專利名稱：美洛西林鈉溶媒結(jié)晶工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體說是提供了一種美洛西林鈉的溶媒結(jié)晶制備工藝。
背景技術(shù)：
美洛西林鈉(硫苯咪唑青霉素)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(a)所示，為半合成廣譜青霉素，對綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、淋球菌、腦膜炎球菌、鏈球菌和擬桿菌屬抗菌作用較強，并且對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。
有關(guān)美洛西林鈉的合成，目前已經(jīng)報道了兩種合成路線，即以6-氨基青霉烷酸為起始原料和以氨芐西林為起始原料的兩種路線。在以氨芐西林為原料的溶媒結(jié)晶制備工藝中，如中國專利申請(公開號CN1634929A)報道步驟如下由氨芐西林與1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在反應(yīng)體系溫度為15～18℃，pH值為6.5～7.0的條件下進行酰化反應(yīng)制得美洛西林酸鈉，反應(yīng)液中加入乙酸乙酯后用鹽酸酸化至水層pH值為1.8～2.2，取乙酸乙酯層，加入占乙酸乙酯體積15％～20％的甲醇形成混合溶媒，攪拌下快速加入鈉成鹽劑使美洛西林酸成鹽，析出結(jié)晶得美洛西林鈉。
由于生產(chǎn)美洛西林鈉的原料美洛西林酸的合成已成為普通工藝，已有商品出售，原料易得。但對美洛西林鈉結(jié)晶過程的條件控制卻影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量如晶形、純度、溶解度等。本發(fā)明的研究人員經(jīng)過對不同條件的比較和摸索，完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種成本低、操作方便、產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好的制備美洛西林鈉結(jié)晶的工藝。
本發(fā)明的美洛西林鈉溶媒結(jié)晶工藝，包括以下步驟(1)成鹽劑的制備將異辛酸鈉溶于乙酸乙酯或異丙醇中，加入4～6％活性炭，攪拌30min后，0.22微米微孔濾膜過濾備用。其中異辛酸鈉的重量與乙酸乙酯或異丙醇的體積比為1∶6～9，優(yōu)選比例為1∶8。維持體系反應(yīng)溫度31±10℃。
(2)美洛西林酸溶液的制備將美洛西林酸溶解在由乙酸乙酯、乙酸甲酯和無水乙醇組成的混合溶媒中，以活性炭脫熱源及雜質(zhì)后備用。其中乙酸乙酯、乙酸甲酯和無水乙醇按體積配比為1∶1∶0.08～0.2，優(yōu)選比例為1∶1∶0.12。維持體系反應(yīng)溫度31±10℃。
(3)將成鹽劑置反應(yīng)器中，維持反應(yīng)器內(nèi)溫度為31±10℃，并調(diào)解攪拌速度120轉(zhuǎn)/分，然后將美洛西林酸的混合溶劑壓入成鹽劑中，壓入速度快慢根據(jù)反應(yīng)液不出結(jié)晶為準，如出現(xiàn)結(jié)晶則要放慢速度，不出結(jié)晶則可正常壓入，使其在壓入全部料液后10分鐘后出現(xiàn)結(jié)晶，30分鐘后加入0.2％的無菌碳酸鈉，再攪拌結(jié)晶40～60分鐘，即可出料。
(4)將所得結(jié)晶甩濾，并用乙酸乙酯洗滌，用量是美洛西林酸投料量的3.5倍重量，然后將所得結(jié)晶在80℃常壓干燥4小時，或在真空度0.085Mpa下，50～60℃干燥5小時，即得。
反應(yīng)方程式為
本發(fā)明所得美洛西林鈉結(jié)晶質(zhì)量優(yōu)于冷凍干燥及噴霧干燥法所得產(chǎn)品，全部符合中國藥典標準，含量高達95％以上(中國藥典規(guī)定含量在86％以上)。本品極易溶于水，溶解速度在10～25秒內(nèi)，解決了目前市場上美洛西林鈉的難溶解問題，使用極其方便。
生產(chǎn)工藝采用混合溶媒溶解美洛西林酸后，直接脫熱源并過濾膜后，加入到鈉成鹽劑中，反應(yīng)完全、固純度高、晶粒大、易溶解，且收率高達92％以上。因原料易得，故而易于生產(chǎn)，成本很低，無三廢污染，有較大的社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式
實施例1稱取異辛酸鈉7.5g置200ml燒杯中，溶于45ml乙酸乙酯中，加入767針劑炭0.4g，攪拌半小時后，過濾，置200ml燒杯中，并加熱至31℃，作為成鹽劑備用；同時另將乙酸乙酯68ml，乙酸甲酯68ml，無水乙醇5.5ml，美洛西林酸13.5g置200ml燒杯中，攪拌溶解后，加767針劑炭，脫熱源后，過濾，濾液調(diào)解溫度至31℃，加入到已備好的異辛酸鈉乙酸乙酯溶液中，攪拌為120轉(zhuǎn)/分，加入后反應(yīng)液澄清，10分鐘后變濁，快速攪拌下，結(jié)晶逐步析出，結(jié)晶半小時后加入0.02g無水碳酸鈉，再繼續(xù)養(yǎng)晶40分鐘后過濾，用50ml乙酸乙酯洗滌，濾干后于80℃干燥4小時，得成品11.3g，收率80％，含量95.6％，比藥典高9.6％，其它均符合藥典規(guī)定。
實施例2稱取異辛酸鈉7.5g置200ml燒杯中，溶于60ml異丙醇中，加入767針劑炭0.4g，攪拌半小時后，過濾，置200ml燒杯中，并加熱至31℃，備用；同時另將乙酸甲酯68ml，乙酸乙酯68ml，無水乙醇6.2ml，美洛西林酸13.5g置200ml燒杯中，攪拌溶解后，加767針劑炭，脫熱源后，過濾，濾液調(diào)解溫度至31℃，加入到已備好的異辛酸鈉異丙醇溶液中，攪拌為120轉(zhuǎn)/分，加入后反應(yīng)液澄清，10分鐘后變濁，快速攪拌下，結(jié)晶逐步析出，結(jié)晶半小時后加入0.02g無水碳酸鈉，再繼續(xù)養(yǎng)晶60分鐘后過濾，用50ml乙酸乙酯洗滌，濾干后于真空度0.085Mpa下，50℃干燥6小時，得成品12.2g，收率86.9％，含量95％，比藥典高9％，其它均符合藥典規(guī)定。
實施例3稱取異辛酸鈉375g置3000ml三口燒瓶中，溶于2650ml乙酸乙酯中，加入767針劑炭20g，攪拌半小時后，過濾，置10000ml三口燒瓶中，并加熱至31℃，備用；同時另將乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，無水乙醇410ml，美洛西林酸675g置10000ml三口燒瓶中，攪拌溶解后，加767針劑炭，脫熱源后，過濾，濾液調(diào)解溫度至31℃，加入到已備好的異辛酸鈉乙酸乙酯溶液中，攪拌為120轉(zhuǎn)/分，加入后反應(yīng)液澄清，10分鐘后變濁，快速攪拌下，結(jié)晶逐步析出，結(jié)晶半小時后加入2g無水碳酸鈉，再繼續(xù)養(yǎng)晶60分鐘后過濾，用2000ml乙酸乙酯洗滌，濾干后0.085Mpa下，55℃干燥5小時，得成品632g，收率90％，含量95.1％，比藥典高9.1％，其它均符合藥典規(guī)定。
實施案例4稱取異辛酸鈉375g置3000ml三口燒瓶中，溶于3400ml異丙醇中，加入767針劑炭20g，攪拌半小時后，過濾，置10000ml三口燒瓶中，并加熱至31℃，備用；同時另將乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，無水乙醇510ml，美洛西林酸675g置10000ml三口燒瓶中，攪拌溶解后，加767針劑炭，脫熱源后，過濾，濾液調(diào)解溫度至31℃，加入到已備好的異辛酸鈉異丙醇溶液中，攪拌為120轉(zhuǎn)/分，加入后反應(yīng)液澄清，10分鐘后變濁，快速攪拌下，結(jié)晶逐步析出，結(jié)晶半小時后加入2g無水碳酸鈉，再繼續(xù)養(yǎng)晶50分鐘后過濾，用2000ml乙酸乙酯洗滌，濾干后于0.085Mpa下，55℃干燥4小時，得成品645g，收率92％，含量95％，比藥典高9％，其它均符合藥典規(guī)定。
實施案例5稱取異辛酸鈉375g置3000ml三口燒瓶中，溶于3000ml乙酸乙酯中，加入767針劑炭20g，攪拌半小時后，過濾，置10000ml三口燒瓶中，并加熱至31℃，備用；同時另將乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，無水乙醇680ml，美洛西林酸675g置10000ml三口燒瓶中，攪拌溶解后，加767針劑炭，脫熱源后，過濾，濾液調(diào)解溫度至31℃，加入到已備好的異辛酸鈉乙酸乙酯溶液中，攪拌為120轉(zhuǎn)/分，加入后反應(yīng)液澄清，10分鐘后變濁，快速攪拌下，結(jié)晶逐步析出，結(jié)晶半小時后加入2g無水碳酸鈉，再繼續(xù)養(yǎng)晶40分鐘后過濾，用2000ml乙酸乙酯洗滌，濾干后于0.085Mpa下，60℃干燥4小時，得成品640g，收率91.1％，含量95.3％，比藥典高9.3％，其它均符合藥典規(guī)定。
實施案例6稱取異辛酸鈉375g置3000ml三口燒瓶中，溶于2250ml異丙醇中，加入767針劑炭20g，攪拌半小時后，過濾，置10000ml三口燒瓶中，并加熱至31℃，備用；
同時另將乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，無水乙醇400ml，美洛西林酸675g置10000ml三口燒瓶中，攪拌溶解后，加767針劑炭，脫熱源后，過濾，濾液調(diào)解溫度至31℃，加入到已備好的異辛酸鈉異丙醇溶液中，攪拌為120轉(zhuǎn)/分，加入后反應(yīng)液澄清，10分鐘后變濁，快速攪拌下，結(jié)晶逐步析出，結(jié)晶半小時后加入2g無水碳酸鈉，再繼續(xù)養(yǎng)晶40分鐘后過濾，用2000ml乙酸乙酯洗滌，濾干后于80℃干燥4小時，得成品654g，收率93.3％，含量95.5％，比藥典高9.5％，其它均符合藥典規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種美洛西林鈉的溶媒結(jié)晶工藝，包括以下步驟(1)成鹽劑的制備將異辛酸鈉溶于乙酸乙酯或異丙醇中，加入4～6％的活性炭脫熱源及雜質(zhì)用，攪拌30分鐘后，0.22微米微孔濾膜過濾備用；(2)美洛西林酸溶液的制備將美洛西林酸溶解在由乙酸乙酯、乙酸甲酯和無水乙醇組成的混合溶媒中，以活性炭脫熱源及雜質(zhì)后備用；(3)將成鹽劑置反應(yīng)器中，將美洛西林酸溶液壓入成鹽劑中結(jié)晶，將美洛西林酸溶液全部加入后30分鐘再加入0.2％的無菌碳酸鈉，繼續(xù)攪拌結(jié)晶40～60分鐘；(4)將所得結(jié)晶甩濾，并用乙酸乙酯洗滌，干燥即得，其中，在步驟(1)、(2)和(3)中維持體系反應(yīng)溫度為31±10℃。
2.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中步驟(2)中混合溶媒中乙酸乙酯、乙酸甲酯和無水乙醇按體積配比為1∶1∶0.08～0.2。
3.權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中步驟(2)中混合溶媒中乙酸乙酯、乙酸甲酯和無水乙醇按體積配比為1∶1∶0.12。
4.權(quán)利要求1～3任一項所述的制備工藝，其中步驟(1)中異辛酸鈉的重量與乙酸乙酯或異丙醇的體積比為1∶6～9。
5.權(quán)利要求1～3任一項所述的制備工藝，其中步驟(1)中異辛酸鈉的重量與乙酸乙酯或異丙醇的體積比為1∶8。
6.權(quán)利要求1～3任一項所述的制備工藝，其中步驟(4)中干燥是指在80℃常壓干燥4小時，或在真空度0.085Mpa下，50～60℃干燥5小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉的溶媒結(jié)晶工藝，是將美洛西林酸溶解在由乙酸乙酯、乙酸甲酯和無水乙醇組成的混合溶媒中，然后加入到異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液或異丙醇溶液中，析出結(jié)晶而制得。該工藝方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，純度高，溶解度大。本發(fā)明對生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的三廢處理簡便、環(huán)保。
文檔編號C07D499/76GK1915996SQ200510086259
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者楊立志 申請人:山西威奇達藥業(yè)有限公司