專利名稱：制備超純4-甲基吡唑的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有極低水平的吡唑、肼和硝基苯甲醛雜質(zhì)的超純4-甲 基吡唑及其新的合成方法。
背景技術：
乙二醇通常用作汽車水箱防凍劑。由于其甜味，不當儲存的防凍劑 常常是乙二醇中毒的來源，尤其對于小孩。乙二醇可被胃腸道快速吸收。 毒性可分為三個階段 第一階段一一神經(jīng)(攝入后0. 5-12小時) 第二階段一一心肺(攝入后12-24小時) 第三階段一一腎臟(攝入后24-72小時)4-曱基吡唑是用于治療乙二醇中毒的特異解毒劑，由Orphan Medical, Inc.以Antizol (甲吡唾)出售。它通過抑制醇脫氬酶而起 作用，醇脫氫酶使本身相對無毒的乙二醇轉化為其有毒的代謝物，該有 毒的代謝物引起腎臟損傷和代謝性酸中毒。目前，Antizo^已被FDA批 準作為乙二醇中毒或疑為乙二醇中毒的一種解毒劑，且被有毒物控制中 心(poison control center)推薦作為一線療法。見！o〃zo嚴(曱他哇) //zj'ec〃叫 Product Monograph, Orphan Medical, Inc., 2001, 其全 部內(nèi)容通過引證的方式納入本說明書。甲醇是家庭中常見的汽車擋風玻璃清洗液，并作為氣體管道的防水 添加劑。甲醇具有較低程度的直接毒性。它的主要毒性來自于其代謝形 成的甲酸。Antizo^也是治療曱醇中毒的特異解毒劑。它通過抑制使甲 醇向其毒性代謝物(曱醛和曱酸)轉化的醇脫氫酶而起作用。同樣， Antizo^已被FDA批準用于治療甲醇中毒或疑為曱醇中毒，并被有毒物 控制中心推薦為一線療法。已知的制備4-甲基吡唑的方法包括將a， p -不飽和羰基化合物或二 酮與肼或肼的衍生物反應，或者由相應的2-吡唑啉脫氫制得。見美國專 利3, 200,128、 4, 996， 327和5， 569， 769。其它制備4-甲基吡唑的方法公
開于美國專利6229022、 5569769和4996327中。通過此前采用的合成路線制備的4-甲基吡唑可能含有雜質(zhì)和有毒 的副產(chǎn)物，包括吡唑、肼和硝基苯甲醛。與4-曱基吡唑相似，吡唑也是 醇脫氫酶的抑制劑，但它比4-甲基吡唑更具毒性。吡唑是一種已知的致 畸劑(Eisses, 1995 )，對于醇脫氬酶具有十分之一的活性(T. Li et al.，C力e邁.Jc肌1969， 23, 892-902 )。此夕卜，Ewen MacDonald于 1W6年發(fā)表了一篇論文，表明與4-甲基吡唑相比，吡唑?qū)Υ竽X中去曱腎 上腺素7JC平具有有害作用(E. MacDonald，戶力ar鵬co/. ef 7ar/co/. 1976， 39， 513-524 )。肼和硝基苯甲醛是已知的誘變劑和致癌物(H. Kohno et al.， 2005， 96， 69-76 )。由于尚無制備超純4-甲基吡唑的方法，因而迄今為止在4-甲基吡唑 中允許存在上述雜質(zhì)和有毒的副產(chǎn)物。FDA之前曾允許Antizo^中至多 有0. 5%的吡唑，但最近正在要求低于0. 1%的更高的純度水平，以使其 有資格被用于動物和其它研究。因此，盡管Antizo^的純度對于其在急 救藥物中作為解毒劑的用途而言足夠高，但所含的有毒雜質(zhì)并不理想。 例如，需要解毒治療的孕婦將要冒險使胎兒暴露在潛在的已知具有致畸 作用的有毒吡唑以及潛在的高水平的已知致癌劑中。因此，需要獲得含 有更低量的吡唑和其它雜質(zhì)的4-曱基吡唑，以及這種超純4-甲基吡唑的 合成方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供吡唑含量低于0. 1 %的4-甲基吡唑(4-MP )。 本發(fā)明還提供肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的4-甲基吡唑。 本發(fā)明還提供一種制備吡唑含量低于0. 1 %且肼和硝基苯曱醛含量 各低于IO ppm的4-甲基吡唑的新方法。該新方法包括一個在受控的反 應條件和后處理條件下制備1-乙氧基-l-丙烯的步驟，以生成基本不含 乙基乙烯基醚的1-乙氧基-l-丙烯。
具體實施方式
本發(fā)明提供一種新的制備4-甲基吡唑的五步方法，生成的終產(chǎn)物中 含有低于0. 1 %的吡唑和各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。
術語"約"意指包括由于稱重及其它測量技術、成分純度等的變化 而導致的參數(shù)或成分的量的變化，正如本領域技術人員所已知。這種變化通常不超過約± 0. 5 % 。在本發(fā)明的4-MP合成的第一步中，將丙醛與原甲酸三乙酯在乙醇和 硝酸銨的存在下反應生成l，l-二乙氧基丙烷。第二步中，將第一步生成 的1,1-二乙氧基丙烷直接(neat)(無溶劑)與催化劑反應以生成1-乙氧基-1-丙烯(乙基-l-丙烯基醚)，所述催化劑含有一種酸和一種胺。 第三步中，將上述物質(zhì)通過洗滌和干燥進行純化而不進行蒸餾。第四步 中，將第三步得到的1-乙氧基-1-丙烯與原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚 絡合物的存在下反應，生成1， 1， 3， 3，-四乙氧基-2-曱基丙烷("TEMP")。 第五步中，使第三步生成的TEMP與肼或肼鹽或水合肼在升高的溫度下反 應生成4-甲基吡唑。第二步中，酸的需要量非常低；通常每摩爾l，l-二乙氧基丙烷采用 0. 00015至0. 008、包括0. 0002至0. 006、例如0. 00025至0. 0015 mol 的酸。所選擇的酸通常pK<2. 5,包括pK《2. 2，例如pK《2. 0。合適的酸包括磷酸、其部分酯化的衍生物、疏酸、硫酸半酯以及脂 族或芳香族磺酸。諸如苯磺酸和甲苯磺酸的芳香族磺酸是尤其適合的， 且對曱苯磺酸被證明是非常適合的。第二步中的胺與酸以一定比例的量使用。典型的酸胺的比例包括約 1:0.4-0.6。酸與胺尤其適合的摩爾比是約1: 0. 5。胺和酸性催化劑組分在反應條件下不應是揮發(fā)性的。因此，胺和酸 應具有的沸點至少為l(TC，通常至少為20。C，例如3(TC，其應高于生 成的反應產(chǎn)物的沸點。可使用伯、仲和/或叔脂族胺、脂環(huán)胺和芳香胺， 包括含氮的雜環(huán)化合物，例如吡啶、哌咬或查啉。適合的脂族胺包括直鏈和/或支鏈脂族胺。所述胺的實例包括正辛基 胺、正壬基胺、正癸基胺、正十二烷基胺、2-乙基己基胺、異壬基胺、 3，5，5-三曱基己基胺、二正丁基胺、二異丁基胺、二戊基胺、二正己基 胺、二正辛基胺、二-2-乙基己基胺、二異壬基胺、三正丙基胺、三正 丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺、三正辛基胺、三-2-乙基己基胺、 三正壬基胺、三異壬基胺和三正癸基胺。已證明異辛胺、二戊胺、三正 丁基胺、雙(2-乙基己基)胺和二異辛胺尤其適合作為所述的胺。
第四步中，三氟化硼乙醚絡合物(Et20 . BF3)作為催化劑。因此， 其使用的量應是催化量而不是化學計量的量。第五步中，肼、水合肼或肼鹽優(yōu)選應保持溶于反應混合物中，以避 免由于反應不完全導致的產(chǎn)率損失。由于此原因，通常使用肼鹽。適合 的肼鹽包括肼卣化物(氟化物、氯化物、碘化物)和硫酸氳肼(hydrazine hydrosulfate)。所采用的升高的溫度通常為70-85°C ，包括約80-85 °C，例如約80°C。<formula>formula see original document page 7</formula>本發(fā)明的方法既可分批實施，也可連續(xù)實施。上述合成路線中的一個重要方面在于在第四步中1-乙氧基-l-丙烯2與原甲酸三乙酯反應生
成3之前，l-乙氧基-l-丙烷2所達到的高純度水平。2中乙基乙烯基醚 副產(chǎn)物的存在會導致終產(chǎn)物中存在不需要的吡唑。市售的l-乙氧基-l-丙烯由于其中的乙基乙烯基醚的含量過高而不能用于本發(fā)明的方法中。本發(fā)明的方法生成的化合物2中所含的可在第四步的反應條件下形 成吡唑的乙基乙烯基醚的量低于0. 01%。這可通過如下控制第二步的反 應條件及后處理步驟而實現(xiàn)將酸與胺的摩爾比控制在約1: 0. 4-0. 6， 使用低反應溫度(約140-160°C )，用水洗滌產(chǎn)物而不蒸餾。將有機層 用諸如硫酸鎂或無水硫酸鈣的干燥劑干燥。2中存在低于0. 01%的乙基乙烯基醚，以及終產(chǎn)物中存在低于0. 1 %的吡唑和低于10ppm的肼可通過氣相色譜體系確認，該氣相色鐠體系 可檢測出相對于l-乙氧烷-1-丙烯低于0. 01%含量的乙基乙烯基醚，并 且可檢測出相對于4-甲基吡唑低于0. 1%含量的吡唑。適合的氣相色譜 (GC)體系具有以下組件(也可使用所引述組件的等同物)一臺Hewlett Packard Model 5890 II Series氣相色{普4義； 一個 Hewlett Packard Model 18596C樣品盤； 一個Hewlett Packard卜100mL 流量計； 一臺安裝有Hewlett Packard ChemStation軟件的Hewlett Packard VL18DT GC電腦； 一個Hewlett Packard Model 18593B GC自 動取樣器； 一個火焰電離4全測器； 一個Alltech 6，xl/8， 10% Carbowax 80/100 GC柱；Hewlett Packard Model C#5182—0544 GC樣品并瓦；以及 一臺Branson Model 200超聲4義。壓縮空氣、氦氣和氪氣均為UHP級， 純度為99.999 %。柱溫通常可為33。C至37。C。保留時間對氦氣流和柱頂壓力非常敏 感。用實際樣品確定的合適的保留時間(以分鐘表示)的示例性范圍如 下乙基乙烯基醚2. 781-2. 788;反式-l-乙氧基-l-丙烯4. 883-4. 899; 順式-l-乙氧基-l-丙烯5.776-5.794。上述體系對乙基乙烯基醚的檢測極限為0.0001 %，對乙基乙烯基醚 的定量極限為0. 0003 %， 二者都相對于l-乙氧基-1-丙烯的1. 0pL額定 注入體積。本發(fā)明的方法生成的4-甲基吡唑中含有低于0. 1 %的吡唑和各低于 10ppm的肼和硝基苯甲醛。這種低的肼含量通過在第五步中使用摩爾量 稍過量的TEMP達到。摩爾量的稍過量通常為約0. 1%至約0. 5%。由于 肼的含量很低，所以不需要加入硝基苯曱醛，例如P-硝基苯甲醛，^使未 反應的肼生成衍生物進而被除去。因此，終產(chǎn)物中不存在可測得的硝基 苯曱醛?，F(xiàn)在，將通過以下非限制性的實施例對本發(fā)明進行說明實施例1 l，l-二乙氧基丙烷l的制備 氮氣保護下，向2升的燒瓶中加入586g (3. 96mol)原曱酸三乙酯、 46g(56mL， l摩爾)乙醇和16g硝酸銨。在一小時中邊攪拌邊加入232g (4摩爾)丙醛。根據(jù)需要使用水浴以保持混合物在30-36°C。加入丙醛 的三分之一后，混合物變成黃橙色。將該混合物室溫下攪拌過夜，然后 用10Q/Q碳酸鈉水溶液(約30mL)調(diào)節(jié)pH至7.5士0. 2。傾去水層，并在 常壓下蒸餾含碳酸鈉的有機層，生成124g (81.6% ) 1。實施例2 1-乙氧基_1-丙烯2的制備 向安裝有12" x 3/4'，填充柱的500mL燒瓶中加入0. 25g ( 0. 0013摩 爾)對曱苯磺酸，然后加入241g(1.82摩爾)1。在加入0. 157g(0. 00065 摩爾)的雙(2-乙基己基)胺的同時向混合物中鼓入氮氣。減小氮氣流量， 并將該混合物蒸餾至160°C,以部分除去乙醇和l-乙氧基-1-丙烯。將反 應混合物用320mL水洗滌，而后再用70mL水洗滌。將有機層用硫酸鎂干 燥并過濾，生成121g (77.5%)沸點為67-76。C的澄清無色液體2。氣相 色譜分析表明乙基乙烯基醚的含量低于0. 01 % 。實施例31， 1， 3， 3-四乙氧基-2-甲基丙烷3的制備 通入氮氣的情況下，向裝有機械攪拌裝置的5升燒瓶中加入790g (5.34摩爾)原甲酸三乙酯和4. 28mL三氟化硼乙醚絡合物。根據(jù)需要 進行冷卻以保持溫度在25°C。向該混合物中緩慢地逐滴加入230g ( 2. 67 摩爾)1-乙氧基-1-丙烯。反應混合物是放熱的；溫度升高至約35-38°C。 將容器冷卻至25。C并繼續(xù)攪拌一小時。向燒瓶中一次性加入固態(tài)無水碳 酸鈉(32. lg, 0. 3摩爾)并繼續(xù)攪拌一小時。將該混合物過濾并將濾液 進行減壓分餾。輕餾分在容器溫度為55-60°C、 10mm壓力下除去。將真
空度提高至3mm，并將容器溫度升高至約100-140°C,生成500g(800/。) 在3mm壓力下沸點為80-81。C、澄清、無色至棕黃色的液體3。實施例4 4-甲基吡唑的制備 向裝有機械攪拌裝置的5升燒瓶中加入1750mL無菌的USP水，再在 1小時內(nèi)向其中逐漸加入266. 7g (2. 05摩爾)硫酸氳肼，同時攪拌。向 上述混合物中逐滴加入481g ( 2. 053摩爾)3并將反應混合物加熱至80 。C。加熱和攪拌持續(xù)3小時后，將燒瓶冷卻至40。C，并在約125mm的減 壓下蒸餾除去揮發(fā)性組分。先用水、再用乙二醇將所得的混合物冷卻至 IO'C;向燒瓶中加入20mL水，并繼續(xù)冷卻至溫度為3°C。之后，加入50% 氫氧化鈉溶液并同時進行冷卻以維持溫度在30。C以下。反應混合物的pH 應介于4至6之間。向燒瓶中加入55mL水中溶有4. 9g碳酸氫鈉的碳酸 氫鈉溶液。再加入碳酸氫鈉溶液直至pH值達到7. 0。在持續(xù)攪拌下使燒 瓶的溫度上升至27。C。燒瓶中的物質(zhì)用乙酸乙酯萃取并分離出水層。有 機層用硫酸鎂干燥，過濾，并將濾液進行真空蒸餾。輕餾分在125ram的 壓力下在容器溫度為55-60。C時被除去。將真空度提高到5nim以對剩余 物進行蒸餾；容器的溫度可提高到lOO-ll(TC,生成134.8g (基于3計 為84%) 4-甲基吡唑，所生成的4-甲基吡唑在5mm壓力下沸點為77-80 。C，為澄清、無色至黃色的液體。氣相色譜分析顯示吡唑低于0. 1%， 肼4氐于10ppm。本文中S1證或提及的所有專利和出版物為本發(fā)明所屬領域的技術人 員的技術水平的指引，并且每篇被引證的專利或出版物通過引證的方式提出。中請人保;有;來源于任何這樣被引用的專:或出^物中任何以及全部的材料和信息納入本說明書的權利。本文中描述的特定方法和組合物是優(yōu)選實施方案的代表，并且是示 例性的，而不是想限制本發(fā)明的范圍。本領域技術人員在考慮本說明書 后想到的其它客體、方面和實施方案也包含在由權利要求范圍所限定的 本發(fā)明的主旨之內(nèi)。對本領域技術人員顯而易見的是，可對本文所公開 的發(fā)明進行各種替代和變型而不背離本發(fā)明的范圍和主旨。本文中示例性描述的發(fā)明適當?shù)乜梢栽谌鄙偃我灰鼗蚨鄠€要素、
或者一個或多個限制條件的情況下實施，如果這些要素或條件在本文中 未具體公開為必需的。本文中示例性地描述的方法和工藝步驟可適當?shù)匦?。、^文及所附的權禾7要求中、;斤使用的單^形式"二:、"一個:和"該，，包括復數(shù)形式，除非上下文中明確指出相反情況。因此，例如，提到的"該4-曱基吡唑，，包括多種該4-曱基吡唑，等等。任何情況下本專利都不應被解釋成局限于本文所具體公開的特定實施例或?qū)嵤┓桨富蚍椒?中。任何情況下，本專利都不應被解釋成局限于專利和商標局的任何審 查員或任何其他工作人員或雇員所作的陳述，除非這種陳述被申請人在 書面答復中明確而且無條件或無保留地直接采納。形式，而應理解為在本發(fā)明所要求保護的范圍內(nèi)可進行多種變型。因此， 應理解的是，盡管本發(fā)明是通過優(yōu)選實施方案和任選的特征而被明確公之內(nèi)。本文中已對本發(fā)明進行了寬泛的和一般性的描述。但每種更窄的種 類及落入總發(fā)明內(nèi)容的子類也構成本發(fā)明的一部分。這包括由條件限制 或負面限制從所述類屬中排除任何主題后的對本發(fā)明的一般描述，無論 被排除的材料是否在本文中被明確述及。
權利要求
1.吡唑含量低于0.1％的4-甲基吡唑。
2. 權利要求1的4-曱基吡唑，含有各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。
3. 權利要求2的4-曱基吡唑，其中該硝基苯曱醛為對硝基苯曱醛。
4. 一種制備吡唑含量低于0.1%的4-曱基吡唑的方法，包括以下步驟(a) 將丙醛與原曱酸三乙酯反應，生成l，l-二乙氧基丙烷；(b) 將步驟(a)中的1， 1-二乙氧基丙烷與一種胺和一種酸在約 140-160。C的溫度下反應，生成l-乙氧基-l-丙烯；(c) 用水洗滌1-乙氧基-l-丙烯，并在不使用蒸餾的情況下將其干燥；(d) 在催化量的三氟化硼乙醚絡合物存在下，將步驟(c)中干燥的l-乙氧基-1-丙烯與原曱酸三乙酯反應，生成1， 1, 3， 3-四乙氧基-2-曱基丙 烷；以及(e) 將步驟(d)中的1， 1, 3， 3-四乙氧基-2-曱基丙烷與肼或肼鹽反 應，生成吡唑含量低于0. 1 %的4-甲基吡唑。
5. —種制備吡唑含量低于0. 1 %且肼和硝基苯甲醛含量各低于 10ppm的4-曱基吡唑的方法，包括以下步驟(a) 將丙酪與原曱酸三乙酯反應，生成l，l-二乙氧基丙烷；(b) 將步驟(a)中的1， 1-二乙氧基丙烷與 一種胺和一種酸在約 140-1WC的溫度下反應，生成l-乙氧基-l-丙烯；(c) 用水洗滌l-乙氧基-1-丙烯，并在不使用蒸餾的情況下將其干燥；(d) 在催化量的三氟化硼乙醚絡合物存在下，將步驟(c)中干燥的l-乙氧基-1-丙烯與原曱酸三乙酯反應，生成1， 1， 3， 3-四乙氧基-2-甲基丙 烷；以及(e) 將步驟(d)中的1， 1， 3， 3-四乙氧基-2-曱基丙烷與肼或肼鹽反 應，生成吡唑含量低于0. 1%且肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的 4-曱基吡唑。
6. 權利要求4或5的方法，其中酸與胺的摩爾比為約1: 0.4-0.6。
7. 權利要求6的方法，其中反應溫度為約16(TC。
8. 權利要求4或5的方法，其中步驟(b)的l-乙氧基-1-丙烯在步驟 (c)中用一種干燥劑進行干燥。
9. 權利要求8的方法，其中該干燥劑是硫酸鎂。
10. 權利要求4或5的方法，其中步驟(c)的干燥的l-乙氧基-l-丙 烯中乙基乙烯基醚的含量低于0. 01%。
11. 權利要求10的方法，其中由于酸與胺的摩爾比、反應溫度以及 對產(chǎn)物的洗滌和不使用蒸餾的干燥，使得存在于步驟(c)的干燥的l-乙 氧基-l-丙烯中的乙基乙烯基醚含量低于0. 01%。
12. 權利要求4或5的方法，其中在步驟(e)中，使用相對于肼或肼 鹽摩爾量稍過量的1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷。
13. 權利要求12的方法，其中摩爾量過量約0. 1%至約0. 5%。
14. 權利要求4、 5或12之一的方法，其中在步驟(e)中使用一種肼鹽
15. 權利要求14的方法，其中該肼鹽為硫酸氫肼。
全文摘要
公開了一種超純的4-甲基吡唑，其含有低于0.1％的吡唑且含有各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。該超純的4-甲基吡唑是由一種新方法制備的，以使乙基乙烯基醚的存在量低于0.01％。
文檔編號C07D231/12GK101163679SQ200680013632
公開日2008年4月16日 申請日期2006年3月20日 優(yōu)先權日2005年4月21日
發(fā)明者D·T·里爾登, M·D·庫姆 申請人:罕用藥物有限公司