專利名稱：氨氯地平的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及氨氯地平的拆分方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供拆分消旋氨氯地平的一對S-(-)-amlodipine和R-(+)-amlodipine對映體的方法。
左旋氨氯地平(S-(-)-amlodipine)系Pfizer公司研制的第三代二氫吡啶類鈣拮制劑，于1990年首先在英國上市，爾后相續(xù)在歐、美、日上市，我國已批準進口。其抗高血壓效果甚佳，對心絞痛以及心衰等疾病也有很好的療效。與通常的鈣拮抗劑比較，具有不影響心肌收縮率、長效、副作用發(fā)生率低，不引起反射性心動過速等優(yōu)點。
與左旋氨氯地平相比，其右旋異構(gòu)體(R-(+)-amlodipine)雖然缺乏鈣通道阻斷活性，但它是有效的平滑肌細胞移動抑制劑。它可用于治療動脈粥樣硬化，血管成型術(shù)后再狹窄和子宮內(nèi)膜異位。
雖然氨氯地平的兩個異構(gòu)體均具有良好的藥理活性，但現(xiàn)有的化學合成方法僅能夠得到消旋的氨氯地平，因此對與得到的消旋氨氯地平進行拆分分別得到兩個異構(gòu)體左旋氨氯地平和右旋異構(gòu)體成為一個極待解決的問題。1984年已有文獻報道其拆分方法，1994年，輝瑞研究發(fā)展公司發(fā)明了用酒石酸鹽分離方式，進行拆分左旋氨氯地平(WO95/25722)，產(chǎn)品的其光學純度(＞99％)和收率都很高。該方法局限于的關(guān)鍵是利用酒石酸作為手性拆分試劑，利用二甲亞砜(DMSO)作為手性助劑。但是該方法只能得到左旋氨氯地平(S-(-)-amlodipine)，并且由于二甲亞砜的熔點較高，在低于18℃時就會凝固。從而給生產(chǎn)上帶來不便。
2003年，張喜田發(fā)明了利用酒石酸作為拆分試劑，氘代二甲亞砜(DMSO-d6)作為手性助劑的拆分方法(CN 1100038C)，可以同時得到氨氯地平的兩個異構(gòu)體。但該方法中氘代二甲亞砜(DMSO-d6)價格非常高昂，且氘代試劑具有很大的毒性，在制藥工業(yè)上禁止使用，因此不具有任何的工業(yè)應用前景。
本發(fā)明指出N-甲基吡咯烷酮是一種比二甲亞砜(DMSO)和氘代二甲亞砜(DMSO-d6)更為有效、更加適合工業(yè)生產(chǎn)的手性助劑。其光學純度可以高達99.8％，并且收率比以上兩種方法要高且操作也更加方便，得到得晶體形式非常好。因此具有更好的工業(yè)應用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計能適宜工業(yè)生產(chǎn)的氨氯地平拆分方法。
本方法中拆分用的手性試劑是D-酒石酸或L-酒石酸，拆分用的手性助劑為N-甲基吡咯烷酮，氨氯地平與酒石酸的摩爾比是1∶0.5至1∶0.55，消旋氨氯地平與手性助劑N-甲基吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶2。析出的沉淀物為(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物。
本發(fā)明拆分氨氯地平的方法是，消旋氨氯地平溶解于N-甲基吡咯烷酮溶液中，將酒石酸的N-甲基吡咯烷酮溶液滴加入反應液，氨氯地平與D-或L-酒石酸反應，室溫攪拌40分鐘-5小時，然后加入微量的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸鹽或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽作為晶種，室溫靜止析晶12小時，使結(jié)合一個溶劑分子的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸鹽，或結(jié)合一個溶劑分子的(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽便以結(jié)晶沉淀的形式析出。該類沉淀物晶體形式美觀，可以方便用減壓過濾或者離心的方法加以分離。
過濾后的母液于5℃繼續(xù)攪拌24小時，然后冷卻至5攝氏度左右，相反構(gòu)型的另一個氨氯地平的異構(gòu)體的酒石酸鹽溶劑配合物則可以沉淀析出。
本發(fā)明方法中拆分所用助劑的量與拆分的效果有很大的關(guān)系，列表如下

拆分所用的溶劑一般為酮、砜、亞砜、酰胺、醇等，常用為N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，丙酮，DMF，DMA，DMSO，環(huán)丁砜，乙醇，二丙亞砜等。N-甲基吡咯烷酮與一些常用溶劑的混合溶劑也可以取得非常好的拆分效果。具體拆分結(jié)果情況見下表


對于得到的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸鹽或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽溶劑配合物，一般需要經(jīng)過一次重結(jié)晶，常用的重結(jié)晶溶劑是醇類，酮。最常用的為甲醇或者乙醇以及甲基吡咯烷酮。
由氨氯地平酒石酸鹽堿性水解脫掉酒石酸制備氨氯地平所用的堿一般為堿金屬的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，碳酸氫鈉等。在本專利中我們采用最常用的氫氧化鈉來進行堿水解。在進行堿水解時氨氯地平酒石酸鹽與氫氧化鈉的質(zhì)量之比為4∶1。
結(jié)晶沉淀物的組成分別是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物。
本發(fā)明方法簡便，拆分所用試劑價廉易得，拆分收率高，產(chǎn)品光學純度＞99％。并適宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1由(R，S)-氨氯地平制備(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物在一250毫升蛋型瓶中，用200毫升N-甲基吡咯烷酮將57克(R，S)-氨氯地平溶解。將10.5克D-酒石酸溶解在200毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液滴加入反應體系中，室溫放置反應1小時。加入微量(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸鹽作為晶種，室溫繼續(xù)靜止析晶12小時。減壓過濾，得到的白色固體用50毫升丙酮洗，減壓真空干燥10小時。得26克(理論收率的80％)(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物。
化合物3-30分子式C27H38O7ClN3O9光學純度99.3％d.e.(手性HPLC)m.p.123-125℃在本實例及以下實例中，產(chǎn)品的光學純度由手性HPLC測定，用于分離的HPLC條件如下手性柱U ltron ES-OVM Ovomucoid-15cm流速0.3/min，檢測波長360um，流動相磷酸氫二鈉緩沖溶液(20Mm，PH＝7)/乙氰＝80/20，樣品溶于乙氰/水＝50/50，濃度0.3mg/ml。熔點儀為北京泰克XT-4顯微熔點儀，未經(jīng)校正。1H-NMR在Varian EM-390(90MHz)、Bruker AM 300(300MHz)或Varian Mercury 300(300MHz)核磁共振儀上于室溫下測定；化學位移(δ)以四甲基硅烷為內(nèi)標，以ppm為單位表示；按峰型(單峰表示為s，雙峰表示為d，叁重峰表示為t，四重峰表示為q，多重峰表示為m)、氫數(shù)、耦合常數(shù)(Hz)的順序來報道。比旋光在Perkin-Elmer 341MC旋光儀上于589nm，20℃測定，表示為[α]D20(溶劑，濃度(gram/100mL))。紅外分析、質(zhì)譜分析、元素分析和HPLC均由上海有機化學研究所分析測試中心完成IR(Infraredresonance spectra)以KBr壓片在Bio-Rad FTS-185上測定，單位為cm-1；低分辨質(zhì)譜(EI)在HP HP5989A或Aglient HP5873上測定。元素分析在Elemantar Vario EL元素分析儀上完成。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q，2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；EIMS(m/z，％)408EA，計算值C55.52％H6.56％N7.19％測定值C55.47％H6.37％N7.17％過濾后的母液繼續(xù)攪拌24小時，然后冷卻至5攝氏度左右，慢慢有固體析出，保持此溫度攪拌12小時，減壓過濾，得到的白色固體用50毫升丙酮洗，真空干燥12小時，得29克(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物。
分子式C27H38O7ClN3O9m.p.127-129℃1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q，2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；EIMS(m/z，％)408EA，計算值C55.52％H6.56％N7.19％測定值C55.56％H6.50％N7.19％實施例2由(R，S)-氨氯地平制備(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物和(S)-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物在一250毫升蛋型瓶中，用50毫升N-甲基吡咯烷酮將11.84克(R，S)-氨氯地平溶解。將4.2克L-酒石酸溶解在40毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液滴加入反應體系中，室溫攪拌反應5小時。加入微量(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸鹽作為晶種，室溫繼續(xù)攪拌析晶12小時。減壓過濾，得到的白色固體用50毫升丙酮洗，減壓真空干燥10小時。得4.62克(理論收率的70％)(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物。
化合物3-30分子式C27H38O7ClN3O9m.p.124-126℃1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(t，1H，J＝7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝7.5Hz)，5.35(s，1H)，4.72(q，2H)，4.42(s，1H)，3.97(q，2H，J＝7.2Hz)，3.51(s，2H)，3.54(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.29(s，3H)，2.04(m，2H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3350，2903，1703，1483，1205，1100，757；EIMS(m/z，％)408EA，計算值C52.54％H6.21％N5.57％測定值C55.60％H6.10％N5.23％過濾后的母液繼續(xù)攪拌24小時，然后冷卻至5攝氏度左右，慢慢有固體析出，保持此溫度攪拌12小時，減壓過濾，得到的白色固體用50毫升丙酮洗，真空干燥12小時，得4.3克(S)-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物。
分子式C27H38O7ClN3O9m.p.123-125℃1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q，2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；EIMS(m/z，％)408EA，計算值C55.52％H6.56％N7.19％測定值C55.47％H6.37％N7.17％實施例3由(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物制備(S)-(-)-氨氯地平(堿水解)5克(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物與15毫升2N氫氧化鈉水溶液及15毫升二氯甲烷一起攪拌40分鐘。油水分離，有機層用水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚置換攪拌結(jié)晶得到白色固體，減壓過濾，真空干燥得3.2克(S)-(-)-氨氯地平(理論收率的88％)。
分子式C20H25O7ClN2O5m.p.110-111℃[α]D＝-31.8°(c＝1.25，MeOH)光學純度99.7％d.e.(手性HPLC)1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(t，1H，J＝7.2Hz)，5.33(s，1H)，4.68(m，2H)，3.97(t，2H，J＝7.8Hz)，3.55(s，3H)，3.52(m，2H)，2.88(m，2H)，2.28(s，3H)，1.29(s，2H)，1.12(t，3H，J＝8.4Hz)，；IR(KBr)3372，3361，3038，1678，1608，1482，1210；EIMS(m/z，％)208(41.99)，254(26.58)，297(100)，408(M+，2.23)EA，計算值C58.41％H6.16％N6.58％測定值C58.75％H6.16％N6.85％實施例4由(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物制備(R)-(+)-氨氯地平(堿水解)5克(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物與15毫升2N氫氧化鈉水溶液及15毫升二氯甲烷一起攪拌40分鐘。油水分離，有機層用水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚置換攪拌結(jié)晶得到白色固體，減壓過濾，真空干燥得克2.6克的(R)-(+)-氨氯地平。
分子式C20H25O7ClN2O5m.p.109-110℃[α]D＝+35.1°(c＝1.31，MeOH)1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz)，7.115(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，5.39(s，1H)，4.73(dd，2H，J1＝25.8Hz，J2＝16.5Hz)，4.03(q，2H，J＝6.9Hz)，3.598(s，3H)，3.57(m，2H)，2.94(s，2H)，2.34(s，3H)，1.37(s，2H)，1.17(t，3H，J＝6.9Hz)，；IR(KBr)3361，3372，1676，1482，1210，1104，1028，749，617；EIMS(m/z，％)208(44.09)，254(21.58)，297(100)，408(M+，2.83)EA，計算值C55.52％H6.16％N6.85％測定值C55.59％H6.21％N6.59％實施例5苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平鹽的制備講2克(S)-(-)-氨氯地平置于一100毫升反應瓶中，加入50毫升水，然后加入560毫克苯磺酸，加熱60攝氏度攪拌至完全溶解。停止攪拌冷卻至室溫，放置過夜結(jié)晶。減壓過濾，所得固體水洗，干燥稱重得2.4克一水苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平鹽(理論收率的91％)分子式C26H35O7ClN2O10Sm.p.68-69℃光學純度99.8％d.e.(手性HPLC)[α]D＝-24.8°(c＝1.31，MeOH)1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.74(m，2H)，7.53(s，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.12(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz)，6.89-7.01(m，2H)，5.24(s，1H)，4.92(br，6H)，4.50(dd，2H，J1＝37.8Hz，J2＝14.2Hz)，3.94(m，2H)，3.52(d，2H，J＝4.8Hz)，3.49(s，3H)，3.06(d，2H，J＝4.5Hz)，2.08(s，3H)，1.09(t，3H，J＝6.9Hz)，；IR(KBr)3405，1689，1483，1211，1125，1069，1017，730，613，565；EIMS(m/z，％)311(100)，313(76.10)，226(58.95)EA，計算值C51.74％H5.80％N4.64％測定值C51.62％H5.97％N4.64％
權(quán)利要求
1.一種氨氯地平的拆分方法，該方法包括下列步驟(1)消旋氨氯地平溶解于N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加酒石酸的N-甲基吡咯烷酮溶液，室溫攪拌40分鐘-5小時；(2)向反應液中加入微量(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸鹽或(R)-(+)氨氯地平-半-L-酒石酸鹽作為晶種，室溫靜止析晶12小時；(3)過濾晶體，用溶劑重結(jié)晶后，減壓真空干燥后得到拆分后的(S)-(-)氨氯地平或(R)-(+)氨氯地平的半酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物；(4)步驟(3)過濾后的濾液于5℃繼續(xù)攪拌24小時后，得到步驟(3)晶體的相反構(gòu)型的另一光學構(gòu)型的氨氯地平一半酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物，經(jīng)重結(jié)晶、干燥后制得精制品；(5)步驟(3)或(4)得到的光學構(gòu)型的氨氯地平一半酒石酸-單-N-甲基吡咯烷酮配合物經(jīng)堿水解后制得拆分的光學構(gòu)型氯氯地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨氯地平的拆分方法，其特征在于其中所述步驟(1)氨氯地平與酒石酸的摩爾比為1∶0.5-1∶0.55，氨氯地平與N-甲基吡咯烷酮的質(zhì)量比為1∶2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨氯地平的拆分方法，其特征在于其中所述步驟(2)或(3)重結(jié)晶所用溶劑為甲醇、乙醇或甲基吡咯烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨氯地平的拆分方法，其特征在于其中所述步驟(5)的堿為氫氧化鈉、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨氯地平的拆分方法。該方法以酒石酸作為手性試劑，N－甲基吡咯烷酮作為手性助劑。本發(fā)明的方法拆分收率高，產(chǎn)品光學純度高，方法簡便易行，適于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D211/00GK1915974SQ20051002896
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者王濤, 林國強, 甘益民, 周慶武, 邱雪飛 申請人:揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司