙和癥狀的藥物中的應(yīng)用。更特別的是，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在治療選自下列的疾病、功能障礙和癥狀中的應(yīng)用'炎性疾病'呼吸道疾病(例如成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、氣喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎)、過敏癥、過敏引發(fā)的呼吸道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年性和季節(jié)性鼻炎、鼻塞、過敏性鼻塞；'女性和男性性功能障礙；'皮膚病如皮膚炎和牛皮癬；'心臟功能障礙如心肌缺血和心律不齊；'腸胃道疾病如炎性腸病、克隆氏癥和結(jié)腸炎潰瘍；.癌癥5'風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；'低血壓；'炎性疼痛；和'膀胱過度活動癥。本發(fā)明的式(I)的化合物尤其適用于治療氣喘、過敏癥、過敏引發(fā)的呼吸道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年性和季節(jié)性鼻炎、鼻塞和過敏性鼻塞。本發(fā)明的又另一個目的涉及本發(fā)明的化合物在制造作為H4配體的藥物中的應(yīng)用。尤其是，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物在制造用于治療H4介導(dǎo)的疾病和/或癥狀、尤其是上面列出的疾病和/或癥狀的藥物中的應(yīng)用。因此，本發(fā)明提供了用有效量的式(I)的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物來治療哺乳動物(包括人類)的非常受關(guān)注的方法。更準(zhǔn)確的說，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動物(包括人類)的H4介導(dǎo)的疾病和/或癥狀、尤其是上面列出的疾病和/或癥狀的非常受關(guān)注的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以具有如下優(yōu)點(diǎn)其更有效、作用期更長、活性范圍更寬、更穩(wěn)定、更容易和/或更安全地制備、副作用更小或更具有選擇性、或者比現(xiàn)有技術(shù)的化合物具有其它更有用的性質(zhì)。下列實施例說明了本發(fā)明的式(I)的化合物的制備。^核磁共振譜(NMR)在所有情況下均與所提出的結(jié)構(gòu)相符。特性化的化學(xué)位移(5)以從四甲基硅烷低磁場的每百萬份數(shù)(ppm)表示，使用標(biāo)識主要高峰的已知簡寫例如S(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(寬峰)。質(zhì)譜(m/z)使用電噴離子化(ESI)或大氣壓化學(xué)離子化(APCI)來記錄。通過SCX進(jìn)行純化表示使用強(qiáng)陽離子交換樹脂。實施例部分中使用下列縮略語<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例制備例l:U-(6-氯-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基I-甲基-氨基甲酸叔丁酯將含有氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.97克，ll毫摩爾)的IPA(5毫升)滴加于含4,6-二氯嘧啶(1.49克，10毫摩爾)的IPA(20毫升)攪拌溶液中，然后在環(huán)境溫度下和N2中滴加TEA(2.11毫升，15.1毫摩爾)。使得到的乳黃色溶液加熱至8(TC，并在8(TC保持2小時。使溶液冷卻并蒸發(fā)至干，獲得黃色的油。使粗物質(zhì)在DCM(70毫升)和水(30毫升)中分配。水相萃取液以DCM(70毫升)再萃取。合并的有機(jī)萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)洗滌，脫水(MgS04)、過濾并蒸發(fā)，獲得金色的油。通過將粗油狀物在硅膠上以DCM:MeOH(體積由99:1到96:4)洗脫而用快速柱色譜純化，獲得固態(tài)的標(biāo)題化合物(1.93克，64%)。'H畫R(400MHz，CD3OD):S8.25(1H,d),6.47(1H，s)，4.9(1H,brs),4.31(2H，t)，4.21(2H,m)，2.94(3H，s),1.45(9H，s)ppm。。MS(ESI)m/z299[M+H]+制備例2至11具有下示通式的下列化合物是以與制備例l中所述類似的方法，使用合適起始物料和4,6-二氯嘧啶來制備的。反應(yīng)以TLC分析監(jiān)控，并加熱回流3至18小時。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>編號<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制備例12:[l-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁垸-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將2-氨基-4,6-二氯嘧啶(26.2克，160毫摩爾)分批加入到含氮雜環(huán)丁烷-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯HCl鹽(37.4克，168毫摩爾)的無水EtOH(400毫升)攪拌溶液中，然后在環(huán)境溫度下滴加TEA(55.6毫升，400毫摩爾)。使得到的懸浮液升溫至回流(升溫時先出現(xiàn)透明溶液)，導(dǎo)致逐漸形成沉淀物?；旌衔锟傆嫽亓?小時。使混合物冷卻，用水(200毫升)在30分鐘內(nèi)逐滴稀釋并繼續(xù)攪拌45分鐘。過濾得到的固體，用水(150毫升)洗滌并抽氣干燥，獲得白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(42.74克，85%)。'H畫R(400MHz,CDC13):S5.66(1H,s),5.02(1H,brs),4.86(2H，brs),4.20(2H，t),4.04(2H，m),2.91(3H,s),1.47(9H,s)ppm。。MS(APCI)m/z314[M+H〗+制備例13:4-氯-6-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-c吡咯-2(lH)-基嘧啶-2-胺將2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.64克，IO毫摩爾)分批加入到含(3aR,6aS)-2-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(1.6克，12.5毫摩爾)的無水EtOH(IO毫升)攪拌溶液中，然后在環(huán)境溫度下滴加TEA(1.8毫升，12.5毫摩爾)。使得到的懸浮液升溫至回流(升溫時先出現(xiàn)透明溶液)，從而逐漸形成有色沉淀物。使混合物總計回流3小時。使混合物冷卻，向混合物中添加EtOH(30毫升)并加熱，獲得溶液，并將其冷卻至環(huán)境溫度。過濾收集得到的固體，以冷EtOH(50毫升)洗滌并抽氣干燥，獲得固態(tài)的標(biāo)題化合物(2.07克.，82%)。}HNMR(400MHz,CD3OD):S5.88(1H,s),3.62(2H，m)，3.41(2H，m),3.0(2H,m)，2.78(2H，m),2.47(2H,dd),2.33(3H,s)ppm。MS(APCI)m/z254,256[M+H]+制備例14:(4aR、7aR"-6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)八氫-lH-吡咯并[3，4-b吡疲-l-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在攪拌下向含有DIPEA(5卯微升，3.39毫摩爾)的含外消旋(4aR、7aR"-八氫-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶-l-甲酸叔丁酯(460毫克，2.03毫摩爾)的EtOH(l毫升)溶液中添加含2-氨基-4,6-二氯嘧啶(277毫克，169毫摩爾)的EtOH(9毫升)溶液，使溶液加熱回流24小時。使溶液冷卻并用水(10毫升)稀釋，過濾收集得到的固體，用水(20毫升)洗滌并在6(TC下真空干燥，獲得白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(558毫克，93%)。'H麗R(400MHz,CD3OD):S5.85(1H，s)，4.7(1H，m)，3.98(1H,m)，3.8-3.55(1H，m),3.47(1H,m)，3.45-3.15(1H,m),2.85(1H,m)，2.25(1H,m)，1.85-1.65(2H，m)，1.5-1,15(12H,m)MS(APCI)m/z354,356[M+H]+制備例15至19具有下示通式的下列化合物是以與制備例l所述類似的方法，使用合適的胺和2-氨基-4,6-二氯嘧啶來制備的。反應(yīng)以TLC分析監(jiān)控，并加熱回流3至18小時。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>制備例15的另一種方法[(3R)-l-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)卩比咯烷-3-基甲氨基甲酸叔丁酯用TEA(4.62毫升，33.1毫摩爾)來處理含有2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.62克，22.1毫摩爾)和制備例47的胺(5.40克，27.0毫摩爾)的乙醇(45毫升)懸浮液，并將得到的混合物在8(TC加熱1小時。使反應(yīng)冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，并用額外的乙酸乙酯來萃取水溶液。合并的有機(jī)萃取液脫水(硫酸鎂)并真空去除溶劑，獲得橘色的油。用二異丙基醚分散，獲得淺黃色固體，將其過濾并真空干燥，獲得標(biāo)題化合物(7.0克，87°/。)。^麗R(400MHz,DMSOd6):55.77(1H,s),4.60(1H，brm),3.27(4H,brm)，2.70(3H,s)，2.02(2H,brm),1.39(9H，s)ppm。MS(ESI)m/z327[M+H]+制備例20:N[(3S)-l-芐基吡咯垸-3-基卜N'-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4，6-二胺使含有制備例9的標(biāo)題化合物(2.7克，9.4毫摩爾)、3,3-二甲基丁烷-l-胺(6.3毫升，46毫摩爾)和DIPEA(1.63毫升，9.4毫摩爾)的NMP(100毫升)溶液在密閉容器中加熱至150'C并保持24小時。反應(yīng)混合物用水(500毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(3X250毫升)萃取。合并的有機(jī)層用水(2X400毫升)洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌，脫水(MgS04)，并真空濃縮。殘留物用乙醚分散并過濾收集得到的固體，獲得白色粉末狀標(biāo)題化合物(2.15克，65%)。MS(APCI)m/z354[M+H]+制備例21:N-(3R)-l-節(jié)基吡咯垸-3-基-N'-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4，6-二胺以制備例20所述類似的方法，使用制備例8的標(biāo)題化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為48%。MS(APCI)m/z354[M+H]十制備例22:{1-[6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯將TEA(94微升，0.68毫摩爾)添加到含有制備例1的標(biāo)題化合物(IOO毫克，0.33毫摩爾)和環(huán)丙基甲胺(50毫克，0.68毫摩爾)/DMSO(3毫升)的5毫升reacti-vialTM中，并將溶液在14(TC加熱18小時。使反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，負(fù)載于5克SCX柱上，以MeOH(IOO毫升)洗脫，然后用含2M氨的MeOH(IOO毫升)洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾分(以TLC判斷)，并蒸發(fā)獲得粗橘色油。粗產(chǎn)物在硅膠上以DCM:MeOH(體積99:1到96:4)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得無色油狀標(biāo)題化合物(75毫克，67%)。，HNMR(400畫z，CDC13):58.13(1H,s),5.08(1H,s)，4.79(1H,brs)，4.20(2H，t),4.01(2H,m),3.04(2H,t)，2.93(3H,s)，1.46(9H,s),1.05(1H,m),0.55(2H,m),0.24(2H,m)ppm。MS(APCI)m/z334[M+H]+制備例23:{1-[6-(3-氟-節(jié)氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁垸-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯將TEA(9微升，0.68毫摩爾)加入到含有制備例1的標(biāo)題化合物(IOO毫克，0.33毫摩爾)和3-氟芐基胺(76微升，0.68毫摩爾)/DMSO(3毫升)的5毫升reacti-vialTM中，并將溶液在14(TC加熱18小時。使反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并真空濃縮，獲得粘稠的橘色油狀粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物在硅膠上以DCM:MeOH(體積99:1到97:3)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得淡褐色固態(tài)標(biāo)題化合物(49毫克，38%)。畫R(400MHz，CDC13):S8.18(1H,s),7.30(1H，m),7.09(1H，m),7.02(1H,d)，6.97(1H,m),5.09(1H,s),5.0(1H，brd),4.46(2H,d),4.17(2H，t),3.98(2H,m)，2.92(3H,s),1.47(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z388[M+H]+制備例24:(4aR、7aR"-6-(2-氨基-6-[(3，3-二甲基丁基)氨基嘧啶-4-基)八氫-lH-吡咯射3，4-b吡啶-l-羧酸叔丁酯向含有制備例14的標(biāo)題化合物(60毫克，0.17毫摩爾)的DMSO(150微升)溶液中添加3,3-二甲基丁烷-l-胺(229微升，1.7毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在密閉容器中加熱至12(TC并保持48小時。反應(yīng)混合物用水(4毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(4毫升)萃取。有機(jī)萃取液脫水(MgS04)并真空濃縮。使殘留物溶于MeOH(0.5毫升)中，并使用phenomomnexHPLCC-18柱以乙腈水(體積5:95到95:5，含0.1體積％TFA)洗脫純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(45毫克，63%)。^麗R(楊MHz,CDC13):58.41-8.33(1H，m),7.6-7.3(1H,m),6.15(1H，brs)，4.92-4.69(1H，m)，4.65(1H,s)，4.05(1H，d),3.89-3.19(5H,m),3.17-3.09(2H,m)，2.77(1H,t),2.39-2.19(1H,m),1.88-1.65(2H，m),1.62-1.51(2H,m),1.49(9H,s)，1.44-1.17(1H，m)0,97(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z419[M+H]+制備例25:(1-{2-氨基-6-[(2，2-二甲基丙基)氨基嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-3-萄甲基-氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向含有制備例12的標(biāo)題化合物(40毫克，0.13毫摩爾)的DMSO(150微升)溶液中添加異丙胺(150微升，1.7毫摩爾)，并將得到的混合物在密閉容器中加熱至120'C并保持48小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，獲得棕色膠體。使殘留的膠體在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積由990:10:1到190:10:1)來進(jìn)行快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(20毫克，42%)。麗R(400MHz，CD3OD):S4.83(1H,s),4.13(2H,t)，3.97(2H,dd),3.01(2H,s),2.93(3H,s),1.46(9H,s)，0.94(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z365[M+H]+制備例26:[1-(2-氨基-6-異丙氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁垸-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯向含有制備例12的標(biāo)題化合物(40毫克，0.13毫摩爾)的DMSO(150微升)溶液中添加異丙胺(150微升，1.7毫摩爾)，并將得到的混合物在密閉容器中加熱至12(TC并保持48小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，獲得棕色膠體。使該殘留的膠體在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積由990:10:1到190:10:1)來進(jìn)行快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(22毫克，50%)。JH麗R(400MHz,CDC13):54.95(1H,brs),4.67(1H,s)，4.48(2H，brs),4.33(1H,brd)，4.16(2H,brt)，3.95(2H，dd)，3.72(1H，m),2.92(3H,s),1.46(9H，s)1.19(6H，d)ppm。MS(APCI)m/z337[M+H]+制備例27:{1-2-氨基-6-(3，3，3-三氟-丙氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁垸-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯向含有制備例12的標(biāo)題化合物(30毫克，O.l毫摩爾)的EtOH(200微升)溶液中添加3,3，3-三氟丙胺鹽酸鹽(48毫克，0.3毫摩爾)，然后添加TEA(IOO微升，0.7毫摩爾)，并將得到的混合物在密閉容器中以微波輻射加熱至13(TC并保持90分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，獲得棕色膠體。使殘留的膠體以DCM:MeOH:0.880氨(體積由99:1:0.1到95:5:0.5)來進(jìn)行快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(15毫克，38%)。，H畫R(權(quán)MHz,CD3COCD3):55.71(1H，brt)，5.13(2H,brs),4.87(1H,brs)，4.84(1H,s)，4.04(2H,t),3.88(2H,dd),3.54(2H,q)，2.91(3H,s),2.52(2H,m),1.44(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z391[M+H]+制備例28:{1-2-氨基-6-(環(huán)丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-3-基卜甲基-氨基甲酸叔丁酯以與制備例26所述類似的方法，使用制備例12的化合物和環(huán)丙基甲胺來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為48%。'H麗R(400固z，CD3COCD3):55.51(1H，m),5.08(2H,brs)，4.87(1H,brs),4.79(1H,s),4.03(2H，t)，3.87(2H,dd)，3.08(2H，t)，2,90(3H，s),1.43(9H，s)，1.02(1H,m),0.42(2H,m),0.19(2H,m)ppm。MS(APCI)m/z349[M+H]+制備例29:{1-[2-氨基-6-(3，3-二甲基-丁氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁垸-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯以與制備例26所述類似的方法，使用制備例12的化合物和3,3-二甲基丁垸-l-胺來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為58%。畫R(400MHz，CDC13):S5.0(1H,brs),4.67(1H，s),4.52(2H,brs),4.36(1Hbrt)，4.16(2H，t),3.96(2H，m),3.13(2H,m),2.92(3H,s),1.50-1.45(IIH，m),0.95(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z379[M+H]+制備例30:{1-2-氨基-6-(3-氟-芐氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁垸-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>以與制備例26所述類似的方法，使用制備例12的化合物和3-氟芐基胺，使用l,2-二乙氧基-乙烷作為反應(yīng)溶劑來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為53%。JHNMR(400MHz,CDC13):57.28(1H,m),7.08(1H，d)，7.01(1H,brd)，6.95(1H,brt),5.15(IH，brt),5.00(IH,brs),4.80(2H,brs),4.64(IH,s),4.41(2H，brd)，4.13(2H,t),3.96(2H，dd),2.90(3H,s),1.45(9H，s)ppm。MS(ESI)m/z403[M+H]+制備例31:{1-[2-氨基-6-(3-甲氧基-芐氨基)-嘧啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷國3-基卜甲基-氨基甲酸叔丁酯以與制備例26所述類似的方法，使用制備例12的標(biāo)題化合物和3-甲氧基芐胺來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率17%。'HNMR(400MHz,CD3COCD3):S7.20(1H,t),6.93-6.89(2H,m)，6,78(1H,dd),5.96(1H,brt),5.12(2H，brs),5.00-4.70(2H,m),4.46(2H，d),4.01(2H,t)，3.86(2H,m),3,76(3H,s)，2.90(3H，s),1.44(9H，s)ppm。制備例32:{1-[2-氨基-6-(環(huán)丁基甲基-氨基)-嘧啶-4-基-氮雜環(huán)丁烷-3-基卜甲基-氨基甲酸叔丁酯N向含有制備例1的標(biāo)題化合物(30毫克，O.IO毫摩爾)的DMSO(150微升)溶液中添加環(huán)丁基甲胺鹽酸鹽(127毫克，l毫摩爾)，然后添加DIPEA(300微升，1.76毫摩爾)，并將得到的混合物在密閉容器中加熱至120。C并保持48小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，獲得膠體。使該殘留的膠體在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積由990:10:1到190:10:1)快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(12毫克，33%)。'H畫R(400MHz，CD3COCD3):55.52(1H,m),5.13(2H,brs)，4.87(1H，brs),4.79(1H，s),4.05(2H,t),3.86(2H,dd),3.25(2H,t),2,91(3H,s),2.56(1H,m),2.05-1.97(H,m),1.89-1,80(2H，m)，1.77-1.69(2H,m),1.44(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z363[M+H]十制備例33:{1-[2-氨基-6-(環(huán)戊基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-氮雜環(huán)丁垸-3-基卜甲基-氨基甲酸叔丁酯I以與制備例26所述類似的方法，使用制備例12的標(biāo)題化合物和環(huán)戊基甲胺鹽酸鹽來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率16%。'HNMR(400MHz,CD3OD):54.79(1H,s),4.15(2H,t)，4.00(2H，dd),3.10(2H,d),2.93(3H,s),2.14(1H,m),1.83-1.75(2H,m),1.69-1.53(4H,m),1.46(9H,s),1.30-1.22(2H，m)ppm。MS(APCI)m/z377[M+H]+制備例34至42具有下示通式的下列化合物是以與制備例l所述類似的方法，使用合適的胺和2-氨基-4,6-二氯嘧啶來制備的。反應(yīng)以TLC分析監(jiān)控。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>制備例43:N4-(叔丁基)-6-氯嘧疲-2，4-二胺使含有2-氨基-4,6-二氯嘧啶(400毫克，2.44毫摩爾)和叔丁胺(2.6毫升，25.0毫摩爾)的NMP(1毫升)溶液以微波在15(TC加熱60分鐘。使反應(yīng)混合物在水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)中分配，分離有機(jī)相，脫水并真空濃縮。在硅膠上以乙酸乙酯:戊垸(體積30:70到80:20)經(jīng)快速柱色譜純化，獲得無色固態(tài)標(biāo)題化合物(494毫克，100%)。'H麗R(400MHz,CDC13):55.80(1H,s),4.78(2H，bs),1.42(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z201[M+H]+制備例44:6-氯-N、l-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2，4-二胺N將2-氨基-4，6-二氯嘧啶(508毫克，3.1毫摩爾)加入到含l-甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽(1.0克，9.3毫摩爾)禾卩甲醇鈉(502毫克，9.30毫摩爾)的NMP(3毫升)懸浮液中。使得到的混合物在90'C下加熱16小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用水(20毫升)稀釋，并過濾得到的沉淀物，再用水(20毫升)洗漆并真空干燥，獲得無色固態(tài)標(biāo)題化合物(280毫克，15%)。畫R(400MHz,CDC13):56.71(1H,s)，1.37(3H,s),0.83-0.79(2H，m),0.72-0.65(2H,m)ppm。MS(ESI)m/zl99[M+H]+制備例45:(3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯垸-l-甲酸芐酯以TEA(14.9毫升，107毫摩爾)處理含(3S)-吡咯垸-3-氨基甲酸叔丁酯(10.0克，53.7毫摩爾)的DCM(40毫升)溶液，并冷卻至(TC。滴加氯甲酸芐酯(7.6毫升，53.7毫摩爾)，并將得到的懸浮液在18小時內(nèi)逐漸升溫至室溫。反應(yīng)混合物用水(100毫升)稀釋，并分離有機(jī)相。水相再用DCM(2X50毫升)萃取，合并的有機(jī)萃取液脫水(硫酸鈉)，并真空濃縮，獲得淺黃色固體(14.6克，85%)。畫R(400MHz,CDC13):57.39-7.29(5H，m),5.13(2H,s),4.58(1H，m),4.19(1H，m),3.66(1H，m),3.49(1H,m),3.25(1H,m)，2.14(1H，m)，1.82(1H,m),1.44(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z321[M+H]+制備例46:(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基吡咯烷-l-甲酸芐酯使含有制備例45的氨基甲酸酯(14.6克，45.6毫摩爾)的THF(85毫升)溶液冷卻至(TC，并用叔丁醇鉀(4.38克，59.27毫摩爾)處理。使反應(yīng)攪拌30分鐘，再添加碘甲垸(4.26毫升，59.3毫摩爾)，然后使其逐漸升溫至室溫。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)之間分配。分離水相，并再用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取液以飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)并真空濃縮，獲得橘色油。使該油再溶于THF(85毫升)中，冷卻至0'C，并用叔丁醇鉀(3.00克，40.6毫摩爾)處理。使反應(yīng)攪拌30分鐘，然后添加碘甲烷(3.0毫升，41.7毫摩爾)，并再使其逐漸升溫至室溫。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)之間分配。分離水相，并再用乙酸乙酯(IOO毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取液以飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)并真空濃縮，獲得橘色油狀標(biāo)題化合物(15.3克，100%)。'H麗R(400MHz,CDC13):57.35-7,26(5H，m)，5.11(2H,s)，4.70(1H，m),3.58(2H,m)，3.34(1H，m),3.29(1H,m)，2.74(3H,s),1.98(2H,m)，1.43(9H，s)ppm。MS(ESI)m/z335[M+H]+制備例47:甲基-[(3R)-吡咯烷-3-基l氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>使含有制備例46的氨基甲酸酯(15.58克，46.6毫摩爾)的乙醇(150毫升)溶液在5%Pd/C(l克)存在下，在50psi和室溫下氫化18小時。添加額外的Pd/C(500毫克)，并將得到的混合物在相同條件下再氫化26小時。過濾催化劑，并真空濃縮濾液。經(jīng)色譜(DCM:MeOH:0.880氨(體積自100:0:0到90:10:1))純化，獲得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(5.85克，62%)。畫R(400MHz,CDC13):34.56(1H,m),3.06(2H,m)，2.87(1H,m),2.79(1H,m)，2,78(3H,s),2,54(1H,s),1.95(1H,m)，1.73(1H,m),1.43(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z201[M+H]+實施例l:N-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-萄嘧啶-4-胺含有制備例6的標(biāo)題化合物(110毫克，0.52毫摩爾)的NMP(2毫升)溶液用DIPEA(135微升，0.78毫摩爾)和3,3-二甲基丁烷-1-胺(347微升，2.6毫摩爾)處理，并在密閉容器中加熱至15(TC并保持18小時。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并在乙酸乙酯(20毫刑和水(20毫升)之間分配。以飽和氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌有機(jī)餾分，脫水(MgS04)并真空濃縮。使殘留物在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積90:10:l)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(57毫克，40%)。麗R(400MHz,CD3OD):57.95(1H，s),5.56(1H,s)，3.51(4H,m),3.23(2H,m)，2.47(4H，m)，2.30(3H,s),1.49(2H，m),0.95(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z278[M+H]+實施例2至5以與實施例l所述類似的方法，使用合適的起始物料來制備下列化合物。NN<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實施例6:N-(3，3-二甲基丁基)-N'-[(3S)-吡咯垸-3-基嘧啶-4，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使含有制備例20的化合物(2.15克，6.1毫摩爾)的EtOH(40毫升)和MeOH(20毫升)溶液冷卻至0。C，并用氫氧化鈀(碳上20%，IOO毫克)處理，然后以甲酸銨(5.8克，91毫摩爾)處理，并加熱回流2小時。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾并真空濃縮濾液。使殘留物經(jīng)scx樹脂直接純化，以MeOH洗脫非堿性化合物，并用含lN氨的MeOH來洗脫堿性化合物。真空濃縮堿性洗滌液，并在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積1:0:0到80:20:1)進(jìn)行快速柱色譜純化，獲得白色粉末狀固態(tài)標(biāo)題化合物(1.2克，75%)。NMR(400MHz，CD3OD):57.9(1H,s)，5.4(1H，s)，4.1(1H,m),3,2(2Hm),3.1(1H，m)，3.0(1H,m),2.9(1H,m),2.7(1H，m)，2.1(1H,m)，1.7(1H,m),1.5(2H,m)，1.0(9H，s)ppm。精確的質(zhì)量實測值264.2181，C"H26N5計算值264.2183。實施例7:N-(3，3-二甲基丁基)-N'-(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺以與實施例6所述類似的方法，使用制備例21的標(biāo)題化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率70%。'H畫R(400MHz，CD3OD):57.9(1H,s)，5.4(1H,s),4.1(1H,m),3.2(2Hm),3.1(1H,m)，3.0(1H,m),2.9(1H，m),2.7(1H，m),2.1(1H,m),1.7(1H，m),1.5(2H,m),1.0(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z264[M+H]+實施例8:N-(3，3-二甲基丁基)-N'-[(3R)，l-甲基吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>以三乙酰氧基硼氫化鈉(37毫克，0.173毫摩爾)處理含有甲醛水溶液(11微升，0.144毫摩爾，37%于水中)和乙酸(8.3微升，0.144毫摩爾)的含實施例7的化合物(38毫克，0.1M毫摩爾)的THF(1.5毫升)懸浮液，并在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。使反應(yīng)混合物直接添加到SCX樹脂中，以MeOH洗脫非堿性化合物，并用含lN氨的MeOH洗脫堿性化合物。真空濃縮堿性洗滌液，并在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積1:0:0到40:10:1)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，在反向硅膠上用7K:乙腈(體積1:0到19:1)進(jìn)一步純化，獲得白色固態(tài)標(biāo)題化合物(14毫克，35%)。'H麗R(柳MHz,CD3OD):57.9(1H,s)，5.4(1H,s),4.2(1H,m)，3.2(2H,m)，2.9(1H,m),2.8(1H，m),2.5(2H，m)，2.4(4H,m)，1.7(1H,m),1.5(2H,m)1.1(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z278[M+H]+，276[M-町實施例9:N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>以DIPEA(191微升，1.1毫摩爾)禾卩l(xiāng)-環(huán)丙基甲胺(99微升，1.15毫摩爾)處理含有制備例15化合物(120毫克，0.38毫摩爾)的NMP(2毫升)溶液，并在密閉容器中加熱至150。C并保持18小時。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，并用水(4X50毫升)和飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，脫水(MgS04)并真空濃縮，獲得粗中間體用叔丁氧羰基保護(hù)的化合物。使該粗物質(zhì)溶于DCM(2毫升)中，以三氟乙酸(2毫升)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌3小時，隨后真空濃縮反應(yīng)混合物。使殘留物經(jīng)SCX樹脂直接純化，以MeOH洗脫非堿性化合物，并用含2N氨的MeOH洗脫堿性化合物。真空濃縮堿性洗滌液并在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積1:0:0到170:30:3)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(16毫克，17%)。、H畫R(400MHz,CD3OD):54.89(1H，s)，3.63(1H,m)，3.55(1H，m)，3.47(1H，m),3.39(1H，m),3.23(1H,m),3.05(2H,d),2.42(3H，s),2.21(1H,m)，1.88(1H,m)，1.06(1H,m),0.52(2H,q)，0.23(2H，q)ppm。MS(APCI)m/z248[M+H]+實施例9的另一種方法N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>使含有制備例15化合物(1.8克，5.5毫摩爾)的環(huán)丙基甲胺(5.4毫升，62.3毫摩爾)和TEA(1.53毫升，ll毫摩爾)的懸浮液在密閉容器中在12(TC下加熱24小時。真空去除過量的胺，并將殘留物在水(100毫升)和DCM(IOO毫升)中分配。分離水相，并用額外的DCM(IOO毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取液以飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，并且真空去除溶劑。在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積98:2:0到95:5:0.2)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得中間體叔丁氧羰基保護(hù)的化合物(1.55克，77%)。'HNMR(400MHz,CD3OD):54.89(1H,s),4.71(1H,m),3.64(2H,m)，3.32(2H，m),3.07(2H,d)，2.80(3H，s),2.13(2H,m),1.46(9H,s),1.05(1H，m),0.52(2H，m),0.23(2H,m)ppm。MS(APCI)m/z363[M+H]+含有中間體用叔丁氧羰基保護(hù)的化合物(6.18克，16.6毫摩爾)的甲醇(15毫升)溶液以含4MHCl的l，4-二惡垸(42毫升，168毫摩爾)處理，并將得到的溶液在室溫下攪拌(添加HC1時發(fā)現(xiàn)放熱)18小時。真空去除溶劑，并將殘留物在0.880氨(50毫升)和DCM(400毫升)之間分配。分離水相，并再用DCM(200毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取液脫水(硫酸鈉)，并真空去除溶劑，獲得黃色油(4.00克，92%)。實施例9a:N、(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺L-酒石酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>含實施例9的化合物(10.14克，38.65毫摩爾)的甲醇(340毫升)溶液以含L(+)酒石酸(5.8克，38.65毫摩爾)的甲醇(50毫升)溶液處理。使得到的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，過濾得到的固體并真空干燥。使固體溶于最小體積的沸水(22毫升)中，然后添加甲醇直到永久出現(xiàn)沉淀物為止(102毫升)。使得到的懸浮液逐漸冷卻至室溫，過濾固體，并在5(TC下真空干燥3天，然后使其在室溫下在空氣中再平衡2天，獲得無色固態(tài)標(biāo)題化合物(14.15克，89%)。畫R(400MHz,CD3OD):56.41(1H,brs)，5.72(2H,brs),4.81(1H，s),3.92(2H,s),3.58(2H,m),3.40(1H,m),3.32(2H，m),3.03(2H,m),2.48(3H,s),2.18(1H,m)，1,95(1H,m)，0.96(1H,m)，0.39(2H,m),0.12(2H,m)ppm。MS(APCI)m/z263[M+H]+實施例10至12以與實施例9所述類似的方法，使用制備例15的標(biāo)題化合物和合適的胺起始物料來制備下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>實施例13至15以與實施例9所述類似的方法，使用制備例10的標(biāo)題化合物和合適的胺起始物料來制備下列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例16至17以與實施例9所述類似的方法，使用制備例ll的化合物和合適的胺起始物料來制備下列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例18:6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>含有制備例2的標(biāo)題化合物(120毫克，0.53毫摩爾)的NMP(2毫升)溶液以DIPEA(276微升，1.59毫摩爾)和3，3-二甲基丁垸-1-胺(213微升，1.59毫摩爾)處理，并在密閉容器中加熱至150'C并保持72小時。使反應(yīng)混合物冷卻，并用SCX樹脂直接純化，以MeOH洗脫非堿性化合物，并用含2N氨的MeOH洗脫堿性化合物。真空濃縮堿性洗滌液，并在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積1:0:0至U40:10:1)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(72毫克，47%)。麗R(糊MHz,CD3OD):57.92(1H,s),5.30(1H，s),3.72(1H,m),3.61(1H,m)，3.37(1H,m)，3.24(2H,m)，3,17(1H，m),2.89(1H，m)，2.32(6H，s),2.25(1H,m),1.87(1H,m),1.52(2H,m),0.98(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z292[M+H]+實施例19至22以與實施例18所述類似的方法，使用制備例2的標(biāo)題化合物制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>使制備例24的標(biāo)題化合物(45毫克，0.11毫摩爾)溶于三氟乙酸(2毫升)中，并在環(huán)境溫度下攪拌l小時，隨后真空濃縮反應(yīng)混合物。使殘留物經(jīng)SCX樹脂純化，以MeOH洗脫非堿性化合物，并用含1N氨的MeOH洗脫堿性化合物，取出4毫升餾分，獲得固態(tài)標(biāo)題化合物(25毫克，71%)。'HNMR(糊MHz,CD3OD):53.52-3.33(5H，m),3.22-3.14(2H,m),2.97-2.86(1H，m)，2.66-2.57(1H,m)，2.40-2.29(1H,m),1.80-1.72(2H，m),1.70-1.55(1H，m)，1.53-1.43(3H,m),0.97(9H，s)ppm。MS(ESI)m/z319[M+H]+實施例24:]\4-異丙基-6-[(431^*，731^)-八氫-611-吡咯并3，4-1)吡啶-6-基l嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>以與實施例23和制備例24所述類似的方法，通過使制備例14的化合物與異丙胺反應(yīng)，然后進(jìn)行去保護(hù)來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為28%。*HNMR(400MHz,CD3OD):54.77(1H,s),3.86-3.74(1H,m),3.51-3.34(5H，m)，2.96-2.86(1H,m)，2.66-2.56(1H,m)，2.40-2.26(1H，m)，1.81-1.72(2H，m),1.70-1.57(1H,m),1.54-1.41(1H，m),1.18(6H,d)ppm。MS(ESI)m/z277[M+H]+實施例25至33以與實施例23和制備例24所述類似的方法，通過使制備14的化合物與合適的胺反應(yīng)，然后去保護(hù)以制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例34:6-[(3aR、6aS"-5-甲基六氫吡咯并[3,4-cl吡咯-2(lH)-基N、丙基嘧啶-2，4-二胺向含有制備例13的標(biāo)題化合物(20毫克，O.OS毫摩爾)的DMSO("微升)溶液中添加丙胺(75微升，l毫摩爾)，將混合物在密閉容器中加熱至120'C并保持48小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，獲得棕色膠體。使殘留的膠體在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積990:10:1到90:10:1)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(IO毫克，45%)。'H麗R(400MHz,CD3COCD3):S5.28(1H，brt),4.97(3H，m),3.51(2H,m)，3.20(4H,m),2.83(H，m)，2.51(2H，m)，2.41(2H,m),2.22(3H,s)1.56(2H,m),0.92(3H,t)ppm。MS(ESI)m/z277[M+H]+實施例35至43以與實施例34所述類似的方法，使用制備例13的標(biāo)題化合物和合適的胺起始物料來制備下列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實施例44:環(huán)丙基甲基-[6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶-4-基-胺以三氟乙酸(0.5毫升)處理含有制備例22的標(biāo)題化合物(70毫克，0.21毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時，隨后真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物以SCX樹脂直接純化，以MeOH洗脫非堿性化合物，并用含2N氨的MeOH洗脫堿性化合物，取出20毫升餾分，獲得標(biāo)題化合物(45毫克，92%)。畫R(400MHz,CDC13):58.12(1H，s),5.06(1H,s),4.89(1H，brs),4.20(2H，m)3.71(3H,m),3.03(2H，m)，2.42(3H,s),1.05(1H,m),0.54(2H,m),0.24(2H,m)ppm。精確質(zhì)量實測值234.1709，d2H2oNs計算值234.1719。實施例45:(3-氟-節(jié)基)-[6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-4-基-胺以三氟乙酸(0.5毫升)處理含有制備例23的標(biāo)題化合物(42毫克，0.11毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時，隨后真空濃縮反應(yīng)混合物。使殘留的油在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積1:0:0到182:15:3)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得固態(tài)標(biāo)題化合物(29毫克，94%)。NMR(400MHz,CDC13):58.17(1H，s)，7.29(1H,m),7.09(1H，d),7.02(1H,d),6.97(1H,m),5,07(1H，d)，5.02(1H,brs),4.45(2H,d),4.16(2H，m),3.69(3H，m),2,42(3H,s)ppm。MS(APCI)m/z288[M+H]+實施例46至59以與實施例44和制備例22所述類似的方法，使制備例l的化合物與合適的胺反應(yīng)，然后去保護(hù)來制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例60:N、異丙基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-萄-嘧啶-2，4二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使制備例26的標(biāo)題化合物(22毫克，0.07毫摩爾)溶于三氟乙酸(1升)中，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時，隨后真空濃縮反應(yīng)混合物。使殘留的膠體在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積98:2:0.2到90:10:1)洗脫，從而通過快速柱色譜純化，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(12毫克，73%)。*H麗R(400MHz,CD3OD):54.74(1H，s)，4.1(2H,dd),3.82(1H，m)，3.67(2H,m)，3.61(1H,m),2.33(3H,s),1.16(6H，d)ppm。MS(APCI)m/z237[M+H]+實施例61:^-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基-嘧啶-2，4-二胺以與實施例60所述類似的方法，使用制備例25的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91%。'H麗R(400MHz,CD3COCD3):55.29(1H,brt),4.97(2H，brs),4.79(1H，s),3.97(2H,t)，3.56-3.49(3H,m)，3.08(2H,brd)，2.32(3H，s),0.93(9H，s)ppm。MS(ESI)m/z265[M+H]+實施例62:6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N4-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以與實施例60所述類似的方法，使用制備例27的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率92%。'HNMR(400MHz,CD3OD):54.78(1H,s),4.11(2H,m),3.68(2H:dd)，3.62(1H,m)，3.48(2H,t),2.42(2H,m),2.34(3H，s)ppm。MS卿)m/z291[M+H]+實施例63:N氣環(huán)丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>以與實施例60所述類似的方法，使用制備例28的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85%。NMR(400MHz,CD3OD):54.17(2H，m)，3.76(2H，m),3.70(1H，m)，3.06(2H，d)，2.39(3H,s)，1.01(1H,m)，0.52(2H，m),0.22(2H，m)ppm。MS(APCI)m/z249[M+H]+實施例64:N、3，3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>以與實施例60所述類似的方法，使用制備例29的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率87%。'H麗R(楊MHz,CD3OD):54.73(1H,s)4.11(2H，m),3.68(2H，m)，3.62(1H，m),3.18(2H,m),2.33(3H，s)，1.48(2H,m),0.96(9H,s)ppm。MS(APCI)m/z279[M+H]+實施例65:N、3-氟-芐基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4-二胺以與實施例60所述類似的方法，使用制備例30的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84%。'HNMR(400MHz,CD3COCD3):S7.32(1H,m),7.16(1H,d)，7.10(1H,brd),6.96(1H,m)，6.01(1H,m)，5.06(2H,brs),4.79(1H,s)，4.51(2H,d),3.96(2H,t),3.57-3.48(3H,m),2.31(3H,s)ppm。MS(APCI)m/z303[M+H]十實施例66:1^-(3-甲氧基-芐基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-嘧啶-2，4國二胺以與實施例60所述類似的方法，使用制備例31的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72%。'H畫R(400MHz,CD3OD):S7.20(1H,t),6.89-6.85(2H,m)，6.78(1H，dd),4.73(1H,s),4.37(2H，s)，4.07(2H,t),3.76(3H,s),3.65-3.55(3H，m)，2.31(3H,s)ppm。MS(APCI)m/z315[M+H]+實施例67:]\4-環(huán)丁基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>以與實施例60所述類似的方法，使用制備例32的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率86%。'HNMR(400MHz，CD3COCD3):55.31(1H,m)，4.99(2H，brs)，4.73(1H,s)，3.96(2H，t)，3.58-3.50(3H,m),3,23(2H,t)，2.55(1H,m),2.32(3H，s),2.05-1.97(H,m),1.90-1.82(2H,m)，1.77-1.68(2H,m)ppm。MS(APCI)m/z263[M+H]+實施例68:N氣環(huán)戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶-2，4-二胺以與實施例60所述類似的方法，使用制備例33的化合物來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率81%。麗R(400顧z，CD3OD):S4.75(1H，s),4.11(2H，dd),3.68(2H，dd)，3.61(1H,m),3.09(2H，d),2.33(3H,s)，2.13(1H，m),1.83-1.75(2H,m)，1.70-1.53(4H,m),1.29-1,21(2H,m)ppm。MS(APCI)m/z277[M+H]+實施例69至90以與實施例60和制備例26所述類似的方法，使制備例12的化合物與合適的胺反應(yīng)然后去保護(hù)以制備下列化合物。<table>complextableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實施例91:N、3-氟芐基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2，4-二胺以DMSO(150微升)和N-甲基哌嗪(88微升，0.79毫摩爾)來處理制備例18的標(biāo)題化合物(20毫克，0.08毫摩爾)，并在密閉容器中加熱至12(TC并保持16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，在水(2毫升)和乙酸乙酯(2毫升)之間分配，經(jīng)硅藻土過濾，以額外的乙酸乙酯(15毫升)洗滌。真空濃縮濾液的有機(jī)餾分，并在硅膠上以DCM:MeOH:0.880氨(體積90:10:1到90:10:1)洗脫進(jìn)行快速柱色譜，獲得膠體狀標(biāo)題化合物(20毫克，79%)。畫R(400MHz,CD3OD):57,34畫7.27(1H,m),7.14-7.10(1H,m)，7.08-7.01(1H，m)，6.98-6.89(1H，m),5.11(1H，s)，4.45(2H，s),3.51-3.42(4H,m),2,48-2.41(4H,m),2.30(3H,s)ppm。MS(APCI)m/z208[M-C7H6F1+2H]+實施例92至98以與實施例91所述類似的方法，使用合適的嘧啶起始物料和合適的胺起始物料來制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實施例99至127以與制備上述化合物類似的方法制備下列化合物。編號<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>實施例128至132以與實施例60和制備例26所述類似的方法，使制備例12的化合物與合適的胺反應(yīng)，然后去保護(hù)，制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>實施例133至153以與制備例26所述類似的方法(就10至72小時期間的溶劑和溫度顯示于表中)，使用合適的嘧啶起始物料和合適的胺來制備下列化合物。使用實施例60所述的條件去保護(hù)(如果需要)。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>以與制備上述化合物所用類似的方法，使用合適的嘧啶起始物料和合適的胺來制備下列化合物實施例名稱154N、(環(huán)丙基甲基)-6-哌嗪-l-基嘧啶-2,4-二胺155N、(4-氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-萄嘧啶-2，4-二胺156N4-(2,2-二甲基丙基)-6-哌嗪-l-基嘧啶-2,4-二胺157#-(2,4-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]嘧啶-2，4-二胺1586-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N、l-甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺"9N、2，2-二甲基丙萄-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-H二胺160>^4-[(111)-1,2-二甲基丙基]-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺1"6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-N氣[(lS)-l-甲基丙基]嘧啶A4-二胺162#-(2,2-二甲基丙基)-6-[(3&!1*,7&8*)-八氫-5&吡咯并[3,2《]吡啶-5-基]嘧啶-2,4-二胺'1636-哌嗪-l-基-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺164N、乙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-萄嘧啶-^-二胺165N4-(環(huán)丙基甲基)-6-[(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺166N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺167N、(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2，4-二胺!68N、叔丁基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺169]^4-異丙基-6-[(438,738)-八氫-6^1-吡咯并[3，4-13]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺1706-(3-氨基氮雜環(huán)丁垸-1-基)^4-乙基嘧啶-2,4-二胺1"6-(3-氨基氮雜環(huán)丁垸-l-基)-N^(環(huán)丙基甲基)嘧啶-2,4二胺172#-環(huán)丙基-6-[(3311*,7&8*)-八氫-511-吡咯并[3,2-0]吡啶-5-基]噴啶-2，4-二胺1"4-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺174N氣(環(huán)戊基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺1756-(l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺H6N、環(huán)丙基甲基)-N、l7-(二甲氨基)乙基]嘧啶-M,6-三胺177N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3S)-3畫(甲氨基)卩比咯垸-l-基]嘧啶匿2，4-二胺178N4-異丁基-6-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺H9N-環(huán)丁基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-4-胺1806-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯垸-l-基]-N氣丙基嘧啶-2,4-二胺181N-環(huán)丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)P比咯垸-l-基]嘧啶-4-胺1S2N、2-甲氧基乙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺183N-(2,2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-4誦胺184N、(環(huán)丙基甲基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2，4-二胺185N氣乙基-6-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶-2,4-二胺186"-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]嘧啶-2,4-二胺187N氣異丙基-6-哌嗪-l-基嘧啶-2,4-二胺188N4-(環(huán)丙基甲基)-6-[(3aRVaS"-八氫-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2,4-二胺1S9N-環(huán)丙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶l胺l卯6-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N氣(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺1911^4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(18，48)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2,4-二胺192N-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯烷-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-4-胺193N4-乙基-6-[(3aR、7aS"-八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2,4-二胺194N-(環(huán)丙基甲基)-N'-[2-(二甲氨基)乙基]嘧啶-4,6-二胺1956-[(3R)-3-氨基吡咯垸-l-基]-N4-(2-甲基丁基)嘧啶-2,4-二胺196N氣(環(huán)丙基甲基)-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-萄嘧啶-2,4-二胺197N氣乙基-6-(3-吡咯垸-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2，4-二胺198N氣異丙基-6-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶-2，4-二胺199N氣環(huán)丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺2001^4-甲基-6-[(3&11*,7&8*)-八氫-511-吡咯并[3，2《]吡啶-5-基]嘧啶-2,4-二胺2016-(4-氨基哌啶-l-基)-N、2,2-二甲基丙基)嘧啶-2，4-二胺202N-異丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-4-胺203N-環(huán)丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)妣咯垸-l-基]嘧啶-4-胺204N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3S)-3-(甲氨基)批咯垸-l-萄嘧啶-2,4-二胺205Nt乙基-6-[(3S)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-萄嘧啶-2,4-二胺2066-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-蜀-N-丙基嘧啶-4-胺207N、叔丁基)-6-[(3S)-3-(甲氨基)卩比咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺208N氣甲基-6-哌嗪-l-基嘧啶-2,4-二胺209N、(2,2-二甲基丙基)-6-P-[(甲氨基)甲基]氮雜環(huán)丁垸-l-基)嘧啶畫2,4-二胺210N4-(環(huán)丙基甲基)-6-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]啼啶-2，4-二胺211N氣。,!3-二甲基丁基)-6-[(:3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-萄嘧啶-2，4-二胺"2N氣P-氨基乙基)-N、(環(huán)丙基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺"3N、2-氟芐基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺214N氣乙基-6-哌嗪-l-基嘧啶-2,4-二胺215H(m"-氨基吡咯烷-l-基]-NV環(huán)丙基甲基)嘧啶-2,4二胺2166-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-N氣異丁基嘧啶-2,4-二胺2176-[(3aR,6aS"-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基]-N4-異丁基嘧啶-2,4-二胺2186-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-N、環(huán)戊基甲基)嘧啶-2,4-二胺2196-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺220N-(2-氨基乙基)-N'-(環(huán)丙基甲基)嘧啶-4，6-二胺221N氣甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺222N4-[(lR、5S、6s"-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基]-N6-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4，6-三胺223N、叔丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2，4-二胺224N-環(huán)丙基-6-(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)嘧啶-4-胺2256-[(3R)-3-氨基吡咯垸-l-萄-N、(3,3-二甲基丁基)嘧啶-2,4-二胺226N-p,2-二甲基丙基)-6-[3-(異丙氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-4-胺227N氣(環(huán)丙基甲基)-6-(3-[(甲氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2,4-二胺228N、3-氟芐基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶J,4-二胺2"6-(4-氨基哌啶-l-基)-N、異丁基嘧啶-2，4-二胺230忖4-環(huán)丁基-6-[(4311,7310-八氫-611-吡咯并[3，4-1)]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺231N4-異丙基-6-(八氫-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2,4-二胺2326-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N、丙基嘧啶-2,4-二胺2"N、3，4-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺2346-(4-氨基哌啶-l-基)-N^異丙基嘧啶-2，4-二胺2356-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯垸-l-基]-N4-(3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2,4-二胺2364-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]嘧啶-2-胺237N、2-氟芐基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺2386-[(3&!1*加3*)-六氫吡咯并[3，4<]吡咯-2(1印-基]^4-異丙基嘧啶-2,4-二胺239N-(2，2-二甲基丙基)-6-(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚垸-1-基)嘧啶-4-胺240N4-(4-氟芐基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺241N4-異丙基-6-[(3aR、6aS"-5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基]嘧啶-2,4-二胺2424-P-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-胺243N、環(huán)丁基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4二胺244N-(3,3-二甲基丁基)-6-(3-吡咯垸-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-4-胺245N、(2,5-二氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺2466-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-l-基)-N氣(環(huán)丙基甲基)嘧啶-2,4-二胺247N4-(4-氟芐基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-萄嘧啶-2,4-二胺248N氣甲基-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-蜀嘧啶-2,4二胺249N、p-氟芐基)巧-[(3R)-!3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4二胺250N、(W-二甲基丙基)-6-[H甲氨基)哌啶-l-基]嘧啶-W-二胺251N乞芐基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺252N、環(huán)丙基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-4-胺253N4-(2-氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺254N、節(jié)基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺2556-[(3R)-3-氨基吡咯垸-l-基]-N4-(2，3-二氟芐基)嘧啶-2，4-二胺256N氣環(huán)丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺"7N、乙基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺2586-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]-N-丙基嘧啶-4-胺259N氣節(jié)基-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺2606-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺261N-異丙基-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-萄嘧啶-4-胺262N-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)妣咯垸-l-基]嘧啶-4-胺2634-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-胺2646-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-l-基)-N氣丙基嘧啶-2，4-二胺2656-(3-氨基-3-甲基吡咯垸-l-基)-N氣乙基嘧啶-2,4-二胺2666-(4-氨基哌啶-l-基)-N、丙基嘧啶-2,4-二胺267N4-(3-氟芐基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺2684-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-胺2696-(4-氨基哌啶-l-基)-N氣環(huán)丙基嘧啶-2,4-二胺270N-(3,3-二甲基丁基)-6-(4-乙基哌嗪-l-基)嘧啶-2，4-二胺271N4-(2,6-二氟芐基)-6-[(m)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺272N4-(2,3-二氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺273N4-(3,5-二氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺274(5-{[(38)-3-({6-[(3,3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-2-呋喃基)甲醇2754-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-[(311)-3-(甲氨基)吡咯垸-1-基]嘧啶-2畫胺276N,N'-雙(環(huán)丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺277N、(3,4畫二氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷畫l-基]嘧啶-2,4畫二胺278N氣異丁基-6-[3-(甲氨基)哌啶-l-基]嘧啶-2，4-二胺279N'-(3,3-二甲基丁基)-N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺2806-(l,4-二氮雜環(huán)庚垸-l-基)-N-(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺281N-芐基-N'-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4,6-二胺2824-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯垸-l-基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-胺2836-(4-氨基哌啶-l-基)-N、環(huán)丙基甲基)嘧啶-2，4-二胺2846-(4-氨基哌啶-l-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺285N-(環(huán)丙基甲基)-6-哌嗪-l-基嘧啶-4-胺286N氣異丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)P比咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺287N、2，2-二甲基丙基)-6-(3-嗎啉-4-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2，4-二胺288N-(3，3-二甲基丁基)-N'-(l-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺289N-[(3S)-l-芐基吡咯烷-3-基]-N'-(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4,6-二胺290N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-N'-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]嘧啶-4,6-二胺291N-(環(huán)丙基甲基)-5-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-4-二胺2926-(3-氨基吡咯垸-l-基)-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺2934-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-基]嗎啉294N、(環(huán)丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)哌啶-l-基]嘧啶-2，4-二胺2954-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]-5-哌啶-l-基嘧啶-2-胺296N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[(3S)-l-甲基吡咯垸-3-基]嘧啶-4，6-二胺297(lS,5R)-3-《6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-4-基卜3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-l-胺298N、(3,3-二甲基丁基)-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺299N-(3,3-二甲基丁基)-6-H-[(l-甲基-lH-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺300(111*,58*，63*)-3-{6-[(3,3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}-^^二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-6-胺301N-(3,3-二甲基丁基)-6-(4-吡咯垸-l-基哌啶-l-基)嘧啶-4-胺3026-[3-(二乙氨基)批咯烷-l-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺3036-(4-氮雜環(huán)丁垸-3-基哌嗪-l-基)-N-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺304(18*，511*)-3-{6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-1-胺3056-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-N-(環(huán)丙基甲基)嘧啶-4-胺306N'-(環(huán)丙基甲基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基嘧啶-4，6-二胺3072-(4-{6-[(3，3-二甲基丁基)氨萄嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇3086-(4-氮雜環(huán)丁垸-3-基哌嗪-l-基)-N-(環(huán)丙基甲基)嘧啶-4-胺309N、3，3-二甲基丁基)-6-[(lR，5S，6s)-6-(甲氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]嘧啶-2,4-二胺310N4-(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺3116-[(3R)-3-氨基吡咯垸-l-基]-N4-(2,5-二氟芐基)嘧啶-2,4-二胺312N-(3,3-二甲基丁基)-6-(3-嗎啉-4-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-4-胺3136-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]-N-丙基嘧啶-4-胺314N-環(huán)丙基-6-(l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶-4-胺315N-(2-苯基乙基)-N'-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4,6-二胺316N、(3,5-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺317N、2，6二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺318N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺319N-[(3S)-吡咯垸-3-基]-N'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]嘧啶-4，6-二胺3206-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-l-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺321N4-甲基-6-[3-(甲氨基)哌啶-l-蜀嘧啶-2,4-二胺322N4-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-嗎啉-4-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2,4-二胺3236-[3-(甲氨基)哌啶-l-基]-N、丙基嘧啶-2,4-二胺324N氣乙基-6-[3-(甲氨基)哌啶-l-萄嘧啶-2,4-二胺325N4-(2，4-二氟芐基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺326]^-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(311)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺3276-[(3'S)-l，3'-聯(lián)吡咯烷-l'-基]-N4-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺328N-(3,3-二甲基丁基)-6-[(4aR、7aR"-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶扁6畫基]嘧啶-4-胺329N-(3-甲基丁基)-N'-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4,6-二胺330N4-(3,3-二甲基丁基)-N2,N2-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2,4-二胺331N-異丙基-5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺3326-[(3'S)-l,3'-聯(lián)吡咯垸-l'-基]-N4-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-2,4-二胺3336-[(lR、5S、6s"-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基]-N4-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-2,4-二胺334N-(環(huán)丙基甲基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-4-胺"5N-(2-甲氧基乙基)-N'-[(3R)-卩比咯垸-3-基]嘧啶4,6-二胺"6N-甲基-l-(6-吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁垸-3-胺!337N-芐基-N'-[(3R)-吡咯垸-3-基]嘧啶-4,6-二胺338N、[(3S)-l-芐基吡咯垸-3-基]-N、3,3-二甲基丁基)嘧啶-2,4,6-三胺339N、(3,3-二甲基丁基)-N、甲基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2,4-二胺3406-(4-氨基哌啶-l-基)-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺341N-[(3R)-吡咯垸-3-基]-N'-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]嘧啶-4,6-二胺3426-[(3'S)-l,3'-聯(lián)吡咯烷-l'-基]-N-(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺343N-(3,3-二甲基丁基)-N'-(l-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺344N-(2-甲氧基乙基)-N'-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4,6-二胺345N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-N'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]嘧啶-4，6-二胺346N-(2-苯基乙基)-N'-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4,6-二胺347N-(環(huán)丙基甲基)-N'-P-(甲氨基)乙基]嘧啶-^-二胺348N-[(3R)-l-芐基吡咯垸-3-基]-N'-(3,3-二甲基丁基)嘧啶-4，6-二胺349(5-{[(311)-3-({6-[(3,3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷醫(yī)1-基]甲基}-2-呋喃基)甲醇350N-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-N'-[(3R)-卩比咯垸-3-基]嘧啶-4,6-二胺3516-(3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-N-[(3R)-卩比咯垸-3-基]嘧啶-4-胺352N氣(3-氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶A4二胺353N-(2,2-二甲基丙基)-6-[(lR，5S)-l,2,4,5-四氫-3H-l，5-橋亞氨基-3-苯并吖庚因-3-基]嘧啶-4-胺354N4-環(huán)丁基-6-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺355N4-(環(huán)丙基甲基)-6-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺356N、叔丁基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶-2,4-二胺357N4-(叔丁基)-6-[(4aS,7aS》八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺358N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(lR5S6s"-6-(甲氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基]嘧啶-2,4-二胺3591^4-環(huán)丙基-6-[(4&11，7&10-八氫-611-吡咯并[3，4-13]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺3602-({2-氨基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙醇3616-(l，4-二氮雜環(huán)庚垸-l-基)-N4-異丙基嘧啶-2,4-二胺3626-[(111,411)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]^4-(2,2-二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺363H(!3R)-:3-氨基吡咯垸-l-蜀-N、^二甲基丙基)嘧啶-2,4-二胺3644-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]-6-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)嘧啶-2-胺3656-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N氣[(lR)-l-甲基丙基]嘧啶-2,4-二胺3666-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-N4-乙基嘧啶-2,4-二胺3676-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-N、3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2,4-二胺3686-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]-N-[(lS)-l-甲基丙基]嘧啶-4-胺3696-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N-[(lR)-l-甲基丙基]嘧啶-4-胺3冗6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]-N-丙基嘧啶-4-胺3"6-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺372N、環(huán)丙基甲基)-5-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺373N4-(環(huán)丙基甲基)-6-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-2，4-二胺3746-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N4-異丁基嘧啶-2,4-二胺375N、環(huán)丙基甲基)-6-(2，7-氮雜螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-2,4-二胺3766-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-N4-異丁基嘧啶-2，4-二胺生物學(xué)H妙A(yù),口口得自表達(dá)組胺H4受體的CHO細(xì)胞的細(xì)胞碎片(cellpellet)使用毛玻璃均化器在含有蛋白酶抑制劑混合劑(英國Roch^)的冰冷卻的50mMTris-HCl/0.5mMCaCl2緩沖液中均化。均化物在4'C以48000g離心30分鐘。將膜碎片再懸浮于新鮮緩沖液中，并重復(fù)上述離心步驟。將膜碎片再懸浮于與最初的細(xì)胞碎片相同體積的50mMTris-HCl中。將等分的膜制劑(aliquotsofmembranepreparation)儲存在-80。C并用于[3司-組胺結(jié)合實驗。方法l細(xì)胞膜(20-35微克/L)以含有3nM[2,5-3司組胺二鹽酸鹽(30-60Ci/毫摩爾)的50mMTris-HCl(pH7.4)且含或不含競爭H4配體的情況下在室溫振蕩培育90分鐘。通過用0.5。/。聚乙烯亞胺浸漬的UnifilterGF/B片(Packard)快速過濾以終止反應(yīng)，然后以1毫升冰冷卻的50mMTris-HCl洗滌3次。過濾器在45"C干燥45分鐘，并使用閃爍計數(shù)技術(shù)來測定所結(jié)合的放射標(biāo)記。非特異結(jié)合以IOpMJNJ7777120定義。對競爭結(jié)合研究而言，基于實驗測定的配體Kd為5.2nM，且配體濃度5nM，根據(jù)Cheng-Prusso極呈序而由ICso值計算Ki值；其中Kj氣IC5o)/(l+([L]/Kd))。方法2細(xì)胞膜(15微克/孔)以YsiWGA珠粒(250微克/孔)的50mMTris-HCl(pH7.4)在4'C振蕩預(yù)培育120分鐘，然后在1500rpm離心5分鐘，并再懸浮于50mMTris-HCl(pH7.4)中。該膜/珠?；旌衔?15微克膜/250微克珠?？?在室溫以含6.5nM[2，5-3司組胺二鹽酸鹽(30-60Ci/毫摩爾)的50mMTris-HCl(pH7.4)中且在含或不含競爭114配體的情況下在室溫振蕩培育90分鐘。非特異結(jié)合以IOpMJNJ7777120定義。90分鐘后使用閃爍計數(shù)技術(shù)測定所結(jié)合的放射標(biāo)記。對競爭結(jié)合研究而言，基于實驗測定的配體Kd為5.2nM，且配體濃度5nM，根據(jù)Cheng-Prussofff呈序而從ICso值計算Ki值；其中Ki氣IC5o)/(l+([L]/Kd))。在上述H4結(jié)合試驗中，已經(jīng)使用方法1或方法2來測試實施例的化合物。優(yōu)選的實施例在H4體結(jié)合分析中具有小于1^M的Ki值。最優(yōu)選的實施例在H4體結(jié)合分析(方法2)中具有小于500nM的Ki值。已在方法l和方法2中測試的實施例的化合物的具體Ki值列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>NT:未試驗權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中R1是C1-8烷基、任選被甲基取代的C3-7環(huán)烷基-C0-6烷基-、含3至8個碳原子的烷氧基烷基、het-C0-6烷基-、CF3-C1-6烷基-、CF3OC2-3烷基-、芳基-C0-6烷基-或C1-6羥烷基；R2為het，條件是het基含至少一個氮原子或者被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代；或R2是NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3或NH(CH2)2NH(CH3)2；R3為H、C1-8烷基、(CH2)pC3-7環(huán)烷基、含3至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)nCF3、(CH2)xOCF3或C1-6羥烷基；或者R3和R2與它們所鍵接的氮原子一起形成不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(O)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基、螺雙環(huán)基、或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(O)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自C1-6烷基、NR6R7、(CH2)aC3-7環(huán)烷基、含2至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C1-6羥烷基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含有一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代；R4為H；或者R1和R4與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(O)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基、或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或者含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(O)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自C1-6烷基、氟、NR9R10、(CH2)eC3-7環(huán)烷基、含2至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)fhet1、(CH2)gCF3、(CH2)zOCF3、(CH2)h芳基和C1-6羥烷基的取代基取代；R5為H或NR11R12；R6和R7各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和(CH2)jC3-7環(huán)烷基；或者R6和R7與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；R8為H或C1-3烷基；R9和R10各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和(CH2)kC3-7環(huán)烷基；或者R9和R10與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；R11和R12各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和(CH2)1C3-7環(huán)烷基；或者R11和R12與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和(CH2)mC3-7環(huán)烷基；或者R13和R14與它們所鍵接的氮原子一起形成4、5或6元雜環(huán)基；a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、l、m和p各自獨(dú)立地選自0、1、2和3；n為1、2或3；x為2或3，其中如果x為3，則(CH2)3基可以被含3個碳原子的支鏈烷基替換；y和z各自獨(dú)立地選自1、2和3，芳基為苯基、萘基、蒽基或菲基，它們?nèi)芜x地不被取代或被各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的一個或多個基團(tuán)取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、芳基1、het1、O-芳基1、O-het1、S-芳基1、S-het1、CF2CF3、CH2CF3、CF2CH3、C(O)NR13R14、C3-8環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基-O-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4-烷氧基-C1-4烷基、OC3-7環(huán)烷基和SC3-7環(huán)烷基，其中所述芳基1和het1基任選地不被取代或被至少一個選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、OC3-7環(huán)烷基、鹵素、CN、OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、SC1-6烷基和SCF3的基團(tuán)取代；het為含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(O)2的雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(O)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自C1-6烷基、NR6R7、(CH2)aC3-7環(huán)烷基、含2至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C1-6羥烷基的取代基取代；芳基1為苯基、萘基、蒽基或菲基；且het1為含至少一個N、O或S雜原子的芳族或非芳族4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地與4-、5-或6-元碳環(huán)基或與含至少一個N、O或S雜原子的第二個4-、5-或6-元雜環(huán)稠合。2.如權(quán)利要求l所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中118為氫。3.如權(quán)利要求l或2所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中W為氫。4.如權(quán)利要求l至3中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中R'為任選被甲基取代的C3.7環(huán)院基-Co-6院基-。5.如權(quán)利要求l至3中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中R'為任選被甲基取代的C3.5環(huán)院基-Co-i院基-o6.如權(quán)利要求l至3中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中W為環(huán)丙基、環(huán)丙基-甲基或甲基-環(huán)丙基。7.如權(quán)利要求l至3中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中R'為Q-C6烷基。8.如權(quán)利要求l至3中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中Ri為乙基、丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、2-甲基-丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3，3-二甲基-丁基、1,2-二甲基-丙基或異丙基。9.如權(quán)利要求l至8中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中W和W與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基、螺雙環(huán)基或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地逸自Cl6焼基、NR6R7、(CH^Cw環(huán)垸基、含2至8個碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)eCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C^羥烷基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含有一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代。10.如權(quán)利要求9所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中W和W與它們所鍵接的氮原子一起形成任選地不含或含有一個或多個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的其它雜原子或基團(tuán)的4至8元非芳族雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地是橋雙環(huán)基或任選地與3-、4-、5-或6-元碳環(huán)基或含有至少一個獨(dú)立地選自N、O、S、S(0)和S(0)2的環(huán)成員的4-、5-或6-元雜環(huán)基稠合，且其中整個環(huán)系統(tǒng)任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自CL6烷基、NR6R7、(CH2XCw環(huán)烷基、含2至8個碳原子的烷氧基垸基、(CH。bhet1、(CH2)eCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和CL6羥垸基的取代基取代，條件是整個環(huán)系統(tǒng)含有至少二個氮原子或者含一個氮原子并被含至少一個氮原子的基團(tuán)取代。11.如權(quán)利要求l至8中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中R2為NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3、NH(CH2)2NH(CH3)2，且R為H。12.如權(quán)利要求l至8中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中W和RS與它們所鍵接的氮原子一起形成選自下列環(huán)系統(tǒng)的4至8元非芳族雜環(huán)基其中整個環(huán)系統(tǒng)可以不被取代或者被一個或多個CL6垸基或(CH2)aC3-7環(huán)烷基取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>13.如權(quán)利要求12所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中R，卩W獨(dú)立地選自H或CH3。14.如權(quán)利要求l至3中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中W為H，且W為任選地不被取代或被一個或多個獨(dú)立地選自CL6烷基、NR6R7、(CH2)aCw環(huán)垸基、含2至8個碳原子的烷氧基垸基、(CHAhet1、(CH2)eCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C,-6羥垸基的取代基取代的吡咯烷基。15.如前述權(quán)利要求中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中RS為H或NH2。16.如權(quán)利要求l所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物，其中所述化合物選自下列物質(zhì)N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-蜀嘧啶-2，4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)批咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺酒石酸鹽，N氣異丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-^二胺，N氣(2，2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N-異丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-4-胺，N-(環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-4-胺，N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(4aRVaR"-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，忖^丙基-6-[(4311*，7&11*)-八氫-6&吡咯并[3，4-1)]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，]^4-環(huán)丁基-6-[(4311*,7&11*)-八氫-611-吡咯并[3，4七]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-N、3，3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2,4-二胺，N氣環(huán)丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2，4二胺，N、3,3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶-2,4-二胺，N、3-氟-節(jié)基)-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-嘧啶-2,4-二胺，N、環(huán)戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-嘧啶-2,4二胺，N、異丁基-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-W二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N氣丙基嘧啶-2,4-二胺，N4-(2-甲基芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]-N4-(2-甲基丁基)嘧啶-2,4-二胺，N、(2,5-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，N、(2,3-二氟芐基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶J，4-二胺，>^_丁基_6_[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-1-基]嘧啶-2，4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]-N、2-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2，4-二胺，N氣異丁基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚垸-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-(3-口比咯烷-l-基氮雜環(huán)丁烷-l-基)嘧啶-2,4-二胺，N氣雙環(huán)[l丄l]戊-l-基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]嘧啶-2,4-二胺，6-[3-甲基-3-(甲氨基)批咯烷小基]-N氣異丁基-嘧啶-H二胺，N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2,4-二胺，N、(2,2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯垸-l-基氮雜環(huán)丁垸-l-基)嘧啶-2，4-二胺，N、2，2-二甲基丙基)-6-[3-(異丙氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，N、叔丁基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2,4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]-N、(l-甲基環(huán)丙基)嘧啶-2,4-二胺，^14-(叔丁基)-6-[(438*,7&8*)-八氫-6&吡咯并[3，4-1)]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、(2，2-二甲基丙基)-6-哌嗪-l-基嘧啶-2，4-二胺，N氣(2,2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-基]嘧啶-2，4-二胺鹽酸±卜JUL，N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(3aR7aS^-八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2，4-二胺，6-哌嗪-l-基-N氣丙基嘧啶-2,4-二胺，#-(環(huán)丙基甲基)-6-[(4311,7311)-八氫-6&吡咯并[3,4七]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N4-(2,2-二甲基丙基)-6-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，N、環(huán)丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-H二胺，N4-異丙基-6-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，4-[3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺，N、(環(huán)戊基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)卩比咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺，N"-異丁基-6-吡啶-6-基]嘧啶-2,4-二胺，6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯垸-l-基]-Nt丙基嘧啶-2，4-二胺，和N、乙基-6-(4-甲基-l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶-2，4-二胺。17.—種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1至16中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物、以及藥學(xué)可接受的賦型劑。18.如權(quán)利要求1至16中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物作為藥物的應(yīng)用。19.如權(quán)利要求l至16中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物在制造用于治療以H4配體治療的疾病的藥物中的應(yīng)用。20.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其是在制造用于治療選自下列的疾病的藥物中的應(yīng)用炎性疾病、呼吸道疾病(如成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、氣喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎)、過敏癥；過敏引發(fā)的呼吸道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常年性和季節(jié)性鼻炎、鼻塞、過敏性鼻塞、女性和男性性功能障礙、皮膚病如皮炎和牛皮癬、心臟功能障礙如心肌缺血和心律不齊、消化道疾病(如炎性腸病、克羅恩病和結(jié)腸炎潰瘍)、癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、低血壓、疼痛和膀胱過度活動癥。21.—種治療患有以H4配體治療的疾病的包括人類在內(nèi)的哺乳動物的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給予有效量的如權(quán)利要求l-16中任何一項所述的化合物。22.—種制備如權(quán)利要求1至16中任何一項所述的化合物的方法，所述方法包括下列步驟(a)使式(III)的化合物與胺HN(R"(R"反應(yīng)，獲得式(II)的化合物:然后與胺HN(R^(R"反應(yīng)，獲得式(I)的化合物；或者(b)使式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>與胺HN(R,(R"反應(yīng)，獲得式(IV)的化合物:R然后與胺HN(R')(R"反應(yīng)，獲得式(I)的化合物。23.如權(quán)利要求1至16中任何一項所述的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物或溶劑化物與選自下列物質(zhì)的其它治療劑的組合，'組胺H,受體拮抗劑，尤其是氯雷他啶、去羧氯雷他啶、非索非那定和西替利嗪'組胺H3受體拮抗劑'組胺H2受體拮抗劑白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；例如孟魯司特磷酸二酯酶抑制劑，包括PDE3抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、PDE7抑制劑、以及兩種或更多種磷酸二酯酶的抑制劑如PDE3/PDE4抑制劑'神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，尤其是氟西汀、氯苯萘胺、帕羅西汀、齊拉西酮'5-脂肪氧合酶(5-L0)抑制劑或5-脂肪氧合酶激話蛋白(FLAP)拮抗劑'用于解充血劑用途的(Xr和(X2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)藥'蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑'|32-腎上腺素受體激動劑'雙重作用的卩2/M3劑'黃嘌呤，如茶堿和氨茶堿'非甾體消炎藥，如色甘酸鈉和奈多羅米鈉'酮替酚COX-l抑制劑(NSAID)和COX-2選擇性抑制劑'口服或吸入型糖皮質(zhì)激素'抗內(nèi)生性炎性體的單克隆抗體活性劑'抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-a)劑'粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑'激肽-B,-和B2-受體拮抗劑'免疫抑制劑'基體金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑'速激肽NK,、NK2和NK3受體拮抗劑'彈性蛋白酶抑制劑'腎上腺素A2a受體激動劑'尿激酶抑制劑'對多巴胺受體作用的化合物，例如D2激動劑NFicb通道調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑'可分類成粘痰溶解藥或止咳藥的藥劑'抗生素細(xì)胞因子信號通道調(diào)節(jié)劑，如p38MAP激酶抑制劑，syk酪氨酸激酶抑制劑或JAK激酶抑制劑前列腺素通道調(diào)節(jié)劑，包括H-PDGS抑制劑以及DP-1和CRTH2的拮抗劑'趨化因子受體CXCR1和CXCR2的拮抗劑趨化因子受體CCR3、CCR4和CCR5的拮抗劑'細(xì)胞質(zhì)和可溶性磷脂酶A2(cPLA2和sPLA》的抑制劑'前列腺素D2受體拮抗劑(DP1和CRTH2)'前列腺素D合成酶(PGDS)的抑制劑'磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑'HDAC抑制劑p38抑制劑，和/或CXCR2拮抗劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種式(I)的化合物或者其藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)可接受的衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸如本文定義。文檔編號C07D487/04GK101341134SQ200680048435公開日2009年1月7日申請日期2006年12月7日優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日發(fā)明者夏洛特·A·L·萊恩,奈杰爾·A·斯溫,安德魯·S·貝爾,戴維·H·威廉斯,查爾斯·E·莫布雷,馬修·D·塞爾比申請人:輝瑞股份有限公司