專(zhuān)利名稱(chēng)：1,2-反式糖苷化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種選擇性地制造1，2-反式構(gòu)型的糖苷化合物的方法。

背景技術(shù)：
近年來(lái)，糖鏈作為僅次于核酸及蛋白質(zhì)的第3生物體內(nèi)高分子備受矚目。已知存在于細(xì)胞表面的糖鏈具有細(xì)胞間的信息傳遞及與病毒等外部基體的相互作用等多種功能，弄清糖鏈的結(jié)構(gòu)與活性的相互關(guān)系是當(dāng)務(wù)之急的課題。但是，由于糖鏈化合物作為結(jié)構(gòu)·鍵合位置·長(zhǎng)度不同的不均勻的混合物存在于細(xì)胞表面，因此，從生物體樣本中分離、精制化學(xué)意義上的純粹的糖鏈化合物是非常困難的。從這種情況來(lái)考慮，強(qiáng)烈期望供給利用化學(xué)合成形成的結(jié)構(gòu)明確的化學(xué)意義上的純粹的糖鏈化合物。
1，2-反式糖苷鍵是糖鏈中常見(jiàn)的代表性的糖苷鍵。迄今為止，該鍵的立體選擇性合成法使用?；鳛?位羥基的保護(hù)基，利用基于該分子內(nèi)干預(yù)的立體定向性效果。但是，在該方法中，常常發(fā)生副生原酸酯體的問(wèn)題。
本發(fā)明人通過(guò)僅使用硫糖苷反復(fù)進(jìn)行相同反應(yīng)，開(kāi)發(fā)了合成低聚糖的連續(xù)的葡糖化反應(yīng)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。該方法相對(duì)于在葡糖胺那樣的2位上具有氨基的糖衍生物是非常有效的，在使用葡萄糖、半乳糖等2位上具有羥基的糖衍生物時(shí)，僅選擇性地生成原酸酯體，同時(shí)，向其O-糖苷的異構(gòu)化非常困難。

[Ph表示苯基。Bn表示芐基。] [非專(zhuān)利文獻(xiàn)1]Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2145 本發(fā)明的目的在于，提供一種在2位上具有羥基的糖衍生物中抑制副生原酸酯體、選擇性地制造1，2-反式糖苷化合物的方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下面的1，2-反式糖苷化合物的制造方法及用于該制造方法的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物。
1.一種相對(duì)于2位羥基選擇性地制造反式構(gòu)型的糖苷化合物的方法，其是由(a)呋喃糖化合物或吡喃糖化合物和(b)醇化合物得到糖苷化合物的方法，其特征在于，使用2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物。

[其中，R2及R3表示相同或不同的碳數(shù)1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者表示R2及R3相互鍵合碳數(shù)2～4的亞烷基(該亞烷基可以用碳數(shù)1～4的烷基取代，也可以?shī)A有亞苯基)。m及n表示0或1的整數(shù)。]。
2.如1所述的制造反式構(gòu)型的糖苷化合物的方法，其中，呋喃糖化合物為阿拉伯呋喃糖、赤蘚呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃核糖、呋喃蘇阿糖(threofuranose)或呋喃木糖；吡喃糖化合物為阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、グロピラノ一ス、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖或吡喃葡萄糖醛酸；醇化合物為碳數(shù)1～4的脂肪族醇類(lèi)、碳數(shù)5～8的脂環(huán)式醇類(lèi)、芳香族醇類(lèi)、呋喃糖類(lèi)、吡喃糖類(lèi)、氨基吡喃糖類(lèi)、脫水糖類(lèi)、多糖類(lèi)、N-乙酰吡喃糖類(lèi)或甘油類(lèi)。
3.一種式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦?；拎腔衔?。
Q1-Z (1)
[式中，Z表示基團(tuán)-S-R1、基團(tuán)-SO-R1、基團(tuán)-Se-R1、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1)3、基團(tuán)-PO(OR1)3。在此，R1表示碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、雜芳香族基團(tuán)，X表示鹵原子。R4、R5、R6相同或不同，表示糖羥基的保護(hù)基。E表示亞甲基或羰基。A與前述相同。] Q2-OH (2) [式中，Q2表示碳數(shù)1～4的烷基、在任意位置可以具有取代基的碳數(shù)5～8的環(huán)烷基或下述基團(tuán)。

L1是基團(tuán)-OA1、-OG、-N(J1)(J2)。
A1表示下面所示的基團(tuán)，G表示糖羥基的保護(hù)基，J1及J2表示氫原子或氨基的保護(hù)基，
在此，R2′及R3′表示相同或不同的碳數(shù)1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者R2′及R3′相互鍵合表示碳數(shù)2～4的亞烷基(該亞烷基可以用碳數(shù)1～4的烷基取代，也可以?shī)A有亞苯基)，m′及n′表示0或1的整數(shù)。Z1表示基團(tuán)-S-R1′、基團(tuán)-SO-R1′、基團(tuán)-Se-R1′、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX′3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1′)3、基團(tuán)-PO(OR1′)3、-OG1。在此，R1′表示碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、雜芳香族基團(tuán)，X′表示鹵原子，G1表示糖羥基的保護(hù)基。R7、R8、R9相同或不同，表示糖羥基的保護(hù)基。E1表示亞甲基或羰基。] Q1a-O-Q2 (3)
[式中，Q2、A、R4、R5、R6與前述相同。]。
4.一種式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2a)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦?；拎腔衔铩?br> Q2a-OH(2a) [式中，Q2a表示下述的基團(tuán)。A1、R7、R8、R9、E1與前述相同。Z2表示基團(tuán)-S-R1′、基團(tuán)-SO-R1′、基團(tuán)-Se-R1′、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX′3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1′)3、基團(tuán)-PO(OR1′)3。R1′、X′與前述相同。]
Q1a-O-Q2a (3a) [式中，Q1a及Q2a與前述相同。] 5.一種2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，其反復(fù)進(jìn)行至少1次以上使醇化合物作用于式(3a)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物的工序。
6.一種式(4)表示的1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使堿作用于式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物。
Q3-O-Q4 (4)
[式中，R4、R5、R6、E與前述相同。Q4表示碳數(shù)1～4的烷基、在任意位置可以具有取代基的碳數(shù)5～8的環(huán)烷基或下述的基團(tuán)。

L2是基團(tuán)-OH、-OG、-N(J1)(J2)。Z1、R7、R8、R9、E1、G、J1、J2與前述相同。] 7.式(1)表示的2-膦?；拎腔衔铩?br> 8.式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物。
9.式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物。
在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用呋喃糖化合物或吡喃糖化物的2位羥基用特定的磷酸酯保護(hù)的2-膦酰基呋喃糖化合物或2-膦?；拎腔衔?，可以選擇性地制造具有1，2-反式型的立體構(gòu)型的糖苷化合物，完成了本發(fā)明。
在本說(shuō)明書(shū)中，各取代基如下所述。
碳數(shù)1～4的烷基可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳基可以列舉例如苯基、萘基等，可以在任意位置具有取代基。取代基可以列舉例如鹵原子、碳數(shù)1～4的烷基等。鹵原子具體可以列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。這些取代基相同或不同，可以用從1個(gè)到可以取代的數(shù)取代。
碳數(shù)2～4的亞烷基可以列舉二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基，可以在任意位置用碳數(shù)1～4的烷基取代，也可以?shī)A有亞苯基。具體可以例示基團(tuán)-(CH2)2-、基團(tuán)-(CH2)3-、基團(tuán)-(CH2)4-、基團(tuán)-C(CH3)2C(CH3)2-、基團(tuán)-CH2CH(CH3)CH2-、基團(tuán)-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、基團(tuán)-C(CH3)2CH2CH2-、基團(tuán)-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2-C6H4-CH2-等。
烷氧基可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～4的烷氧基。
鏈烯氧基可以列舉乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基等碳數(shù)2～4的鏈烯氧基。
作為糖羥基的保護(hù)基，只要是作為糖化合物的羥基的保護(hù)基使用的保護(hù)基，就沒(méi)有特別限制，例如，可以列舉芐基、甲氧甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、苯甲?；?、乙?；?、三甲基乙酰基、戊酰(レブリル)基等，相對(duì)于相鄰的2個(gè)羥基，可以用亞甲基、亞乙基、異亞丙基、亞芐基形成環(huán)。
碳數(shù)5～8的環(huán)烷基可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，可以在任意位置具有取代基。取代基可以列舉碳數(shù)1～4的烷基，具體可以例示4，5-二甲基戊基、4-甲基己基、3，5-二甲基己基、4-叔丁基己基、2，4，6-三甲基己基等。
在本發(fā)明中，使用2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物和醇化合物來(lái)制造1，2-反式糖苷化合物。

[R2、R3、m、n與前述相同。] 作為呋喃糖化合物，只要是在2位上具有羥基的呋喃糖化合物，就可以沒(méi)有特別限制地使用，可以列舉例如阿拉伯呋喃糖、赤蘚呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃核糖、呋喃蘇阿糖(threofuranose)或呋喃木糖。這些呋喃糖化合物可以具有取代基，取代基可以例示糖羥基的保護(hù)基、可以用糖羥基的保護(hù)基保護(hù)的包含單糖類(lèi)或多糖類(lèi)的基團(tuán)。
作為吡喃糖化合物，只要是在2位上具有羥基的吡喃糖化合物，就可以沒(méi)有特別限制地使用，可以列舉例如阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、グロピラノ一ス(glopyranose)、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖、吡喃葡萄糖醛酸等。這些吡喃糖化合物可以具有取代基，取代基可以例示例如糖羥基的保護(hù)基、可以用糖羥基的保護(hù)基保護(hù)的包含單糖類(lèi)或多糖類(lèi)的基團(tuán)。
基團(tuán)A具體可以列舉下面所示的基團(tuán)。

在這些磷酸酯基中，特別優(yōu)選使用基團(tuán)(A-3)及(A-5)。
下面，為了簡(jiǎn)化說(shuō)明，僅使用吡喃糖化合物對(duì)發(fā)明的實(shí)施情況進(jìn)行說(shuō)明，對(duì)呋喃糖化合物也可以同樣地實(shí)施。
2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的吡喃糖化合物可以通過(guò)在吡喃糖化合物中使式(5)表示的磷酸鹵化物化合物反應(yīng)來(lái)制造。
A-X3 (5) [式中，A與前述相同。X3表示鹵原子。] 例如，式(1)表示的2-膦酰基-1，2-反式吡喃糖化合物可以按照下面的反應(yīng)式-1來(lái)制造。
反應(yīng)式-1
[式中，A、R4、R5、R6、Z、X3與前述相同。] 根據(jù)反應(yīng)式-1，使式(5)表示的磷酸鹵化物作用于式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物，由此可以制造相當(dāng)于式(1)表示的化合物的式(1-Q1-1)、(1-Q1-2)、(1-Q1-3)表示的2-膦?；?1，2-反式吡喃糖化合物。
本反應(yīng)可以在普通溶劑中進(jìn)行，使堿作用于式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物后，使式(5)表示的磷酸鹵化物發(fā)生作用。作為使用的溶劑，只要是對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑就沒(méi)有特別限制，例如，可以列舉己烷、庚烷、戊烷等脂肪族烴類(lèi)；環(huán)己烷等脂環(huán)式烴類(lèi)；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、二氯苯等鹵化烴類(lèi)；二乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、單甘醇二甲醚等醚類(lèi)；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑啉酮等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜等亞砜類(lèi)或它們的混合溶劑等。其中，特別優(yōu)選醚類(lèi)、酰胺類(lèi)、亞砜類(lèi)。
相對(duì)式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物每1kg，這些溶劑的使用量為1～100升左右、優(yōu)選為5～20升左右即可。
使用的堿例如有碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽、氫化鈉等堿金屬氫化物、三乙胺、吡啶、DBU等有機(jī)堿、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅烷基氨基鋰等鋰鹽。
這些堿可以同時(shí)使用一種或兩種以上，相對(duì)于式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物，其使用量設(shè)定為1～10當(dāng)量、優(yōu)選1～5當(dāng)量即可。
對(duì)式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物和式(5)表示的磷酸鹵化物的使用比例而言，可以以任意的比例使用，但相對(duì)于前者1摩爾，優(yōu)選使用后者1.0～2.0摩爾當(dāng)量即可。
反應(yīng)溫度可以在-20℃～100℃的范圍內(nèi)任意設(shè)定，通常優(yōu)選0～30℃，反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通常設(shè)定為30分鐘～3小時(shí)左右即可。
如上所述得到的2位羥基用磷酸酯保護(hù)的2-膦?；拎腔衔? (1)是文獻(xiàn)未記載的新型化合物。
對(duì)式(6-1)、(6-2)、(6-3)表示的吡喃糖化合物而言，例如，可以運(yùn)用如下所述現(xiàn)有公知的方法來(lái)制造。
式(6-1)的化合物 葡萄糖
(市售品) 參考文獻(xiàn) Carbohydr.Res.1992，236，73 Can.J.Chem.1965，43，2199. Org.Lett.2004，3797. 式(6-2)的化合物 半乳糖
(市售品) TLTetrahedron Lett.1989，30，2537. NAP2-萘甲基 式(6-3)的化合物 甘露糖
(市售品) 作為醇化合物，只要是與吡喃糖的1位形成糖苷鍵的醇化合物，就可以沒(méi)有特別限制地使用。例如，可以列舉甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等直鏈或支鏈的碳數(shù)1～4的脂肪族醇類(lèi)；環(huán)己醇、環(huán)戊醇、環(huán)辛醇等碳數(shù)5～8的脂環(huán)式醇類(lèi)；苯酚、甲酚、萘酚等芳香族醇類(lèi)；阿拉伯呋喃糖、赤蘚呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃半乳糖、呋喃果糖、呋喃核糖、脫氧呋喃核糖、呋喃蘇阿糖(threofuranose)、呋喃木糖等呋喃糖類(lèi)；阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、グロピラノ一ス(glopyranose)、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖或吡喃葡萄糖醛酸等吡喃糖類(lèi)；2-氨基-2-脫氧吡喃半乳糖、2-氨基-2-脫氧吡喃葡糖等氨基吡喃糖類(lèi)；葡聚糖等脫水糖類(lèi)；龍膽雙糖、蔗糖、纖維二糖、乳糖、別乳糖、麥芽糖、海藻糖、N-乙酰氨基乳糖、卡那霉素、春雷霉素等多糖類(lèi)；2-乙酰胺-2-脫氧吡喃半乳糖、2-乙酰胺-2-脫氧吡喃葡糖、2-乙酰胺-2-脫氧吡喃甘露糖、天冬氨酰葡基胺(glycosylamine)等N-乙酰吡喃糖類(lèi)、甘油類(lèi)等，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不良影響的取代基也可以被取代。
使醇化合物作用于2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的吡喃糖化合物，可以得到反式構(gòu)型的糖苷化合物，該反應(yīng)可以應(yīng)用將吡喃糖化合物的1位碳活性化，使醇化合物作用的現(xiàn)有公知的方法。該反應(yīng)可以用例如下述反應(yīng)式-2表示。
反應(yīng)式-2
[式中，Q1、Q1a、Q2與前述相同。Z表示基團(tuán)-S-R1、基團(tuán)-SO-R1、基團(tuán)-Se-R1、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1)3、基團(tuán)-PO(OR1)3。在此，R1表示碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、雜芳香族基團(tuán)，X表示鹵原子。] 碳數(shù)1～20的烷基例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等?？梢跃哂腥〈姆蓟c前述相同。雜芳香族基團(tuán)例如有吡啶基等。
將作為2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的吡喃糖化合物的式(1)表示的2-膦?；拎腔衔锘罨?，使作為醇化合物的式(2)表示的醇化合物作用，可以制造式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物。
在式(1)表示的2-膦?；拎腔衔镏?，Z為基團(tuán)-S-R1及基團(tuán)-SO-R1時(shí)，可以根據(jù)例如J.Am.Chem.Soc.，2001，123，9015及“Carbohydrates in Chemistry and Biology”Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 4(pp93-134)，將式(1)表示的2-膦酰基吡喃糖化合物活性化后，使式(2)表示的醇化合物反應(yīng)。
本反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，使用的溶劑可以列舉二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷等鹵系烴、甲苯等芳香族烴，優(yōu)選二氯甲烷及四氯乙烷，在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生影響的程度應(yīng)該為無(wú)水。相對(duì)化合物(1)每1kg，溶劑的使用量設(shè)定為1～100升、優(yōu)選為5～50升左右即可。
通過(guò)使2，6-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、苯亞磺酰哌啶(BSP)、三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)等作用來(lái)進(jìn)行化合物(1)的活化。
相對(duì)于化合物(1)1摩爾，DTBMP的使用量設(shè)定為1～5摩爾當(dāng)量左右、BSP的使用量設(shè)定為1～2當(dāng)量左右、Tf2O的使用量設(shè)定為1～2當(dāng)量左右即可。
本反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)水體系下進(jìn)行，優(yōu)選在分子篩(分子篩4A)等脫水劑的存在下進(jìn)行。
由于本反應(yīng)中間產(chǎn)生的活性種類(lèi)的熱穩(wěn)定性低，故優(yōu)選在-40℃以下的低溫下進(jìn)行。
如上所述，將化合物(1)活化后添加醇化合物(2)，由此可以制造2-膦?；?1，2-糖苷化合物(3)。
相對(duì)于化合物(1)1摩爾，醇化合物(2)的使用量設(shè)定為0.8～3摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1.0～2.0摩爾當(dāng)量即可。
反應(yīng)溫度可以在-80～-40℃的范圍內(nèi)任意設(shè)定，通常優(yōu)選-70～-45℃，反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通常設(shè)定為1分鐘～1小時(shí)左右即可。
式(1)表示的2-膦?；拎腔衔锟梢愿鶕?jù)例如下面的文獻(xiàn)記載進(jìn)行活化。
(a)Z為基團(tuán)-O-C(＝NH)CX13的情況“Preparative CarbohydrateChemistry”，Marcel Dekker，Inc.，1997，Chap 12(pp283-312)及“Carbohydrates in Chemistry and Biology”，Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 2(pp5-59) (b)Z為氯原子或溴原子的情況Angew.Chem Int.Ed.1982，21，155-224 (c)Z為氟原子的情況“Preparative Carbohydrate Chemistry”，Marcel Dekker，Inc.，1997，Chap 13(pp313-338) (d)Z為鏈烯氧基的情況“Preparative CarbohydrateChemistry”，Marcel Dekker，Inc.，1997，Chap 14(pp339-356)及“Carbohydrates in Chemistry and Biology”，Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 6(pp135-154) (e)Z為基團(tuán)-P(OR1)3的情況“Carbohydrates in Chemistry andBiology”，Wiley-VCH，2000，Vol.1，Chap 5(pp117-134) (f)Z為基團(tuán)-PO(OR1)3的情況J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1989，685及J.Am.Chem.Soc.2001，123，9545 根據(jù)本制造方法，與以前相比，可以抑制在1，2-反式型的吡喃糖化合物的葡糖化反應(yīng)中副生的原酸酯化合物的生成，可以以非常高的選擇性制造1，2-反式糖苷化合物。
將本發(fā)明的制造方法的效果簡(jiǎn)化為下面的圖-1表示。
圖-1
[式中，A、Q2、Z與前述相同。] 在圖-1中，本發(fā)明通過(guò)以特定的磷酸酯化合物為保護(hù)基，使用用該保護(hù)基(A)保護(hù)吡喃糖化合物的2位羥基而成的2-膦?；拎腔衔?I或III)，可以以高選擇性將使式(2)表示的醇化合物作用生成的O-糖苷化合物(II或IV)的吡喃糖環(huán)上1位的O-糖苷鍵和2位的保護(hù)羥基的立體構(gòu)型設(shè)定為反式構(gòu)型。而且，可以在使其作用的醇化合物的種類(lèi)沒(méi)有太大影響的情況下維持本立體選擇性。
在利用本制造方法制造成的式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物中，通過(guò)使用式(3a)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物使醇化合物作用，可以重新形成糖苷鍵。只要將使其作用的醇化合物設(shè)定為例如式(2a)表示的醇化合物，就可以進(jìn)一步形成糖苷鍵，可以根據(jù)重復(fù)次數(shù)任意延長(zhǎng)糖鏈。
Q1a-O-Q2a (3a) [式中，Q1a及Q2a與所述相同。] Q2a-OH(2a) [式中，Q2a與所述相同。] 上述得到的式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物及式(3a)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物是文獻(xiàn)未記載的新型化合物。
然后，可以從得到的各種糖苷化合物中容易地除去2位羥基的保護(hù)基A。
例如，如下述反應(yīng)式-3那樣，通過(guò)使堿作用于式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物，可以制造除去基團(tuán)A的式(4)表示的1，2-反式糖苷化合物。
反應(yīng)式-3 Q1a-O-Q2→Q3-O-Q4 (3)(4) [式中，Q1a、Q2、Q3、Q4與前述相同。] 作為使用的堿，可以列舉例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物。
這些堿可以同時(shí)使用一種或兩種以上，其使用量相對(duì)于化合物(3)設(shè)定為1～10當(dāng)量、優(yōu)選為2.0～5.0當(dāng)量即可。
本反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，作為使用的溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、異丙醇等醇類(lèi)、水或它們的混合溶劑、或者水或醇和四氫呋喃或二烷等的混合溶劑等。
這些溶劑的使用量，相對(duì)化合物(3)每1kg設(shè)定為1～100升左右、優(yōu)選5～20升左右即可。
反應(yīng)溫度可以在0℃～溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)任意設(shè)定，通常優(yōu)選室溫～60℃左右。反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通常為0.5～10小時(shí)左右足夠。

具體實(shí)施例方式 下面，列舉實(shí)施例，更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。另外，在下述中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，份是指重量份。表中，SPh表示苯硫基，Bn表示芐基，TBS表示叔丁基二甲基硅烷基，c-Hex表示環(huán)己基，Ph表示苯基，TCPN表示四氯鄰苯二甲?；?。
參考例1磷酸鹵化物A-X3的合成(A＝A-2、X3＝C1)
在磷酰氯(3.7g，24.0mmol)和三乙胺(4.9g，48.0mmol)溶液中，在室溫下加入2，3-二甲基-2，3-丁二醇(2.4g，20.0mmol)的二氯甲烷溶液(40.0ml)，在該溫度下攪拌2小時(shí)。當(dāng)在減壓下將得到的反應(yīng)物濃縮時(shí)，得到粗生成物。利用升華精制以80％的收率得到上述目的化合物的白色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.51(s，6H)，1.53(s，6H). 實(shí)施例1 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(1，1，2，2-四甲基二亞甲基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
在60-72％氫化鈉(80.0mg，2.0mmol)的溶液中，在室溫下加入使3，4，6-三-O-芐基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷(542.7mg，1.0mmol)溶解于THF 2.0ml而成的溶液。30分鐘后，在反應(yīng)液中加入2，3-二甲基-2，3-丁烯氯膦酸酯(297.9mg，1.5mmol)。3.5小時(shí)后用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。將有機(jī)層進(jìn)行分離，將水層部用醋酸乙酯萃取，萃取有機(jī)層全部合并用飽和食鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥后，進(jìn)行過(guò)濾處理，將濾液在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾除去有機(jī)溶劑，得到粗生成物。
利用閃蒸色譜法(硅膠37g；用40％醋酸乙酯-正己烷洗脫)得到標(biāo)記化合物(456.5mg)。
收率65％ 性質(zhì)非晶質(zhì)粉體 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.42(s，3H)，1.49(s，3H)，3.50-3.57(m，1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，3.77(dd，J＝11.0，1.4Hz，1H)，4.42-4.52(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.53(d，J＝12.8Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.66(d，J＝10.0Hz，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，2H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.35(m，14H)，7.38-7.43(m，2H)，7.60-7.66(m，2H). 13C NMR (100MHz，CDCl3)23.67(CH3，JCP＝4.6Hz)，23.72(CH3，JCP＝5.4Hz)，24.02(CH3，JCP＝5.3Hz)，24.15(CH3，JCP＝5.4Hz)，68.89(CH2)，73.42(CH2)，74.92(CH2)，75.39(CH2)，77.55(CH)，77.95(CH，JCP＝6.9Hz)，79.37(CH)，84.94(CH，JCP＝3.1Hz)，86.82(CH，JCP＝3.8Hz)，88.20(C)，88.38(C)，127.51(CH)，127.54(CH)，127.62(CH，2C)，127.75(CH，2C)，127.84(CH，2C)，128.11(CH，2C)，128.17(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，128.74(CH，2C)，132.86(CH，2C)，133.09(C)，137.92(C)，138.07(C)，138.18(C). 下面，同樣操作進(jìn)行實(shí)施例2～10。
實(shí)施例2 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(二苯氧基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率57％ 性質(zhì)白色粉末 1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.53-3.60(m，1H)，3.66-3.85(m，4H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55(d，J＝11.6Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54-4.66(m，1H)，4.73(d，J＝8.8Hz，1H)，4.73(d，J＝9.6Hz，1H)，4.83(d，J＝10.4Hz，1H)，4.90(d，J＝10.4Hz，1H)，7.00-7.53(m，30H). 實(shí)施例3 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(三亞甲基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率52％ 性質(zhì)非晶質(zhì)粉體 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.73-1.87(m，1H)，1.96-2.11(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.66(dd，J＝9.8，8.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，3.86(t，J＝8.6Hz，1H)，4.32-4.23(m，5H)，4.54(d，J＝12.4Hz，1H)，4.57(d，J＝11.2Hz，1H)，4.59(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.79(d，J＝10.0Hz，1H)，4.82(d，J＝10.4Hz，1H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.22-7.39(m，14H)，7.40-7.45(m，2H)，7.61-7.67(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)25.86(CH2，JCP＝6.9Hz)，68.41(CH2，JCP＝8.4Hz)，68.48(CH2，JCP＝6.8Hz)，68.82(CH2)，73.39(CH2)，74.87(CH2)，75.34(CH2)，77.65(CH，JCP＝3.8Hz)，77.66(CH)，79.31(CH)，84.63(CH，JCP＝1.5Hz)，85.94(CH，JCP＝4.6Hz)，127.53(CH)，127.58(CH，2C)，127.60(CH)，127.78(CH)，127.83(CH，2C)，127.94(CH)，128.07(CH，2C)，128.27(CH，2C)，128.31(CH，2C)，128.38(CH，2C)，128.85(CH，2C)，132.19(C)，132.91(CH，2C)，137.83(C)，137.97(C)，138.15(C). HRMS(FAB)m/z理論值C36H40O8PS(M+H)+，663.2182；實(shí)測(cè)值663.2194. 實(shí)施例4 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(2-甲基三亞甲基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率55％(非對(duì)映異構(gòu)物率7921) 性質(zhì)白色粉體 HRMS(FAB)m/z理論值C37H42O8PS(M+H)+，677.2338；實(shí)測(cè)值677.2346. 實(shí)施例5 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-[(1R，3R)-1，3-二甲基三亞甲基膦?；鵠-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率51％ 性質(zhì)非晶質(zhì)粉體 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.31(dd，J＝6.4，1.6Hz，3H)，1.45(dd，J＝6.6，1.0Hz，1H)，1.80-1.88(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.8，1.6Hz，1H)，3.84(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38-4.50(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.53(d，J＝11.2Hz，1H)，4.57(d，J＝11.6Hz，1H)，4.67-4.77(m，1H)，4.74(d，J＝10.4Hz，2H)，4.79(d，J＝10.4Hz，1H)，4.78-4.90(m，1H)，4.94(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.22-7.34(m，16H)，7.38-7.43(m，2H)，7.59-7.64(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)21.26(CH3，JCP＝3.8Hz)，21.72(CH3，JCP＝6.9Hz)，37.71(CH2，JCP＝6.1Hz)，68.89(CH2)，72.83(CH，JCP＝6.9Hz)，73.39(CH2)，74.01(CH，JCP＝6.1Hz)，74.90(CH2)，75.24(CH2)，77.62(CH)，78.02(CH，JCP＝6.9Hz)，79.24(CH)，84.79(CH，JCP＝2.3Hz)，86.36(CH，JCP＝3.8Hz)，127.52(CH，2C)，127.60(CH，2C)，127.76(CH，2C)，127.86(CH，4C)，128.20(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，128.80(CH，2C)，132.72(CH，2C)，132.82(C)，137.88(C)，138.13(C)，138.19(C). HRMS(FAB)m/z理論值C38H44O8PS(M+H)+，691.2495；實(shí)測(cè)值691.2491. 實(shí)施例6 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-[(1S，3S)-1，3-二甲基三亞甲基膦?；鵠-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率48％ 性質(zhì)非晶質(zhì)粉體 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.37(dd，J＝6.4，0.8Hz，3H)，1.45(dd，J＝6.4，2.0Hz，3H)，1.80-1.88(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.67(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.73(t，J＝8.4Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，4.43(ddd，J＝11.4，9.4，9.0Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.69(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(d，J＝10.8Hz，2H)，4.71-4.84(m，2H)，4.99(d，i＝10.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.21-7.36(m，14H)，7.39-7.44(m，2H)，7.58-7.64(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)21.30(CH3，JCP＝5.4Hz)，21.86(CH3，JCP＝7.6Hz)，37.79(CH2，JCP＝6.9Hz)，68.93(CH2)，72.54(CH，JCP＝6.1Hz)，73.39(CH2)，74.04(CH，JCP＝6.9Hz)，74.93(CH2)，75.46(CH2)，77.44(CH)，77.56(CH，JCP＝6.8Hz)，79.36(CH)，85.11(CH，JCP＝2.3Hz)，86.11(CH，JCP＝4.6Hz)，127.52(CH)，127.54(CH)，127.58(CH，2C)，127.76(CH)，127.83(CH)，127.88(CH，2C)，128.12(CH，2C)，128.22(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，128.83(CH，2C)，132.47(C)，132.79(CH，2C)，137.89(C)，138.08(C)，138.18(C). HRMS(FAB)m/z理論值C38H44O8PS(M+H)+，691.2495；實(shí)測(cè)值691.2515. 實(shí)施例7 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(1，1-二甲基三亞甲基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率54％(非對(duì)映異構(gòu)物率69∶31) 性質(zhì)非晶質(zhì)粉體 HRMS(FAB)m/z理論值C38H44O8PS(M+H)+，691.2495；實(shí)測(cè)值691.2483. 實(shí)施例8 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(1，1，3，3-四甲基三亞甲基膦?；?-β-D-硫代-吡喃葡萄糖苷
收率91％ 性質(zhì)非晶質(zhì)粉末 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.36(s，3H)，1.48(s，3H)，1.49(s，3H)，1.57(s，3H)，1.97(dd，J＝14.8，0.8Hz，1H)，2.04(dd，J＝14.8，1.2Hz，1H)，3.55(ddd，J＝9.7，4.9，1.7Hz，1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.64-3.76(m，3H)，4.45-4.50(m，1H)，4.52(d，J＝10.4Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.68(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(d，J＝11.2Hz，1H)，4.77(d，J＝10.0Hz，1H)，5.01(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.23-7.33(m，14H)，7.42-7.44(m，2H)，7.61-7.63(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)30.53(d，JCP＝3.8Hz，CH3)，30.56(d，JCP＝3.8Hz，CH3)，30.69(d，JCP＝5.3Hz，CH3)，31.10(d，JCP＝5.4Hz，CH3)，47.30(d，JCP＝6.8Hz，CH2)，68.97(CH2)，73.38(CH2)，74.86(CH2)，75.11(CH2)，77.56(CH)，77.73(d，JCP＝6.8Hz，CH)，79.25(CH)，82.13(d，JCP＝6.1Hz，C)，82.19(d，JCP＝6.1Hz，C)，85.11(d，JCP＝2.3Hz，CH)，86.70(d，JCP＝54.6Hz，CH)，127.36(CH)，127.48(CH)，127.60(CH，3C)，127.72(CH，2C)，127.79(CH，2C)，127.88(CH，2C)，128.10(CH，2C)，128.28(CH，2C)，128.33(CH，2C)，128.73(CH，2C)，132.56(CH，2C)，133.26(C)，137.91(C)，138.20(C)，138.31(C). HRMS(FAB)m/z理論值C40H48O8PS(M+H)+，719.2808；實(shí)測(cè)值719.2810. 實(shí)施例9 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(2，2-二甲基三亞甲基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率94％ 性質(zhì)非晶質(zhì)粉末 1H NMR(400MHz，CDCl3)0.90(s，3H)，1.24(s，3H)，3.53-3.60(m，1H)，3.62(t，J＝9.2Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，3.83(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86-4.02(m，2H)，4.12(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，4.40(dt，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(d，J＝12.8Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.75(d，J＝12.8Hz，1H)，4.75(d，J＝9.6Hz，1H)，4.78(d，J＝10.0Hz，1H)，4.92(d，J＝10.4Hz，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.22-7.36(m，14H)，7.36-7.41(m，2H)，7.58-7.63(m，2H). 實(shí)施例10 苯基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(亞芐基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率84％ 性質(zhì)白色粉體 1H NMR(400MHz，CDCl3)3.55(ddd，J＝9.6，4.6，1.8Hz，1H)，3.64(t，J＝9.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.73-3.82(m，2H)，4.44-4.54(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(d，J＝11.6Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(d，J＝10.6Hz，1H)，4.82(d，J＝10.6Hz，1H)，4.92-5.05(m，2H)，5.19-5.36(m，3H)，7.13-7.20(m，2H)，7.20-7.37(m，18H)，7.38-7.43(m，2H)，7.60-7.65(m，2H). 實(shí)施例11 環(huán)己基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(1，1，2，2-四甲基二亞甲基膦?；?-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
在加入有由實(shí)施例1制造好的2-膦?；搅蚧擒栈衔?63.9mg，0.09mmol)、BSP(20.9mg，0.10mmol)、DTBMP(39.0mg，0.18mmol)和約90mg的分子篩4A的二氯甲烷0.9ml的混合溶液中，在60℃下加入Tf2O(33.9mg，0.12mmol)。30分鐘后加入環(huán)己醇(13.0mg，0.14mmol)。30分鐘后進(jìn)一步加入Et3N(0.09ml)，將反應(yīng)驟冷，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和。將有機(jī)層分離，將水層部用醋酸乙酯萃取3次，萃取有機(jī)層全部合并用飽和食鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥后，進(jìn)行過(guò)濾，將濾液在減壓下蒸餾除去有機(jī)溶劑。將殘?jiān)M(jìn)行閃蒸色譜分析，得到標(biāo)記化合物。
收率87％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉末 異構(gòu)體比 α體∶β體＝＜1∶99 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.17-1.30(m，2H)，1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，1.44-1.58(m，4H)，1.72-1.82(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，3.47(ddd，J＝9.7，5.3，1.9Hz 1H)，3.57(t，J＝9.2hz，1H)，3.60-3.71(m，2H)，3.69(t，J＝9.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，4.40(ddd，J＝10.7，9.1，7.9Hz 1H)，4.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(d，J＝11.2Hz，1H)，4.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，1H)，4.73(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝10.8Hz，1H)，4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.23-7.35(m，11H)，7.38-7.43(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)23.70(CH3，JCP＝3.1Hz)，23.76(CH3，JCP＝3.0Hz)，23.81(CH2)，23.91(CH2)，24.09(CH3，JCP＝2.2Hz)，24.15(CH3，JCP＝3.1Hz)，25.64(CH2)，31.48(CH2)，33.37(CH2)，68.96(CH2)，73.36(CH2)，74.89(CH2)，75.04(CH2)，75.07(CH)，77.75(CH)，78.03(CH)，79.55(CH，JCP＝6.8Hz)，83.56(CH，JCP＝4.6Hz)，87.88(C，JCP＝9.2Hz，2C)，99.68(CH，JCP＝3.1Hz)，127.48(CH)，127.53(CH)，127.62(CH，2C)，127.69(CH)，127.91(CH，2C)，128.20(CH，2C)，128.28(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.33(CH，2C)，137.99(C)，138.21(C)，138.24(C). 下面，同樣操作進(jìn)行實(shí)施例12～22。
實(shí)施例12 甲基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(二苯氧基膦?；?-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率88％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉末 異構(gòu)體比α體∶β體＝＜1∶99 1H NMR(400MHz，CDCl3)3.35(s，3H)，3.50(ddd，J＝9.6.，4.4，2.0Hz，1H)，3.65-3.80(m，4H)，4.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48-4.57(m，3H)，4.61(d，J＝12.4Hz，1H)，4.75(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(d，J＝12.4Hz，1H)，4.83(d，J＝10.8Hz，1H)，7.05-7.35(m，15H). 實(shí)施例13 環(huán)己基 3，4，6-三-O-芐基-2-O-(三亞甲基膦?；?-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率84％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉末 異構(gòu)體比 α體∶β體＝＜1∶99 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.12-1.59(m，6H)，1.70-1.82(m，3H)，1.91-2.04(m，2H)，2.12-2.26(m，1H)，3.51(ddd，J＝9.7，5.1，1.9Hz 1H)，3.58-3.72(m，3H)，3.73(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，3.80(t，J＝9.0Hz，1H)，4.27(ddd，J＝11.8，9.2，7.8Hz，1H)，4.30-4.46(m，4H)，4.54(d，J＝11.2Hz，1H)，4.54(d，J＝12.4Hz，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，4.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(d，J＝10.0Hz，2H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23-7.36(m，11H)，7.38-7.43(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)24.03(CH2)，24.13(CH2)，25.55(CH2)，25.91(CH2，JCP＝6.9Hz)，31.74(CH2)，33.64(CH2)，68.18(CH2，JCP＝6.9Hz)，68.28(CH2，JCP＝7.7Hz)，68.79(CH2)，73.34(CH2)，74.86(CH2)，74.89(CH)，74.25(CH2)，77.89(CH)，78.01(CH)，79.49(CH，JCP＝6.8Hz)，83.50(CH，JCP＝3.0Hz)，99.28(CH，JCP＝3.1Hz)，127.52(CH)，127.59(CH，3C)，127.75(CH)，127.85(CH，2C)，128.17(CH，2C)，128.24(CH，2C)，128.30(CH，2C)，128.36(CH，2C)，137.87(C)，138.12(C)，138.14(C). HRMS(FAB)m/z理論值C36H46O9P(M+H)+，653.2879；實(shí)測(cè)值653.2886. 實(shí)施例14 環(huán)己基 3，4，6-三-O-芐基-2-O-(2-甲基三亞甲基膦?；?-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率82％(非對(duì)映異構(gòu)物率80∶20) 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 α體∶β體＝＜1∶99 實(shí)施例15 環(huán)己基3，4，6-三-O-芐基-2-O-[(1R，3R)-1，3-二甲基三亞甲基膦酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率65％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 異構(gòu)體比 α體∶β體＝0∶100 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.14-1.34(m，3H)，1.34-1.56(m，9H)，1.70-2.02(m，6H)，3.49(ddd，J＝9.9，5.1，1.9Hz 1H)，3.59(t，J＝9.2Hz，1H)，3.61-3.72(m，2H)，3.73(dd，J＝10.8，2.0hz，1H)，3.76(t，J＝8.8Hz，1H)，4.29(ddd，J＝12.0，9.2，8.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.54(d，J＝12.0Hz，1H)，4.57(d，J＝10.0Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62-4.73(m，1H)，4.73-4.84(m，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.23-7.35(m，11H)，7.39-7.44(m，2H). 實(shí)施例16 環(huán)己基3，4，6-三-O-芐基-2-O-[(1S，3S)-1，3-二甲基三亞甲基膦酰基]-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率81％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 異構(gòu)體比 α體∶β體＝＜1∶99 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.13-1.34(m，3H)，1.34-1.58(m，9H)，1.72-2.03(m，6H)，3.49(ddd，J＝9.8，5.0，2.0Hz，1H)，3.59(t，J＝9.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，3.73(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，3.73(t，J＝8.8Hz，1H)，4.29(ddd，J＝11.4，9.2，7.8Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.54(d，J＝12.0Hz，1H)，4.56(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59(d，J＝12.OHz，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.72-4.84(m，1H)，4.75(d，J＝10.4Hz，1H)，4.79(d，J＝10.8Hz，1H)，4.98(d，J＝10.8Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.36(m，11H)，7.39-7.45(m，2H). 13C NMR (100MHz，CDCl3)21.35(CH3，JCP＝5.3Hz)，21.75(CH3，JCP＝6.8Hz)，23.92(CH2)，24.05(CH2)，25.59(CH2)，31.68(CH2)，33.52(CH2)，37.83(CH2，JCP＝6.8Hz)，68.87(CH2)，72.61(CH，JCP＝6.8Hz)，73.24(CH，JCP＝6.1Hz)，73.31(CH2)，74.86(CH2)，74.92(CH)，75.28(CH2)，77.77(CH，2C)，79.45(CH，JCP＝7.7Hz)，83.80(CH，JCP＝3.8Hz)，99.45(CH，JCP＝3.8Hz)，127.46(CH)，127.50(CH)，127.57(CH，2C)，127.69(CH)，127.85(CH，2C)，128.17(CH，4C)，128.25(CH，2C)，128.31(CH，2C)，137.91(C)，138.15(C)，138.18(C). 實(shí)施例17 環(huán)己基3，4，6乙三-O-芐基-2-O-(1，1-二甲基三亞甲基膦?；?-β-D-吡喃葡萄糖苷。

收率40％(非對(duì)映異構(gòu)物率67∶33) 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 異構(gòu)體比 α體∶β體＝＜1∶99 實(shí)施例18 環(huán)己基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(1，1，3，3-四甲基三亞甲基膦?；?-β-D-吡喃葡萄糖苷.
收率34％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉末 異構(gòu)體比 α體∶β體＝＜1∶99 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-2.12(m，24H)，3.49(ddd，J＝9.8，5.2，1.8Hz，1H)，3.57(t，J＝7.4Hz，1H)，3.58-3.77(m，4H)，4.34(ddd，J＝11.8.9.0，7.8Hz，1H)，4.48-4.62(m，4H)，4.75(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.99(d，J＝10.4Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.22-7.35(m，11H)，7.40-7.45(m，2H). 實(shí)施例19 環(huán)己基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(2，2-二甲基三亞甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率77％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 異構(gòu)體比 α體∶β體＝0∶100 1H NMR(400MHz，CDCl3)0.87(s，3H)，1.12-1.58(m，8H)，1.70-1.82(m，3H)，1.90-2.04(m，2H)，3.50(ddd，J＝9.6，5.0，1.8Hz，1H)，3.61(t，J＝9.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，3.73(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.80(t，J＝9.0Hz，1H)，3.83-4.16(m，4H)，4.22-4.32(m，1H)，4.51-4.64(m，4H)，4.78(d，J＝10.4Hz，1H)，4.79(d，J＝11.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.36(m，11H)，7.37-7.44(m，2H). 實(shí)施例20 環(huán)己基3，4，6-三-O-芐基-2-O-(亞芐基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
收率87％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 異構(gòu)體比 α體∶β體＝＜1∶99 1H NMR(400MHz，CDCl3) 1.17-1.68(m，5H)，1.71-1.84(m，3H)，1.90-2.02(m，2H)，3.49(ddd，J＝9.7，5.1，1.9Hz 1H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.64-3.74(m，1H)，3.73(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.75(t，J＝9.0Hz，1H)，4.39(dt，J＝9.6，7.9Hz 1H)，4.50-4.62(m，4H)，4.78(d，J＝10.4Hz，2H)，4.97(d，J＝10.8Hz，1H)，5.04-5.32(m，4H)，7.14-7.68(m，19H). 實(shí)施例21 2，3，6-三-O-芐基-4-O-[3′，4′，6′-三-O-芐基-2′-O-(1，1，2，2-四甲基二亞甲基膦酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率56％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉體 異構(gòu)體比 α體∶β體＝9∶91 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，3.34(br dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，3.42(t，J＝9.4Hz，1H)，3.47-3.56(m，3H)，3.60-3.80(m，4H)，3.95(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，4.08(t，J＝9.4Hz，1H)，4.33(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37-4.49(m，1H)，4.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63(d，J＝10.0Hz，1H)，4.68-4.76(m，6H)，4.87(d，J＝10.8Hz，1H)，5.13(d，J＝11.2Hz，1H)，7.10-7.16(m，4H)，7.18-7.35(m，27H)，7.36-7.40(m，2H)，7.54-7.60(m，2H). 13C NMR (100MHz，CDCl3)23.69(CH3，JCP＝6.9Hz)，23.87(CH3，JCP＝6.9Hz)，24.11(CH3，JCP＝3.0Hz)，24.43(CH3，JCP＝3.8Hz)，68.27(CH2)，68.77(CH2)，73.27(CH2)，73.47(CH2)，74.74(CH2)，75.13(CH2)，75.21(CH2)，75.30(CH)，75.68(CH2)，76.04(CH)，77.88(CH)，78.83(CH)，79.67(CH，JCP＝6.9Hz)，79.79(CH)，83.24(CH，JCP＝3.8Hz)，84.85(CH)，87.09(CH)，87.92(C)，88.33(C)，99.99(CH，JCP＝3.9Hz)，126.94(CH)，127.21(CH)，127.28(CH)，127.34(CH，2C)，127.39(CH)，127.42(CH)，127.52(CH)，127.55(CH，3C)，127.60(CH，2C)，127.85(CH，2C)，127.88(CH，6H)，128.06(CH，2C)，128.09(CH，4C)，128.18(CH，2C)，128.33(CH，2C)，128.67(CH，2C)，132.10(CH，2C)，133.34(C)，137.88(C)，137.97(C)，138.05(C)，138.13(C).138.14(C)，138.99(C). HRMS(FAB)m/z理論值C66H74O13PS(M+H)+，1137.4588；實(shí)測(cè)值1137.4596. 實(shí)施例22 6-O-[6′-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2′-O-(2，2-二甲基三亞甲基膦?；?-3′，4′-O-亞丙基(propyridene)-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-O-(2，2-二甲基三亞甲基膦?；?-3，4-O-亞丙基(propyridene)-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷
收率67％(α∶β＝9∶91) 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉末 異構(gòu)體比 α體∶β體＝9∶91 1H NMR(400MHz，CDCl3)0.07(s，6H)，0.77(s，3H)，0.89(s，3H)，0.89(s，9H)，1.19(s，3H)，1.25(s，3H)，1.34(s，3H)，1.35(s，3H)，1.51(s，3H)，1.56(s，3H)，3.70-4.28(m，17H)，4.32-4.49(m，3H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.36(m，3H)，7.52-7.58(m，2H). 實(shí)施例23(保護(hù)基的脫離) 2，3，6-三-O-芐基-4-O-[2′-O-乙?；?3′，4′，6′-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷的脫保護(hù)
在由實(shí)施例21制造的2-膦?；?1，2-糖苷化合物(20.5mg，0.018mmol)中，在室溫下加入1，4-二烷(0.50ml)的鈉(7.6mg，0.331mmol)溶液，2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液中和。將有機(jī)層分離，將水層用醋酸乙酯萃取3次。將萃取液與有機(jī)層合并用飽和食鹽水沖洗，用硫酸鎂進(jìn)行干燥后，在減壓下進(jìn)行濃縮，得到殘?jiān)?20.5mg)。該殘?jiān)浅?位膦酰基后的醇體。
使該殘?jiān)?14.9mg)溶解于二氯甲烷(0.5ml)，在室溫下加入醋酸酐(8.0mg，0.078mmol)、采集乙胺(8.0mg，0.079mmol)及DMAP(1.0mg，0.0082mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，將有機(jī)層分離，將水層用醋酸乙酯萃取3次。將萃取液與有機(jī)層合并用飽和食鹽水沖洗，用硫酸鎂進(jìn)行干燥后，在減壓下進(jìn)行濃縮，將得到的殘?jiān)瞄W蒸色譜法(硅膠1.0g；用30％醋酸乙酯-正己烷洗脫)進(jìn)行精制，得到2-乙酰氧基糖苷化合物。
收率90％ 性質(zhì)白色非晶質(zhì)粉末 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.82(s，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.30(dt，J＝9.9，2.7Hz，1H)，3.35(t，J＝9.2Hz，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.32-3.72(m，5H)，3.87(t，J＝9.6Hz，1H)，4.22-4.32(m，2H)，4.44(d，J＝12.0Hz，2H)，4.47-4.73(m，9H)，4.88(dd，J＝9.0，8.2Hz，1H)，5.03(d，J＝11.6Hz，1H)，7.04-7.28(m，33H)，7.43-7.49(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3)21.08(CH3)，68.07(CH2)，68.60(CH2)，73.23(CH2)，73.52(CH2)，73.65(CH)，74.87(CH2)，75.07(CH2)，75.16(CH)，75.30(CH2)，75.39(CH2)，76.62(CH)，77.98(CH)，78.98(CH)，80.23(CH)，83.01(CH)，84.75(CH)，87.40(CH)，100.28(CH)，127.00(CH)，127.30(CH，2C)，127.39(CH，2C)，127.44(CH，2C)，127.57(CH，4C)，127.60(CH)，127.65(CH，2C)，127.68(CH)，127.79(CH，2C)，127.96(CH，2C)，128.04(CH，2C)，128.13(CH，4C)，128.26(CH，2C)，128.30(CH，4C)，128.72(CH，2C)，131.85(CH，2C)，133.52(C)，137.73(C)，137.87(C)，137.90(C)，137.96(C)，138.06(C)，138.94(C)，169.09(C＝O). 工業(yè)上利用的可能性 根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)將作為呋喃糖化合物或吡喃糖化合物的2位羥基的保護(hù)基的某特定的磷酸酯(膦?；?用作糖苷化反應(yīng)中的糖供給體，可以選擇性地形成1，2-反式型的糖苷鍵，可以抑制相當(dāng)于原酸酯的副產(chǎn)物的生成。而且，可以任意延長(zhǎng)糖鏈。
權(quán)利要求
1.一種相對(duì)于2位羥基選擇性地制造反式構(gòu)型的糖苷化合物的方法，其是由(a)呋喃糖化合物或吡喃糖化合物和(b)醇化合物得到糖苷化合物的方法，其特征在于，使用2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物，
其中，R2及R3表示相同或不同的碳數(shù)1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者R2及R3相互鍵合表示碳數(shù)2～4的亞烷基(該亞烷基可以用碳數(shù)1～4的烷基取代，也可以?shī)A有亞苯基)，m及n表示0或1的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的制造反式構(gòu)型的糖苷化合物的方法，其中，呋喃糖化合物為阿拉伯呋喃糖、赤蘚呋喃糖、呋喃葡糖、呋喃核糖、呋喃蘇阿糖(threofuranose)或呋喃木糖；吡喃糖化合物為阿拉伯吡喃糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡糖、吡喃半乳糖、ダロピラノ一ス(glopyranose)、吡喃甘露糖、吡喃核糖、吡喃木糖或吡喃葡萄糖醛酸；醇化合物為碳數(shù)1～4的脂肪族醇類(lèi)、碳數(shù)5～8的脂環(huán)式醇類(lèi)、芳香族醇類(lèi)、呋喃糖類(lèi)、吡喃糖類(lèi)、氨基吡喃糖類(lèi)、脫水糖類(lèi)、多糖類(lèi)、N-乙酰吡喃糖類(lèi)或甘油類(lèi)。
3.一種式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦?；拎腔衔?，
Q1-Z(1)
式中，Z表示基團(tuán)-S-R1、基團(tuán)-SO-R1、基團(tuán)-Se-R1、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1)3、基團(tuán)-PO(OR1)3。在此，R1表示碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、雜芳香族基團(tuán)，X表示鹵原子，R4、R5、R6相同或不同，表示糖羥基的保護(hù)基，E表示亞甲基或羰基，A與前述相同，
Q2-OH(2)
式中，Q2表示碳數(shù)1～4的烷基、可以在任意位置具有取代基的碳數(shù)5～8的環(huán)烷基或下述基團(tuán)，
L1是基團(tuán)-OA1、-OG、-N(J1)(J2)，
A1表示下面所示的基團(tuán)，G表示糖羥基的保護(hù)基，J1及J2表示氫原子或氨基的保護(hù)基，
在此，R2′及R3′相同或不同，表示碳數(shù)1～4的烷基、可以具有取代基的芳基，或者R2′及R3′相互鍵合表示碳數(shù)2～4的亞烷基(該亞烷基可以用碳數(shù)1～4的烷基取代，也可以?shī)A有亞苯基)，m′及n′表示0或1的整數(shù)，Z1表示基團(tuán)-S-R1′、基團(tuán)-SO-R1′、基團(tuán)-Se-R1′、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX′3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1′)3、基團(tuán)-PO(OR1′)3、-OG1，在此，R1′表示碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的芳基、雜芳香族基團(tuán)，X′表示鹵原子，G1表示糖羥基的保護(hù)基，R7、R8、R9相同或不同，表示糖羥基的保護(hù)基，E1表示亞甲基或羰基，
Q1a-O-Q2(3)
式中，Q2、A、R4、R5、R6與前述相同。
4.一種式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(2a)表示的醇化合物作用于式(1)表示的2-膦?；拎腔衔铮?br> Q2a-OH(2a)
式中，Q2a表示下述的基團(tuán)，A1、R7、R8、R9、E1與前述相同，Z2表示基團(tuán)-S-R1′、基團(tuán)-SO-R1′、基團(tuán)-Se-R1′、基團(tuán)-O-C(＝NH)CX′3、鹵原子、烷氧基、鏈烯氧基、基團(tuán)-P(OR1′)3、基團(tuán)-PO(OR1′)3，R1′、X′與前述相同，
Q1a-O-Q2a(3a)
式中，Q1a及Q2a與前述相同。
5.一種2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，其反復(fù)進(jìn)行至少1次以上使醇化合物作用于式(3a)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物的工序。
6.一種式(4)表示的1，2-反式糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使堿作用于式(3)表示的2-膦酰基-1，2-反式糖苷化合物，
Q3-O-Q4(4)
式中，R4、R5、R6、E與前述相同，Q4表示碳數(shù)1～4的烷基、可以在任意位置具有取代基的碳數(shù)5～8的環(huán)烷基或下述的基團(tuán)，
L2是基團(tuán)-OH、-OG、-N(J1)(J2)，
Z1、R7、R8、R9、E1、G、J1、J2與前述相同。
7.式(1)表示的2-膦?；拎腔衔铩?br> 8.式(3)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物。
9.式(3a)表示的2-膦?；?1，2-反式糖苷化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種相對(duì)于2位羥基選擇性地制造反式構(gòu)型的糖苷化合物的方法，其由(a)呋喃糖化合物或吡喃糖化合物和(b)醇化合物得到糖苷化合物，其特征在于，使用2位羥基用基團(tuán)A保護(hù)的、可以具有取代基的呋喃糖化合物或可以具有取代基的吡喃糖化合物，(A)[R2及R3表示相同或不同的碳數(shù)1～4的烷基、具有取代基的芳基，或者R2及R3相互鍵合表示碳數(shù)2～4的亞烷基(該亞烷基可以用碳數(shù)1～4的烷基取代，也可以?shī)A有亞苯基)。m及n表示0或1的整數(shù)]。
文檔編號(hào)C07H17/00GK101111507SQ20068000375
公開(kāi)日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者山子茂 申請(qǐng)人:大塚化學(xué)株式會(huì)社