專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)米格列醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)糖尿病治療藥物米格列醇(Miglitol)的合成方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是最常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌代謝失調(diào)引起的疾病。糖尿病是僅次于心血管疾病的第二號(hào)疾病，WHO調(diào)查結(jié)果顯示，目前全世界有數(shù)億糖尿病患者，其中，90％以上是II型糖尿病患者。隨著人民生活水平的提高和營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)的改善，糖尿病等慢性非傳染疾病正在呈流行趨勢(shì)。我國(guó)每年新增糖尿病患者120萬(wàn)人。
治療糖尿病的藥物主要有雙胍類(如甲福明)、磺脲類(如格列吡嗪)、葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇)以及噻唑烷雙酮類胰島素增敏劑(如羅格列酮)等。米格列醇(Miglitol)是德國(guó)拜耳制藥公司1980年代初研究開(kāi)發(fā)的一種新型降糖藥，化學(xué)名為[2R，3R，4R，5S-1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3，4，5-三羥基哌啶三醇]?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為 米格列醇是一種口服α-葡萄糖苷酶抑制劑，適用于配合飲食治療II型糖尿病，其功能主要是降低患者餐后血糖水平，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
Fonacea等人在Tetrahedron Lett.，2000，41，7313中介紹了通過(guò)化學(xué)方法合成米格列醇。專利EP49858、EP55431、DE3024901中也描述了米格列醇的合成。依照這些專利，米格列醇可用葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺為原料制備。但是，這三份專利內(nèi)容均未設(shè)計(jì)葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺的制備。美國(guó)專利US4611058描述了由四氫呋喃糖衍生物經(jīng)硼氫化物還原合成米格列醇，但該方法收率較低，從而導(dǎo)致成本過(guò)高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，提供比較所有技術(shù)的產(chǎn)率要高、反應(yīng)時(shí)間要短、成本較低、低污染的米格列醇的合成方法。
發(fā)明的公開(kāi)鑒于目前米格列醇合成方法存在的難點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種以四氫呋喃糖衍生物為原料，操作簡(jiǎn)便，成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)米格列醇。
本發(fā)明采用四氫呋喃糖衍生物為原料，經(jīng)催化氫化制備米格列醇。
上述反應(yīng)路線為 本發(fā)明采用的催化劑為RaNi、1％～5％Pd/C、Pd-CaCO3中的一種；采用的溶劑為醇類、水或其混合物；例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、水，或其混合物；氫化壓力為0.01～10Mpa；反應(yīng)溫度為0～100℃；反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例在100L高壓釜中，加入5.0Kg四氫呋喃糖衍生物(純度98％)，95％乙醇60L。用氮?dú)庵脫Q后加入RaNi 600克，鼓入氫氣，保持氫氣壓力為0.5～1MPa，緩慢升溫至80℃反應(yīng)。
用TLC跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)完全。卸除氫氣壓力，用氮?dú)庵脫Q，氮?dú)鈮簽V，濾渣(RaNi)可用于下一批反應(yīng)；濾液用冰水浴冷卻，得米格列醇粗品4.6(純度97.5％)；用乙醇/水(10∶1)重結(jié)晶，得米格列醇精品4.5Kg(純度98.9％)。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變化對(duì)于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種以四氫呋喃糖衍生物為原料制備米格列醇的方法，該方法適于工業(yè)化生產(chǎn)。
2.權(quán)利要求1的方法，原料四氫呋喃糖衍生物得結(jié)構(gòu)為
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于采用的催化劑為RaNi、1％～5％Pd/C、Pd-CaCO3中的一種；采用的溶劑為醇類、水或其混合物；例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、水，或其混合物；氫化壓力為0.01～10Mpa；反應(yīng)溫度為0～100℃；反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種以四氫呋喃糖衍生物為原料制備米格列醇的方法。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于操作簡(jiǎn)便、收率高、對(duì)環(huán)境污染??；該方法適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/20GK1740166SQ20051010520
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者趙志全, 彭立增 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司